Nemoc z ukládání lehkých řetězců imunoglobulinu (light chain deposition disease)

Souhrn

Cílem sdělení je předložení současných poznatků o relativně vzácném a v klinické praxi opomíjeném systémovém onemocnění podmíněném ukládáním lehkého řetězce imunoglobulinu κ nebo λ do tkáně ledvin i dalších životně důležitých orgánů, vedoucím k progresivní ztrátě funkce a konečnému orgánovému selhání. Vedle otázky etiopatogeneze a odlišení idiopatické formy nemoci z ukládání lehkých řetězců od forem asociovaných s mnohočetným myelomem, případně i s dalšími B lymfoproliferativními stavy, je nastíněna problematika klinického obrazu, současných možností diagnostiky, diferenciální diagnostiky i aktuálních možností léčby s využitím chemo-imunoterapie s použitím bortezomibu a vysokodávkované chemoterapie s podporou autologní transplantace krvetvorných buněk vedoucích k podstatnému zlepšení přirozeně nepříznivé prognózy tohoto stavu.

Klíčová slova:
nemoc z ukládání lehkých řetězců imunoglobulinu – index monoklonality lehkých řetězců κ/λ – bortezomib – autologní transplantace kmenových buněk

Úvod

Nemoc z ukládání lehkých řetězců imunoglobulinu (light chain deposition disease – LCDD) je relativně vzácné, často nerozpoznané onemocnění systémového charakteru způsobené monoklonální proliferací elementů plazmocelulární linie s přítomností granulárních nebo amorfních elektron-denzních nefibrilárních depozit ne-kongofilních fragmentů Ig, tj. lehkých řetězců (LŘ) κ, méně i λ, v bazálních buněčných membránách ledvin a často i ostatních životně důležitých orgánů [1–8]. Postupné narůstání depozit vede nakonec k selhání ledvin, srdce i jater a je příčinou nepříznivé prognózy [2,9]. Rozdílná povaha i anatomická distribuce depozit při LCDD odlišuje tuto jednotku od ostatních monoklonálních gamapatií (MG), jakými jsou mnohočetný myelom (MM), systémová AL-amyloidóza, a případně i „crystal storing histiocytosis“, u nichž mají depozita charakter amorfních odlitků, fibril, případně i krystalů, zatímco u LCDD mají formu granulární nebo amorfní [6]. U LCDD je za rozvoj patologického procesu odpovědný monoklonální volný lehký řetězec (VLŘ), tj. Bence-Jonesova (B-J) bílkovina. LCDD patří spolu s HCDD („heavy chain deposition disease“) a LHCDD („light and heavy chain deposition disease“) do skupiny onemocnění označovaných jako MIgDD („monoclonal immunoglobulin deposition disease“), vyznačujících se ukládáním monotypických lehkých nebo těžkých, výjimečně obou typů řetězců Ig do tkání. Tyto jednotky mohou být součástí obrazu MM, případně jiného zhoubného B lymfoproliferativního stavu, mohou se ale vyskytovat zcela samostatně [4,10].

Klinický obraz

Nemoc z ukládání lehkých řetězců imunoglobulinu je známa jako samostatná klinicko-patologická jednotka teprve od popisu Antonovyche et al v roce 1973 [11], a zejména po zpracování komplexní charakteristiky Randallem et al v roce 1976, kteří rozpoznali systémový charakter onemocnění [12]. Výskyt LCDD v populaci není přesně znám, neboť onemocnění není vzhledem k subtilním morfologickým změnám běžně rozpoznáváno. Z 260 nemocných vyšetřených biopticky pro idiopatickou proteinurii mělo LCDD 5 jedinců [13], ze 47 nemocných s plazmocelulární dyskrazií mělo LCDD 3–10 % nemocných s MM, vyšetřených na přítomnost LCDD při autopsii [14,15]. Podle některých pramenů postihuje LCDD jedince v rozmezí 30–50 let, jiný zdroj uvádí období > 50 let (28–94) let, shoda není rovněž v prevalenci postižení mužů či žen [2,10]. Klinická závažnost choroby vyplývá z prakticky konstantní přítomnosti poruchy renální, případně i srdeční a/nebo jaterní funkce. Orgánová dysfunkce není pouze výsledkem patologické depozice LŘ, ale i důsledkem jejich toxického potenciálu a přidružených tkáňových změn včetně fibrózy [2]. U většiny jedinců je onemocnění rozpoznáno vzhledem k pozdní diagnóze až v pokročilém stadiu nemoci [15]. V současnosti je LCDD diagnostikováno častěji, a to při řešení nejasné protein­urie, hematurie, renálního selhání, nejasného zvýšení krevního tlaku, edémových stavů, neuropatie a městnavé srdeční slabosti. U 1/2 nemocných se onemocnění prezentuje obrazem nefrotického syndromu, u 1/4 i nízkou proteinurií ≤ 1 g/den v důsledku predilekčního postižení tubulointersticiální funkce [15,16]. Prakticky vždy je vyjádřena různě výrazná porucha funkce ledvin způsobená patologickou depozicí LŘ v glomerulech a v bazální membráně tubulů a cév [17]. LCDD se v případě dominantního postižení tubulů projevuje náhlým selháním ledvin nebo provleklou neselektivní proteinurií, zatímco při převaze glomerulárního postihu nefrotickým syndromem a hematurií [10]. Na rozvoji akutního selhání ledvin může vedle depozice LŘ participovat řada přidružených faktorů, např. infekční choroby, nesteroidní antirevmatika, antibiotika, kličková diuretika, hyperviskózní syndrom a kontrastní látky [18]. Poněvadž LCDD není omezena pouze na postižení ledvin, může k rozpoznání této entity přispět i řešení stavů provázených selháním srdce, jater nebo plic. Z dostupných zdrojů vyplývá, že k postižení ledvin dochází u 94 %, srdce u 79 % a jater u 77 % jedinců, podstatně méně často dochází k postižení gastrointestinálního traktu (33 %), nervového systému (22 %), kostní dřeně a plic [5,12,19,20], přičemž extrarenální postižení je nezřídka zachyceno až při autopsii [15]. Srdeční postižení vznikající v důsledku depozice LŘ v bazální membráně kardiomyocytů má charakter ireverzibilní hypokinetické kardiomyopatie s projevy městnavé srdeční slabosti a poruchy srdečního rytmu [21]. Postižení jater se projevuje hepatomegalií, vzácněji vývinem portální hypertenze se splenomegalií, případně i selháním jaterní funkce [22], zatímco v plicní tkáni má postižení formu mnohočetných uzlů [23,24]. Vzácněji lze zaznamenat hyperglykemii při postižení pankreatu, hypotyreózu, slabost a atrofii svalstva v důsledku svalových depozit, zatímco postižení zažívacího traktu se projevuje profuzními průjmy a postižení nervového systému obrazem periferní polyneuropatie, zato depozita v mozku byla zaznamenána jen zcela vzácně [12,18].

U 7–10 % případů dochází v odstupu několika měsíců i let k rozvoji MM, zatímco „LCDD-like“ léze byly nalezeny při autopsii pouze u 3–10 % nemocných s MM [6,14,15] a u 10 % biopsií jedinců s MG [25]. Pozzi zaznamenal LCDD v 65 % u MM, ve 3 % u lymfoproliferativních stavů (u primární Waldenströmovy makroglobulinemie, chronické lymfatické leukemie a ostatních typů nehodgkinských lymfomů), zatímco 32 % tvořila idiopatická forma s chybějícím průkazem jakéhokoli hematologického onemocnění [2]. Velmi vzácný je výskyt u jedinců s několikaletou předchozí anamnézou monoklonální gamapatie nejistého původu [2,26,27] a raritní souvislost s přítomností POEMS syndromu [28].

Patofyziologie

Etiologie LCDD není doposud plně objasněna. Je zřejmé, že při rozvoji nemoci se uplatňují cirkulující Ig, vytvářené v elementech B buněčné linie, především v plazmocytech. Lehké řetězce κ a λ jsou vytvářeny oproti těžkým řetězcům v nadbytku (asi 0,3 mg/kg/hod) a z plazmocytů jsou uvolňovány ve volné formě (VLŘ). VLŘ jsou bezprostředně katabolizovány v ledvinách s poločasem asi 2–4 hod [10,29]. VLŘ podléhají vzhledem k malé molekulové váze rychlé glomerulární filtraci, avšak v důsledku specifických fyziochemických vlastností determinovaných ve VL části molekuly (izoelektrický bod a hydrofobie) mohou ovlivňovat glomerulární clearence [30]. Po glomerulární filtraci je asi 90 % VLŘ reabsorbováno v buňkách proximálního tubulu prostřednictvím receptorově zprostředkované endocytózy vazbou na endocytární receptorový komplex megalit/cubilin [31]. I když proteolýza LŘ probíhá zčásti v oblasti kartáčového lemu, hlavním pochodem je intracelulární enzymatická degradace v tubulárních buňkách lysozomálními enzymy. V případě plné saturace endocytárních receptorů dochází ovšem k přesunu LŘ do distálního nefronu a k vylučování močí. Jak je patrné, stěžejním terčovým orgánem depozice LŘ jsou ledviny, renální postižení proto obvykle dominuje klinickému obrazu nemoci [2]. Nastíněný fyziologický proces je v důsledku výrazně zvýšené syntézy a patologického složení monoklonálních VLŘ u LCDD výrazně alterován. Přes zvýšenou proteinurii katabolizmus VLŘ v ledvinách klesá, a dochází proto k různě výraznému vzestupu koncentrace VLŘ v séru [32,33].

Molekulární obraz patologických lehkých řetězců

Je známo, že neexistuje přímý vztah mezi výší denní exkrece B-J bílkoviny a rozvojem či nepřítomností patologických projevů způsobených LŘ, neboť patologický potenciál je podmíněn především změnou jejich struktury. Na rozdíl od AL-amyloidózy a odlitkové nefropatie u MM má B-J bílkovina u LCDD vyšší hodnotu izoelektrického bodu [14], přičemž kationický charakter molekul může urychlovat jejich interakci s anionickými součástmi bazální membrány [34]. U LCDD byla rovněž zjištěna alterace exprese matrixových metaloproteináz a produkce proteolytických enzymů [35]. Na rozdíl od AL-amyloidózy vyznačující se dominancí LŘ typu λ jsou LŘ u LCDD v 60–85 % typu κ [6]. Tato diskordance může vyplývat z odlišných strukturálních vlastností LŘ κ a λ vedoucích k odlišnosti glomerulární filtrace a renálního katabolizmu [36]. Zdá se, že B-J bílkovina typu κ má strukturální složení predisponující k tvorbě granulárních depozit, přičemž u LCDD převažuje především přítomnost typu Vκ1 a Vκ4 [3,34]. Přestože bylo v případě Vκ1 rozpoznáno 7 skupin genů, dochází k produkci pouze 2 typů patologické bílkoviny: L12A a O18-08 [34]. Zdá se, že některé substituce a změny sekvence aminokyselin, a to především v oblasti VL domény, ovlivňují stabilitu těchto molekul a jejich sklon k agregaci [34]. Přestože jsou LŘ glykosylovány jen vzácně, převažuje tento typ proteinů jak u LCDD, tak i u AL asociovaných komponent [37]. Na rozdíl od amyloidu nejsou ovšem depozita u LCDD kongofilní a neobsahují v séru amyloidovou P komponentu (SAP) nebo jiné přídatné molekuly, jako jsou glykosaminoglykany nebo apolipoprotein E, a při vyšetření v polarizovaném světle nejeví zelený dvojlom typický pro AL-amyloid [10].

Patofyziologický obraz LCDD

Patologickoanatomickým znakem LCDD je u 55–100 % histobiopsií ledviny obraz nodulární glomerulosklerózy, vznikající z ko-depozice LŘ a extra­celulárních matrixových proteinů, např. lamininu, fibronektinu a kolagenu IV. Depozice κ typu LŘ se častěji nežli v případě LŘ λ projevuje vývinem nodulární sklerotizující glomerulopatie s přítomností elektron-pozitivních granulárních depozit [2,25,32,38,39]. V glomerulech jsou patrny dobře ohraničené mezangiální uzlíky, zatímco v periferních kapilárách je zřejmé ztluštění cévní stěny. Depozita LŘ převážně typu κ jsou imuno­fluorescenčně prokazatelná v subendoteliální a mezangiální oblasti. Ultrastrukturálně má materiál jemně granulární, případně amorfní, elektrodenzní charakter a může zasahovat do lamina densa bazální membrány glomerulu, nebo dokonce do subepite­liální zóny, což může vést k obliteraci glomerulu [40,41]. V důsledku těchto progresivních glomerulárních změn ztrácejí ledviny schopnost zadržovat bílkoviny a dochází obvykle k rozvoji nefrotického syndromu. Protein­­­­­­­-urie > 1 g/24 hod byla popsána u 84 % pacientů s LCCD, avšak 40 % nemocných mělo proteinurii odpovídající rozvinuté formě nefrotického syndromu [9,42]. V počáteční fázi glomerulárního postižení mohou přítomné změny napodobovat obraz „minimálních změn“, později i mezangiální nebo membranoproliferativní glomerulonefritidy, diabetické glomerulosklerózy, idiopatické nodulární glomerulosklerózy i glomerulopatie s tvorbou srpků. Na rozdíl od AL-amyloidózy nemají depozita fibrilární charakter v β konfiguraci, neváží SAP, nejsou kongofilní a v polarizovaném světle postrádají zelený dvojlom [2]. LCDD je nutné odlišit od raritně se vyskytující HCDD nebo LHCDD [3,38,43].

K manifestaci LCDD patří i forma tubulárního intersticiálního onemocnění (TID), projevující se lineárními depozity podél zevní plochy bazální membrány stěny tubulů vedoucí k jejímu zesílení. Dále se může projevit přímý cytotoxický účinek na epitelie proximálních tubulů s rozvojem obrazu akutní tubulární nekrózy [39,44]. Lumen tubulů může být navíc vyplněno jadernými a cytoplazmatickými fragmenty buněk a s pomocí imunoelektronové mikroskopie mohou být prokázány v bazální membráně monotypické LŘ [45]. TID se projevuje poruchou koncentrační a acidifikační funkce. Méně obvyklým nálezem v časné fázi LCDD, napodobujícím akutní intersticiální nefritidu, je přítomnost lymfocytárních a plazmocelulárních infiltrátů [32], zato vzácným nálezem je koexistence LCDD a fibrilárních depozit AL-amyloidu [46]. U LCDD mohou být zjištěna rovněž ostře ohraničená depozita LŘ ve stěně renálních cév způsobující rozvoj proliferativní vaskulopatie vedoucí k hypoperfuzi parenchymu s alterací renální funkce [32,39].

Charakteristická granulární depozita LŘ umístěná v bazální membráně nejsou omezena pouze na ledviny, neboť s pomocí imunofluorescenční a elektronmikroskopické analýzy byla prokázána i v tkáni dalších orgánů, mimo kůži nejčastěji v srdci, v sinusoidách a žlučových kanálcích jater, ve formě nodulárních, cystických i difuzních lézí v plicích, což přispívá k rozvoji orgánového selhání [5,23].

Diagnostika LCDD

Diagnóza LCDD je možná pouze na základě morfologického vyšetření postižených orgánů, ve většině případů na podkladě biopsie ledviny [47]. Je důležité, aby hodnocení bylo provedeno zkušeným nefropatologem důkladně obeznámeným s problematikou diagnostiky LCDD, neboť patologická depozita LŘ jsou, zejména v počáteční fázi procesu, diskrétní, nesnadno rozpoznatelná a vyžadující, vzhledem k morfologické heterogenitě, doplnění vyšetření s pomocí optické mikroskopie speciální analýzou s použitím imunofluorescence a elektronové mikroskopie [48]. Z histologického hlediska je nutné při rozpoznání LCDD odlišit především nodulární glomerulosklerózu u Kimmelstiel-Wilsonovy diabetické nefropatie, membranoproliferativní glomerulonefritidu a amyloidózu [39,47,49]. K průkazu patognomonických, jemně granulárních depozit monoklonálního LŘ je nejvhodnější imunoelektronová mikroskopie s použitím monoklonální protilátky proti LŘ κ, případně λ. V případě, že nodulární glomerulární depozita nejsou výrazná, využívá se v diagnostice LCDD detekce monoklonálních depozit LŘ v tubulárním intersticiu a přilehlé cévní složce. Určitým problémem při mikroskopickém hodnocení bioptických vzorků může být ložiskový charakter patognomonických změn [2]. K rozpoznání LCDD může v některých situacích rovněž posloužit biopsie kůže s průkazem charakteristických depozit monoklonálních LŘ umístěných v dermoepidermální junkci. Vyšetření kostní dřeně se vyznačuje, stejně jako u MM a AL-amyloidózy, přítomností monoklonální populace plazmatických buněk, avšak na rozdíl od MM je jejich výskyt u LCDD nízký, většinou < 5 %, a může být proto při běžné analýze přehlédnut. K průkazu monoklonálního charakteru plazmocytů se používá imunofenotypická analýza s pomocí vysoce specifických monoklonálních protilátek proti LŘ s případnou reaktivitou proti VL části, a to ve vzorku plazmocytů připraveném s pomocí „cytospinu“, v úvahu přichází i technika průtokové cytometrie [50]. Dalším opěrným bodem diagnózy LCDD je průkaz MIg (především LŘ) v séru a/nebo v moči s průvodnou hypogamaglobulinemií s pomocí gelové elektroforézy (SEP) a imunofixační elektroforézy (IFE) séra (v 75 %) a/nebo značně citlivěji vyšetřením sérové hladiny VLŘ v séru s pomocí turbidimetrie nebo nefelometrie s použitím vysoce citlivé, specifické imunoeseje metodou Freelite^TM, umožňující vedle stanovení koncentrace VLŘ v séru i stanovení poměru κ/λ. Opakované vyšetření sérových hladin VLŘ je velmi přínosné při monitorování vývoje stavu s citlivým hodnocením stupně léčebné odezvy a časným rozpoznáním laboratorní progrese [15,28,49,51]. Vysokou senzitivitu vyšetření VLŘ u LCDD potvrdily analýzy, prokazující patologické hodnoty VLŘ v séru u 88–89 % jedinců [52,53] a detekci s VLŘ u 33 % nemocných s negativitou SEP a IFE proteinů séra [51]. Ukázalo se, že i při chybějícím průkazu monoklonálních VLŘ v séru a/nebo v moči může imunofluorescenční vyšetření kostní dřeně prokázat klonální charakter plazmocytů.

Diagnostický algoritmus LCDD tedy zahrnuje: biochemické testy jaterního a renálního souboru, kompletní vyšetření hemogramu, SEP a IFE séra a moči, vyšetření sérových hladin VLŘ (Freelite^TM) a většinou i echokardiografii a elektromyografii [54]. K rozpoznání LCDD je naprosto nezbytná biopsie ledviny, případně dalšího postiženého orgánu s imunofluorescenčním a elektronmikroskopickým průkazem typických depozit LŘ κ nebo λ, k vyloučení AL-amyloidózy i bio­psie rekta nebo podkožního tuku. Klinická manifestace LCDD se liší od MM nepřítomností osteolytických ložisek, nízkým počtem plazmocytů v kostní dřeni a nízkou hodnotou M-proteinu v séru a/nebo v moči. K vyloučení MM je proto nezbytná histobiopsie kostní dřeně a k vyšetření skeletu použití zobrazovacích technik (konvenční radiografie, případně celotělová forma MRI či FDG-PET/CT).

Klinický obraz LCDD je neobyčejně různorodý a může napodobit řadu onemocnění [55,56]. Na možnost LCDD je nutné myslet vždy při řešení příčiny nejasného akutního nebo chronického postižení renální funkce a proteinurie [2]. V diferenciální diagnóze LCDD je nutné odlišit jednotlivé typy amyloidózy (AA reaktivní, familiární//renální, AL-primární), diabetickou i IgA nefropatii, různé příčiny nefrotického syndromu a LŘ asociované poruchy ledvin včetně LHCDD a HCDD [15,43,57]. Od nemocí, vyznačujících se granulární depozicí imunokomplexů, se LCDD odlišuje nepřítomností průkazu obou tříd LŘ a depozice C3 složky komplementu [4].

Léčba a prognóza

Standardní terapie LCDD není doposud vyřešena. Vzhledem k dominantní roli MIg v patogenezi LCDD je léčba zaměřena především na redukci monoklonální populace plazmatických buněk vedoucí k poklesu produkce LŘ imunoglobulinu s omezením jejich toxického tkáňového účinku a s regresí orgánových depozit LŘ [42]. V podstatě jsou využívány léčebné principy osvědčené u mnohočetného myelomu a systémové AL-amyloidózy, tj. chemoterapie kombinující vysoké dávky dexametazonu s chemoterapeutickými působky (melfalan, cyklofosfamid, doxorubicin) a v současnosti i v kombinaci s biologickými působky (především bortezomib) [58,59]. U vybraných jedinců se používá vedle indukční předtransplantační chemo-imunoterapie, v současnosti zřejmě nejúčinnější léčba založená na vysokodávkované chemoterapii s podporou autologní transplantace krvetvorných buněk (VDT/ATKB) [1,13,15,42,58–60]. Z retrospektivního pohledu je zřejmé, že standardní chemoterapie LCDD nedosáhla uspokojivých výsledků, např. 2letá terapie kombinací melfalanu a prednisonu navodila pouze stabilizaci, někdy i zlepšení renální funkce pouze v případě počátečně nízké hodnoty kreatininu (< 352 μmol/l) [61], zato jiná analýza zjistila při konvenční chemoterapii dokonce zhoršení renální funkce a systémových projevů nemoci u více než 1/2 nemocných [9]. Předběžné zkušenosti s VDT/ATKB na omezených souborech mladých nemocných s LCDD sdruženém s MM prokázaly velmi příznivé výsledky s frekventním dosažením kompletní hematologické odezvy a se zlepšením ledvinné, srdeční a jaterní funkce u 1/2 nemocných doloženém vymizením MIg v séru a/nebo v moči u většiny pacientů a s minimálními nežádoucími účinky [19,49,60–64]. Nutno však počítat s okolností, že maximální orgánová odpověď se dostavuje nezřídka až v několikaletém odstupu od ukončení terapie. Recentní studie prokázaly velmi příznivý léčebný efekt bortezomibu v kombinaci s dexametazonem, vedoucí k rychlé hematologické odezvě s rychlým poklesem hladiny VLŘ na < 50 %, ke zlepšení i normalizaci indexu κ/λ, snížení proteinurie a k podstatnému zlepšení renální funkce po následné konsolidační terapii VDT/ATKB u 3 ze 4 nemocných [8,65]. Podpůrná terapie LCDD zahrnuje, podobně jako u MM, léčbu případné hyperkalcemie bisfosfonáty, anémie rekombinantním lidským erytropoetinem, infekční komplikace širokospektrými antibiotiky včetně nitrožilního podání imunoglobulinů a důslednou korekční péčí o vnitřní prostředí. Téměř všichni nemocní s LCDD vyžadují akutní nebo chronickou hemodialyzační léčbu. Na rozdíl od myelomové nefropatie dochází v případě LCDD k podstatnému ústupu poruchy renální funkce pouze u části nemocných [5], takže u vybraných jedinců je nutné zvážit, v případě splnění transplantačních kritérií a dosažení stability stavu bez významného postižení ostatních životně důležitých orgánů, transplantaci ledviny [66,67]. K rekurenci ukládání LŘ ve štěpu dochází ale u 80 % jedinců, takže léčebné úsilí musí být zaměřeno na potlačení tvorby MIg, přičemž účelným zásahem se v této situaci jeví i použití rituximabu [51].

Prognóza nemocných s LCDD je velmi proměnlivá a kolísá v rozmezí od 1 měsíce do > 10 let. Přestože po zavedení chemoterapie došlo k prodloužení délky života, prognóza nemoci zůstává v důsledku závažných infekčních komplikací nebo selhání životně důležitých orgánů nadále nepříznivá [10]. Medián do rozvoje konečné fáze renálního selhání (ESRD) je 2,7 roku s 5letým přežíváním bez ESRD ve 37 % [2]. Ve studii Pozziho, zahrnující 63 nemocných, přežívalo 52 % nemocných 4 roky, přičemž celková délka života závisela na věku, současné přítomnosti MM a/nebo myelomové odlitkové nefropatii a průkazu extrarenální orgánové depozice LŘ [2]. K prognostickým faktorům, předpovídajícím brzký vývoj renálního selhání, patří věk a sérová hladina kreatininu vyšetřená při diagnóze [2]. Je nasnadě, že na prognostickém výhledu nemocných s LCDD se významně uplatňuje časné rozpoznání stavu v jeho iniciální fázi s možností časné intenzivní terapie vedoucí k podchycení nebo oddálení přechodu do konečné fáze nemoci s těžkým, nezvratným poškozením životně důležitých orgánů, nebo rozpoznáním transformace v MM nebo jiný zhoubný lymfoproliferativní stav. Obtížnost tohoto stěžejního úkolu vyplývá z absence všeobecně dostupných a časně dobře rozpoznatelných symptomů a klinických či laboratorních nálezů specifických pro LCDD.

Závěr

Možno konstatovat, že rozpoznání LCDD, a to zejména v iniciální fázi, je v podmínkách běžné klinické praxe stále obtížné, a to i proto, že se na tuto chorobu obvykle nemyslí. I ve světové literatuře je věnován této problematice pouze omezený prostor. Při diferenciální diagnóze nejasné, rychle se zhoršující renální funkce je proto nutné uvažovat mj. o možnosti monoklonální gamapatie s tím, že renální bio­psie může mít v rozpoznání LCDD a příbuzných stavů (myelomová nefropatie, AL-amyloidóza, případně i HCDD a LHCDD) naprosto zásadní diagnostický přínos. Ke klinické manifestaci LCDD může dojít vzácně i při negativním nebo velmi diskrétním průkazu MIg v séru a/nebo v moči, a v dia­gnostice je proto nutné využít nejcitlivější metodu k průkazu zvýšené hodnoty VLŘ v séru s patologií indexu monoklonality κ/λ, tj. metody Freelite^TM. Naprosto nezbytné je vyšetření tkáně ledviny, případně jiného postiženého parenchymatózního orgánu metodami optické, imunofluorescenční a elektronové mikroskopie. Pouze dobrá znalost problematiky LCDD se zohledněním této jednotky v diferenciální diagnostické rozvaze a zajištění podrobné analýzy séra na přítomnost monoklonálních VLŘ se současným cíleným speciálním morfologickým vyšetřením odebrané tkáně, zejména ledviny, jsou východiskem správné dia­gnózy, a tím i léčby této prognosticky stále závažné choroby.

Poděkování

Sdělení bylo zpracováno s podporou IGA MZ ČR NT 12451-5.

prof. MUDr. Vlastimil Ščudla, CSc

www. fnol.cz

e-mail: vlastimil.scudla@fnol.cz

Doručeno do redakce: 24. 2. 2011

Přijato po recenzi: 13. 5. 2011