Hyponatriémia pri syndróme neprimeranej sekrécie vazopresínu (SIADH) – možnosti liečby

Souhrn

Hyponatriémia je najčastejšou elektrolytovou poruchou u ambulantných aj hospitalizovaných pacientov a syndróm neprimeranej sekrécie vazopresínu (SIADH) predstavuje jednu z najčastejších príčin euvolemickej hyponatriémie. Viaceré štúdie z posledných rokov dokumentovali signifikantne vyššiu morbiditu a mortalitu hyponatriemických chorých v porovnaní s normonatriemickými. Morbidita a mortalita sú zároveň významne vyššie u neliečených v porovnaní s liečenými. Klinické dôsledky hyponatriémie pri SIADH môžeme rozdeliť podľa stupňa jej závažnosti. Najzávažnejším je edém mozgu s jeho príznakmi – slabosť, letargia, nauzea, vomitus a pri ďalšej progresii kŕče a kóma. Výskyt klinických príznakov obvykle závisí aj od rýchlosti poklesu natriémie. Z tohto dôvodu je potrebné poruchu čo najskôr odhaliť a adekvátne liečiť. Pritom liečba hyponatriémie je potrebná nielen pri akútnej a závažnej, ale aj pri chronickej a miernej hyponatriémii. Liečba hyponatriémie pri SIADH zahŕňa reštrikciu príjmu tekutín, kľučkové diuretiká (aj v kombinácii s hypertonickým roztokom NaCl), demeclocyclin, ureu a lítium. V ostatných rokoch boli do klinickej praxe zavedené blokátory vazopresínových receptorov – vaptány, ktoré spôsobujú vylučovanie voľnej vody blokádou V1/V2 alebo len V2 receptorov. Predstavujú novú perspektívu v dlhodobej liečbe pacientov s chronickou, ale aj akútnou hyponatriémiou.

Kľúčové slová:
hyponatriémia – syndróm neprimeranej sekrécie vazopresínu – vaptány

Předneseno na XVIII. memoriálu prof. MUDr. Františka Póra v Košicích dne 14. 4. 2011.

Úvod

Hyponatriémia (pokles sérového sodíka – S-Na pod 135 mmol/l) je najčastejšie sa vyskytujúcou elektrolytovou poruchou, a to u ambulantných, tak aj u hospitalizovaných pacientov [1]. V prípade hospitalizovaných pacientov sa jedná zväčša o závažné prípady hyponatriémie. V posledných rokoch záujem o túto elektrolytovú poruchu výrazne vzrástol, pretože viaceré štúdie ukázali, že hyponatriémia je veľmi často nerozpoznaná a často ani nie je adekvátne liečená, prípadne nie je liečená vôbec. Viaceré publikované práce ukázali signifikantne vyššiu morbiditu a mortalitu chorých so zníženým sérovým sodíkom oproti pa­cientom normonatriemickým. Dokonca zvýšená morbidita a mortalita bola dokázaná aj u chorých s miernou hyponatriémiou. Z tohto dôvodu je potrebné túto poruchu čo najskôr odhaliť a adekvátne aj liečiť [2].

Zatiaľ čo hyponatriémia je najčastejšou elektrolytovou poruchou vyskytujúcou sa až u 30 % hospitalizovaných pacientov, syndróm neprimeranej sekrécie vazopresínu (SIADH) predstavuje jednu z najčastejších príčin hyponatriémie.

Prevalencia hyponatriémie

Hyponatriémia je relatívne častým laboratórnym nálezom aj v ambulantnej sfére. V randomizovanej skupine zdravých starých osôb sa vyskytovala hyponatriémia, t.j. pokles S-Na pod 135 mmol/l v 4 %, zatiaľ čo v dánskej štúdii bola prevalencia vyššia (11 %), ak sa použila hranica pre hypona­triémiu 137 mmol/l [2,3]. U hospitalizovaných chorých je incidencia hyponatriémie ešte vyššia a je obvykle študovaná v selektovaných skupinách chorých podľa základného ochorenia. Štúdia u 7 965 chorých s pneumóniou dokumentovala až 8% výskyt hypo­natriémie, ktorá sa vyvinula počas hospitalizácie. Hannon a Thompson ukázali, že až 56 % pacientov so subarachnoidálnym krvácaním malo počas hospitalizácie dokumentovanú hyponatriémiu a u 20 % z nich bol pokles sodíka v sére pod 125 mmol/l, t.j. hyponatriémia bola závažná [2].

Mortalita pri hyponatriémii

Gill et al vo svojej štúdii zistili u hyponatriemických chorých s hladinou sodíka pod 125 mmol/l signifikantne vyššiu mortalitu oproti eunatriemickým pacientom (28 % vs 9 %, p < 0,01). Táto štúdia ukázala, že riziko mortality stúpa s poklesom natriémie a u pacien­tov s hladinou S-Na pod 115 mmol/l bola mortalita až 50 % [4]. Práca Claytona et al sa zaoberala nemocničnou mortalitou a ukázala, že 20 % chorých so S-Na pod 125 mmol/l zomrelo v nemocnici a 45 % zomrelo do 6 mesiacov [5].

Iní autori sa zaoberali aj mortalitou hyponatriemických chorých v závislosti na liečbe hyponatriémie. Väčšina z týchto štúdií potvrdila, že neliečení chorí mali signifikantne vyššiu mortalitu v porovnaní s pacientmi, u ktorých bola hyponatriémia korigovaná (37 % vs 13 %). Na základe týchto výsledkov možno povedať, že hypona­triémia výrazne skracuje život pacientov a z tohto dôvodu je veľmi dôležité včas identifikovať túto elektrolytovú poruchu a podľa možnosti ju aj liečiť [2].

Euvolemická hyponatriémia

Euvolemická (normovolemická) hyponatriémia tvorí najčastejšiu príčinu hyponatriémie u hospitalizovaných pa­cientov. Je charakterizovaná normálnym alebo mierne zvýšeným objemom extracelulárnej tekutiny, a teda znížením koncentrácie S-Na pri zachovaní normálnych objemov krvnej plazmy. To môže byť spôsobené jednak chorobnými stavmi, ako aj medikamentóznou liečbou. Dochádza ku klinicky nedetekovateľnému zvýšeniu objemu ECT bez vzniku edémov a iných príznakov. Jej najčastejšou príčinou je neadekvátna sekrécia vazopresínu, ale môže sa vyskytovať aj pri hypotyreóze, primárnej polydipsii a pri deficite adrenokortikotropného hormónu (ACTH) [6,7].

Syndróm neprimeranej sekrécie vazopresínu (SIADH)

Roku 1957 Schwartz et al publikovali prvý jasný dôkaz SIADH u pacienta s bronchogénnym karcinómom a následne bol tento syndróm popísaný u viacerých ochorení, hlavne mozgových a pľúcnych. Syndróm neprimeranej sekrécie vazopresínu (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion – SIADH, Schwartz-Bartte­rov syndróm) je charakterizovaný vzhľadom na osmotický a objemový stav organizmu zvýšenou sekréciou vazopresínu. Tá pretrváva aj napriek výraznému zníženiu plazmatickej osmolality (hypervazopresinizmus). Pri pokračujúcom príjme hypotonických tekutín má zvýšená sekrécia vazopresínu za následok nadmernú retenciu vody v organizme, čo sa prejaví klinicky dilučnou hyponatriémiou (S-Na < 130 mmol/l) a zvýšenou nátriurézou (U_NaV > 20 mmol/l) u klinicky euvolemických pacientov [1]. V tab. 1 sú uvedené hlavné znaky a diagnostické kritériá SIADH.

Aj napriek tomu, že u chorého s SIADH klinicky nedetekujeme expanziu objemu extracelulárnej tekutiny, mierne zvýšenie objemu ECT však vedie k zvýšeniu sekrécie atriálneho nátriuretického peptidu (ANP), eventuálne aj inhibítora Na-K ATPázy, čo sa prejaví zvýšením nátriurézy (tzv. sodium escape). Moč pritom nemusí byť koncentrovaný a prejavom SIADH je aj zvýšenie Uosm nad 100 mOsm/kg pri pravej hyponatriémii.

V prípade euvolemickej hypona­triémie je dôležité odlíšiť deficit ACTH, ktorý sa manifestuje iba deficitom glukokortikoidov, ale nie deficitom aldosterónu. Keďže kortizol je potrebný pre exkréciu voľnej vody, deficit glukokortikoidov je teda spojený s retenciou voľnej vody a vývojom hyponatriémie s obrazom podobným SIADH. Pacienti s deficitom ACTH, resp. kortizolu, majú zvýšené hladiny vazopresínu v plazme, ktoré ďalej participujú na retencii voľnej vody. Liečba glukokortikoidmi vedie k supresii AVP sekrécie s následnou exkréciou voľnej vody a k úprave sérového sodíka [2,6,7].

Diagnostika SIADH

Diagnostické kritériá SIADH sú uvedené v tab. 1. Základným kritériom je zníženie sérovej osmolality pod 280 mOsm/kg, resp. zníženie koncentrácie sodíka v sére pod 134 mmol/l. V dôsledku zvýšenej exkrécie sodíka obličkami (koncentrácia Na v moči stúpa na viac ako 40 mmol/l) stúpa osmolalita moču nad 100 mOsm/kg. Pacient je klinicky euvolemický. Rovnako musíme vylúčiť ostatné príčiny euvolemickej hyponatriémie, t.j. hypotyreózu alebo deficit glukokortikoidov a diuretík [1,6].

Stanovenie hladiny AVP síce nie je dia­gnostickým kritériom SIADH, a teda nie je nevyhnutné pre jeho diagnózu, za určitých okolností môže byť koncentrácia vazopresínu v krvi nápomocná. Pri stanovení AVP v plazme však narážame na viaceré preanalytické a analytické problémy. Už samotný odber na vazopresín je problematický z dôvodu značnej nestability, resp. krátkeho bio­logického polčasu vazopresínu. Pri analytickom spracovaní vzorky je problémom jednak nízka plazmatická koncentrácia a väzba na trombocyty. Z technického hľadiska zatiaľ nie sú pre testovanie vhodné assaye.

Potenciálnu alternatívu k pomerne nevhodnému meraniu koncentrácie vazopresínu poskytuje meranie koncentrácie copeptinu. Copeptin je 39aminokyselinový glykopeptid, ktorý vzniká z toho istého prekurzorového peptidu ako AVP a je uvoľňovaný v ekvimolárnych koncentráciách spolu s AVP. Je na rozdiel od AVP vysoko stabilný. Jeho zvýšenú koncentráciu pozorujeme pri deplécii sodíka, SIADH a objemovej expanzii. V súčasnosti už existujú komerčne vyrábané assaye pre určovanie titra copeptinu v krvnej plazme alebo sére [8].

Príčiny SIADH

Hlavné príčiny SIADH sú uvedené v tab. 2 a zahŕňajú malígne ochorenie s paraneoplastickou produkciou AVP/ADH, ochorenia pľúc, CNS, veľké množstvo liekov a iné.

Klinické dôsledky SIADH

Pokiaľ je u pacienta zachovaná regulácia príjmu tekutín aktiváciou a inhibíciou pocitu smädu, nevedie hypervazopresinizmus ku žiadnym klinickým abnormalitám. Za normálnych okolností pri poklese osmolality dochádza k prirodzenému útlmu pocitu smädu. V prípade pacientov, ktorých vek alebo zdravotný stav neumožňuje prirodzenú reguláciu príjmu tekutín pocitom smädu (dojčatá, pacienti vo vysokom veku, závažné stavy s poruchami vedomia, resp. pacienti v bezvedomí) môže dôjsť ku klinickej manifestácii SIADH. Z toho vyplýva, že väčšina prípadov závažnej hyponatriémie je iatrogénneho pôvodu a vzniká z nerešpektovania prítomnosti hypervazopresinizmu. Najlepšou prevenciou hyponatriémie v prítomnosti hypervazopresinizmu by teda malo byť uvážené podávanie tekutín.

Medzi klinické dôsledky hypona­triémie pri SIADH patria hlavne edém mozgu s jeho príznakmi – slabosť, letargia, nauzea, vomitus a pri ďalšej progresii kŕče a kóma. Mierna forma chronickej hyponatriémie vykazuje u pacientov vyššiu mortalitu [9].

Klinické dôsledky hypona­triémie pri SIADH môžeme teda rozdeliť podľa stupňa jej závažnosti. Pri miernom stupni, keď hodnoty koncentrácie S-Na dosahujú asi 130 mmol/l a viac, obvykle nepozorujeme žiadne symptómy. Pri hodnotách v rozmedzí 125–130 mmol/l je možné pozorovať anorexiu, nauzeu, vomitus a bolesti brucha. Pri výraznejšom znížení S-Na na 115–125 mmol/l sa môže vyskytnúť agitovanosť, konfúzie, halucinácie a ďalšie príznaky neurologického charakteru. Hladina S-Na pod 115 mmol/l predstavuje emergentnú situáciu, pri ktorej dochádza ku kŕčom a pacient upadá do kómy [2].

Výskyt klinických príznakov obvykle závisí aj od rýchlosti poklesu hyponatriémie. Akútna hyponatriémia sa zaraďuje medzi urgentné stavy s vysokou morbiditou a mortalitou. Autopicky je možné nájsť príznaky mozgového edému. V prípade dlhšie trvajúcej hyponatriémie (nad 24 hod) mozgové bunky produkciou osmoticky aktívnych, tzv. idiogénnych molekúl, edém mozgu zredukujú. To je príčinou toho, prečo pacienti chronickú hypo­natriémiu dobre tolerujú a príznaky sa u nich začnú objavovať až pri poklese koncentrácie S-Na pod 115 mmol/l. Dochádza teda k adaptácii mozgu na zníženú osmolalitu. Chronická hyponatriémia je zväčša asymptomatická. Práce z posledných rokov však dokumentovali, že postmenopauzálne pacientky s hyponatriémiou majú 4krát častejšie riziko pádov, a teda aj fraktúr, pretože sa u nich pozorujú abnormality chôdze a držania tela. Taktiež sa uvádzajú aj poruchy kognitívnych funkcií a všeobecne vyššia mortalita oproti normonatriemickej populácii [10,11].

Liečba hyponatriémie indukovanej SIADH

Liečba hyponatriémie zahŕňa viaceré farmakoterapeutické možnosti. Základom liečby je však redukcia príjmu tekutín s denným príjmom na 800–1 200 ml denne. Obvykle však reštrikcia tekutín nestačí na úpravu hyponatriémie, preto je potrebná aj farmakologická liečba.

Z medikamentóznych prostriedkov je na liečbu možné využiť demeclocylín, ktorý blokuje antidiuretické účinky vazopresínu. Pri jeho použití sa asi u 60 % pacientov rozvinie nefrogénny diabetes insipidus. Maximum účinku demeclocylínu je 2–5 dní. Nevýhodou je však to, že liek je nefrotoxický a pri liečbe vzniká aj riziko hypernatriémie. U nás nie je dostupný [7,12].

Ďalšou možnosťou je lithium carbonicum, ktoré je však rizikovejšie kvôli svojej vyššej toxicite a menšej spoľahlivosti. Rovnako ako demeclocylín, aj lithium spôsobuje nefrogénny diabetes insipidus (v praxi asi u 30 % pacientov), ktorý však nie je vždy reverzibilný.

V niektorých krajinách a centrách sa používa urea, ktorá umožňuje zabrániť CNS komplikáciám v podobe myelinolýzy. Štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hyponatriémie ureou bola efektívna a chránila pred myelinolýzou.

Furosemid je efektívny pri rýchlej korekcii hyponatriémie pri SIADH, ale v dlhodobej terapii je jeho použitie limitované, pretože diuréza ním indukovaná obsahuje aj natriurézu, čo môže niekedy zhoršiť hyponatriémiu. Pri akútnej aplikácii furosemidu je najvýhodnejšie jeho podanie spolu s hypertonickým roztokom NaCl. Podávame ho v dávke 40–80 mg denne spolu s doplnkom Na (3 g denne). Je možné podať aj hyperosmolárne roztoky, napr. 10–20% manitol, pričom sledujeme diurézu [12].

V prípade extrémne nízkych sérových koncentrácií sodíka (pod 100 mmol/l) je možné podať hypertonický roztok NaCl i.v. infúzne pomaly, resp. v kombinácii s furosemidom. Izotonický roztok NaCl podávame v prípade, ak nie je možné odlíšiť euvolémiu od hypovolémie. Hypertonický 3–5% NaCl podávame pri závažnej hyponatriémii a ak sa vyskytnú neurologické príznaky. Využíva sa len pri akútnych stavoch. Je nutné regulovať stúpanie S-Na tak, aby koncentrácia nestúpala viac ako 0,5 mmol/l/hod. V opačnom prípade hrozí riziko myelinolýzy. Celkovo je teda možné docieliť nárast S-Na o 12 mmol/l v priebehu prvých 24 hod. Počas nasledujúcich 24 hod je potrebné stúpanie S-Na ešte viac spomaliť, a to tak, že po 48 hod sa docieli korekcia o 18 mmol/l. Riziko myelinolýzy výrazne stúpa u alkoholikov, podvyživených jedincov a mladých štíhlych žien.

V posledných rokoch sa do klinickej praxe uviedli antagonisty AVP receptorov – tzv. vaptány. Označujú sa tiež ako aquaretiká, pretože zabraňujú reabsorpcii vody v renálnych tubuloch, pričom neovplyvňujú exkréciu solútov Na a K. Ako prvé boli uvedené do praxe blokátory V1/V2 receptorov – conivaptan, ktorý sa v súčasnosti používa len na akútne zvládnutie hyponatriémie intravenózne. Medzi V2 antagonisty patria tolvaptan, mozavaptan, lixivaptan, satavaptan, ktoré sa používajú pri liečbe hyponatriémie indikovanej SIADH, ale klinické skúšky potvrdili ich efektivitu aj pri liečbe hyponatriémie pri cirhóze pečene. V štúdii SALT1 a SALT2 u pacientov s euvolemickou a hypervolemickou hyponatriémiou po podávaní tolvaptanu došlo k významnému vzostupu sérového nátria už po 4 dňoch a toto zvýšenie pretrvávalo počas 30 dní podávania lieku. Po vynechaní tolvaptanu došlo znova k poklesu S-Na na pôvodné hodnoty. Nežiaducimi účinkami boli hlavne smäd, suchosť v ústach, zriedkavo dehydratácia, ARI, hypernatriémia [13–15].

Je treba zdôrazniť, že liečba závažnej hyponatriémie je spojená s vysokou morbiditou a mortalitou. Pri urýchlenej a nesprávnej korekcii chronicky nízkeho S-Na (pod 115 mmol/l) rôznymi spôsobmi je možné spôsobiť centrálnu pontínnu a extrapontínnu myelinolýzu, tzv. osmotický demyelinizačný syndróm, pri ktorom sa rozvinie mozgový edém a následne sa dostavia kŕče až kóma. Najčastejšie sa syndróm rozvinie 2–4 dni po nesprávnej korekcii hyponatriémie a predstavuje vysoké riziko úmrtia. Je možné ho identifikovať na základe MRI vyšetrenia mozgu. Riziko neuropatologických komplikácií pri korekcii sa zvyšuje, ak je korekcia prirýchla a natriémia stúpa 0,6 mmol/l/hod, teda o 14 mmol/deň [16].

Záver

Syndróm neprimeranej sekrécie vazopresínu (SIADH) sa považuje za najčastejšiu príčinu euvolemickej hyponatriémie. Pre správnu a adekvátnu liečbu je nevyhnutná správna diagnóza a správny odhad objemu ECT. Štúdie z posledných rokov ukázali, že liečba hyponatriémie je potrebná nielen pri akútnom poklese S-Na, ale aj pri chronickej a aj miernej hyponatriémii. Popri doteraz používaných terapeutických modalitách sa za výrazný pokrok považujú antagonisty AVP receptorov – vaptány, ktoré navodením vodnej diurézy predstavujú účinnú liečbu hyponatriémie, prevažne pri SIADH, a to aj v dlhodobom používaní.

prof. MUDr. Ivica Lazúrová, CSc.

www.lf.upjs.sk

e-mail: ivica.lazurova@upjs.sk

Doručeno do redakce: 12. 7. 2011