Screening karcinomu prostaty: přehled důkazů (2009)

Stanovení prostatického specifického antigenu (PSA), digitální rektální vyšetření (DRE) a transrektální ultrazvukové vyšetření se sektorovou biopsií (TRUS) se užívá v klinické praxi po celém světě již téměř dvě desetiletí. V průběhu této doby se incidence karcinomu prostaty téměř zdvojnásobila [6–7]. V řadě států (zejména na severoamerickém kontinentu, v Austrálii a západní Evropě) bylo díky rozšířenému provádění screeningu zaznamenáno snížení mortality na karcinom prostaty (na 10–39 %). Navzdory těmto výsledkům zaujímají někteří vládní činitelé vůči screenin govým programům negativní postoj. Autor tohoto článku se zabývá technologickými inovacemi v oblasti TRUS biopsie, histologické diagnostiky a léčby karcinomu prostaty. Dále hodnotí změny v mortalitě na karcinom prostaty a výsledky několika klinických studií, mimo jiné také ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) a screeningové studie PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian).

Specifický prostatický antigen – proteáza produkovaná cylindrickým epitelem prostatických duktů – byl objeven v roce 1979 Wangem et al [1]. Jedná se o glykoprotein o molekulové hmotnosti 28 400 Da. Jeho molekulu tvoří 237 aminokyselin a z 8 % sacharid v oligosacharidovém postranním řetězci. PSA je obsažen ve vysoké koncentraci v semenné tekutině, kde se podílí na jejím zkapalnění. Malé množství PSA uniká do krevního oběhu. Buňky karcinomu prostaty sice produkují menší objem PSA, ovšem na druhou stranu větší množství PSA uniká (v důsledku sekrece do prostatického stromatu) do krevního oběhu [1–3]. PSA je ve spermatu obsaženo v pěti různých izoformách, které se liší co do obsahu sacharidů – pouze dvě z těchto forem jsou však aktivní [4]. PSA je v séru přítomno ve dvou formách – vázané PSA a volné PSA. PSA se váže na celou řadu inhibitorů proteázy, jako jsou např. α-1-antichymotrypsin, α-2-makro globulin a α-1-antitrypsin. Množství nevázaného, volného PSA je malé (v poměru k vázané formě). Poločas rozpadu celkového PSA v séru je 2–3 dny [5].

Možnost klinického využití pozorovaného zvýšení hladiny PSA v séru u mužů s karcinomem prostaty poprvé navrhovali Stamey et al v roce 1987 [5]. Mezinárodní rozšíření užívání PSA jako markeru pro karcinom prostaty způsobilo v několika následujících letech převrat v diagnostice i léčbě karcinomu. PSA má hned dvě klinická využití. Užívá se při sledování pacientů s karcinomem prostaty k monitoringu progrese onemocnění a jeho léčby a rovněž usnadňuje diagnostiku onemocnění prostaty, zejména karcinomu. Výsledky obou způsobů užívání PSA jsou převratné. Rychlé rozšíření testování PSA po celém světě odráží obavy naší společnosti z tohoto typu karcinomu. V roce 2002 zemřelo (celosvětově) na karcinom prostaty 221 002 mužů, přičemž bylo diagnostikováno 679 023 nových případů [6]. Ve většině rozvinutých zemí má muž 12% riziko, že u něj bude v průběhu života diagnostikován karcinom prostaty, a 3–4% riziko, že na tento karcinom zemře [7].

Jak mohou pacienti trpící karcinomem prostaty potvrdit, život s karcinomem je velmi obtížný. Ačkoliv průměrný věk úmrtí na karcinom prostaty je přibližně 76 let, signifikantní procento pacientů umírá již od šestého decennia [6–7]. Karcinom prostaty významně snižuje odhadovanou délku života pacienta přibližně o 9 let,čímž zaujímá na pomyslném žebříčku třetí místo hned za karcinomem plic a kolorektálními karcinomy [7]. Průměrně vysoký věk, kdy pacient zemře na karcinom prostaty, však není zcela vypovídající údaj vzhledem k tomu, že tento karcinom se šíří daleko pomaleji než jiné karcinomy, a jeho progrese je obvykle dále zpomalena androgen-deprivační terapií. Což však znamená, že muž umírající na karcinom prostaty musí protrpět s tímto onemocněním a jeho léčbou mnoho let. Poslední dva roky pacientova života obvykle představují neskutečnou zátěž, jednak v důsledku tendence karcinomu prostaty vytvářet kostní metastázy a rovněž vzhledem k nutnosti četných intervencí, např. radioterapie, intervenčních radiologických výkonů, operačních výkonů a hospitalizace v hospicích se speciální péčí. Ve srovnání s pacienty, kteří dospějí do této fáze onemocnění bez jakékoli léčby, se kurativní léčba prokázala jako cenově výhodnější [9].

Všeobecně rozšířená snaha provádět screening karcinomu prostaty u asymptomatických mužů je podmíněna přirozeným vývojem onemocnění – pokud jsou symptomy přítomny před diagnostikováním onemocnění, přibližně u 70 % pacientů budou přítomny metastázy [10]. Podobně, pokud je při počátečním vyšetření provedeno pouze DRE (bez měření PSA), přibližně u dvou třetin pacientů budou přítomny metastázy [11–12].

Ačkoli někteří kliničtí lékaři doporučují při prvotním screeningu provádět pouze měření PSA [13], většina je zastáncem kombinace tohoto testu s DRE. Tento přístup umožňuje identifikovat i malý počet karcinomů, které jsou obvykle špatně diferencované a produkují malé (pokud vůbec nějaké) množství PSA, a detekovat další příčiny zvýšené hladiny PSA (obvykle zvětšení prostaty nebo výskyt infekce) [10–12].

Souběžně s objevem a rozšířením PSA a DRE došlo ke zdokonalení metody TRUS prostaty (doprovázeného sektorovou biopsií). Tento pokrok, který je v literatuře často přehlížen, má minimálně stejný význam jako objev PSA. Přestože kombinované testování pomocí PSA a DRE má při úvodním vyšetření vhodnou senzitivitu, stejně jako ostatní podobné testy na karcinom (mamografie, screening na karcinom čípku), postrádá specifitu, kterou umožňuje TRUS s biopsií.

Díky zdokonalení skenerů, rektálních sond, pistolí užívaných při biopsii (které umožňují precizní odběr 18 G vzorků/ každý za 0,04 s), možností analgezie (lokální periprostatické aplikace anestetika a v některých případech mírná sedace), prevence vzniku infekce díky profylaxi antibiotiky (zejména chinolony) se TRUS stala jedním z nejčastěji prováděných a nejbezpečnějších invazivních ambulantních vyšetření (ročně jsou po celém světě provedeny miliony výkonů). Nejnovější studie uvádějí 0–1,6% míru výskytu komplikací vyžadujících hospitalizaci (obvykle se jedná o infekci), ani rozsáhlý průzkum však neumožnil stanovit míru mortality [14–21]. K omezení výskytu falešně-negativních výsledků testu (což je problém, který se týká zejména žlázy o větší velikosti) přispělo zejména zvýšení počtu odebraných vzorků (ze šesti na ≥ 12 biopsií), aniž by došlo k ohrožení bezpečnosti výkonu [22].

Další klinické zdokonalení, v literatuře často přehlížené, se týká informace získané při histologickém vyšetření vzorku z biopsie, kterou může klinický lékař využít při doporučování dalšího postupu. Validita mezinárodně užívaného Gleasonova skóre při hodnocení rizika progrese a agresivní povahy identifikovaného karcinomu prostaty je všeobecně známým faktem a i nadále zůstává nejpřesnějším predikátorem dlouhodobé míry přežití bez recidivy.

Méně známou skutečností je to, že řada lézí, dříve klasifikovaných jako karcinom s nízkým rizikem (Gleasonovo skóre ≤ 4), je v současné době považována za benigní [10,23]. Zejména u některých lézí klasifikovaných dříve jako adenokarcinom Gleasonova typu 1 a 2 byla na základě imunohistochemického vyšetření (cytokeratin o vysoké molekulární hmotnosti) prokázána přítomnost vrstvy bazálních buněk, což ukazuje na atypickou adenomatózní hyperplazii [23]. Hojně citovaná studie z Detroitu (MI, USA), která hodnotila velké množství prostatických žláz post mortem a uváděla 29% incidenci okultního karcinomu u mužů ve čtvrtém decenniu a 32% u mužů v pátém decenniu [24], byla později diskreditována výsledky sledovacích studií, které ukázaly, že skutečná incidence okultního karcinomu u mužů ve věku < 50 let je 5 % [10,25]. Detroitská studie pravděpodobně podcenila vliv autolýzy na post mortem vzorek prostaty [10]. Tato zjištění alespoň částečně vyvrátila tvrzení, že velké množství karcinomů prostaty má mírnou povahu, a screening ani léčba tedy nemají v tomto případě žádné opodstatnění. Další důležitou informací, kterou může klinický lékař z histologického vyšetření získat, je počet postižených vzorků a rozsah zasažení vzorku [10,23].

Souběžně s těmito inovacemi umožňujícími časnou diagnostiku karcinomu prostaty ještě před vznikem metastáz došlo k významným pokrokům v oblasti kurativní léčby. Radikální prostatektomie se zachováním nervů, ozařování zevním paprskem a brachyterapie – všechny tyto techniky mají své místo při léčbě karcinomu prostaty a nabízejí vysokou pravdě - podobnost vyléčení s vysokou kvalitou života [26].

Navzdory výše uvedeným tvrzením však existuje opodstatněná obava z toho, že někteří muži podstoupí zbytečnou léčbu velmi pomalu progredujícího karcinomu s nízkým rizikem, který by v průběhu pacientova života nezpůsobil žádné obtíže, a bez možnosti PSA screeningu a DRE by jinak nebyl vůbec detekován. Do této skupiny pacientů patří zejména starší muži, muži s dalšími komorbiditami a pacienti s malým počtem karcinomů o nízkém riziku (Gleasonovo skóre ≤ 6).

Pozorné vyčkávání (poté co byla zamítnuta kurativní terapie a léčba je výhradně symptomatická) představuje již delší dobu strategii užívanou u starších pacientů a pacientů s dalšími komorbiditami. Aktivní sledování je poměrně novým přístupem, který je u pacientů s komorbiditami upřednostňován před okamžitým zahájením kurativní léčby. Sledovací program sestává z pravidelného měření hladiny PSA, DRE a dalších testů (např. TRUS biopsie). V případě absence jakýchkoli známek nasvědčujících ohrožující změnu, je pacient pouze sledován, a tedy ušetřen komplikací souvisejících s kurativní terapií. V opačném případě může být indikována kurativní léčba. Studie testující tuto metodu prokázaly, že přibližně dvě třetiny pacientů zůstanou v programu aktivního sledování, zatímco zbývající třetina pacientů bude později vyžadovat léčbu. Většina studií potvrzuje, že oddálení terapie spojené s tímto přístupem nemá u těch pacientů, kteří později podstoupí léčbu, významný dopad na výsledek. V nedávné době publikovaná studie však uvádí po jedenácti letech sledování 52% míru biochemické recidivy [27]. Aktivní sledování nabízí tu výhodu, že pacienti podstupující terapii mají stoprocentní jistotu, že ji nepodstupují zbytečně. Nevýhoda však spočívá v tom, že pacienti musí „žít s rakovinou“, což není volba vhodná pro všechny muže. Jak již bylo uvedeno, aktivní sledování se doporučuje pouze pacientům s onemocněním s nízkým rizikem, malým počtem karcinomů s Gleasonovým skóre ≤ 6, zejména vyššího věku. Pacienti musí splňovat následující kritéria: Epsteinova kritéria (nehmatné stadium T1c, PSA < 10μg/l, Gleasonovo skóre < 7, méně než tři zasažené vzorky při TRUS a < 50% zasažení jakéhokoli vzorku). Ve většině studií bude tato kritéria splňovat 15–25 % mužů s karcinomem diagnostikovaným na základě měření PSA. Analýza nedávné ERSCP studie však nasvědčuje tomu, že těmto kritériím vyhovuje až 42 % mužů [28]. Výsledek histologického vyšetření vzorku biopsie odebraného při TRUS však nemusí odpovídat výsledku histologie vzorku získaného při radikální prostatektomii – výsledek prvního histologického vyšetření může být nesprávně „podhodnocen“. Výsledky nejnovější studie nasvědčují tomu, že ve skutečnosti je u 27 % pacientů podstupujících aktivní sledování přítomno signifikantní onemocnění [29]. Pacienti, kteří uvažují o této strategii, by měli být dokonale informováni o možných rizicích [27–36].

Teprve v nedávné době bylo zjištěno, že infekce prostatické žlázy, která je velmi často nízkého stupně a je spojena s výskytem malého (nebo žádného) počtu symptomů, představuje častou příčinu zvýšení hladiny PSA (přibližně u 40 % případů). Léčba infekce pomocí vhodných antibiotik, zejména chinolonů, vedoucí k úpravě hladiny PSA, může pacienty ušetřit zbytečného provádění TRUS biopsie. Dále byl popsán potenciální vliv intenzivního cvičení a pohlavního styku na zvýšení PSA [37–38]. Všechny tyto poznatky vedly ke zvýšení míry diagnostiky karcinomu pomocí TRUS biopsie z přibližně 30 % na 45 % [14–22].

PSA/DRE, TRUS biopsie a kurativní léčba se běžně užívají v mnoha zemích (zejména na severoamerickém kontinentu a v západní Evropě) po téměř dvacet let. Je tedy na místě požadovat důkazy, které by potvrdily, že tento přístup se podílí na snižování mortality a morbidity na karcinom prostaty a za jakou cenu. V dalších kapitolách uvádíme přehled několika reprezentativních studií. Vzhledem k tomu, že objem dostupných důkazů je obrovský, není náš přehled ani zdaleka vyčerpávající.

ZMĚNY MORTALITY NA KARCINOM PROSTATY V NÁRODNÍM MĚŘÍTKU

National Cancer Institute (USA, 2003) a National Cancer Institute of Canada Studies (2001)

Studie National Cancer Institute hodnotí míru úmrtí na karcinom prostaty u přibližně desetiny amerických mužů v letech 1975 až 1999 (sledování, epidemiologie a konečné výsledky). V období 1991–1999 byl znamenán následující pokles mortality: o 27 % u bělochů a o 17 % u afroameričanů. Autoři studie dospěli k následujícímu závěru: „Tyto výsledky jsou v souladu s hypotézou, že pokles mortality v USA je způsoben změnou stadia karcinomu v době jeho diagnostikování (časnější diagnostika), k čemuž dochází v důsledku časnější detekce karcinomu díky PSA screeningu“ [39]. V této studii autoři vyloučili další možná vysvětlení (jako například lepší možnosti léčby invadujícího onemocnění a procedurální změny v hodnocení mortality v národních registrech). Autoři odkazují na podobné výsledky z National Cancer Institute of Canada [40].

Studie švýcarské a italské výzkumné skupiny

Tato studie hodnotí míru mortality na karcinom prostaty ve 24 evropských zemích v období 1980–1999 [4]. Zatímco ve státech Evropské unie (EU) je PSA screening a následně časné zahájení kurativní léčby poměrně rozšířenou praktikou, v jiných částech Evropy (např. východní Evropa) je tomu naopak. Ve státech EU byl v devadesátých letech minulého století zaznamenán 10% pokles míry mortality na karcinom prostaty, což je „v souladu se zlepšením diagnostiky, ale zejména se zdokonalením terapeutických možností pro léčbu karcinomu prostaty v západní Evropě“ [41]. Nejvýznamnější snížení mortality bylo v EU zaznamenáno u mužů ve věku 65–74 let – Velká Británie (15 %), Itálie (19 %), Německo (13 %) a Španělsko (17 %). V ostatních evropských státech mimo EU bylo naopak zaznamenáno zvýšení míry mortality na karcinom prostaty.

Australské studie (2005)

Autoři studie Viertel Centre for Research Cancer Control (Queensland, VIC, Austrálie) zjistili, že v letech 1982–1993 došlo v Austrálii ke zvýšení mortality na karcinom prostaty o 3,7 %/rok. V období 1993–2002 se toto procento snížilo o 2,6 %/rok (což je 26% pokles). Ačkoli přesná příčina této změny není známa, je možné, že k poklesu došlo díky lepším možnostem léčby v důsledku časné diagnostiky onemocnění pomocí PSA screeningu [7]. Autoři studie dále na základě údajů WHO (Světové zdravotnické organizace) hodnotili míru mortality na karcinom prostaty ve 24 vyspělých zemích světa. Ve 12 státech zaznamenali pokles mortality, „což nasvědčuje tomu, že tento trend je rozšířený“ [42].

Rakouské studie (2006)

V Tyrolsku bylo měření hladiny volného PSA u mužů ve věku 45–74 let zahájeno v roce 1993 a podporováno veřejnou kampaní. Více než 75 % mužů této věkové skupiny podstoupilo měření PSA alespoň jedenkrát, daleko větší procento podstoupilo měření opakovaně. Všechny detekované karcinomy byly léčeny moderními metodami, řada pacientů podstoupila radikální prostatektomii. V Rakousku mají muži obvykle jednou ročně nárok na bezplatnou kontrolu, která zahrnuje DRE (nikoli však měření PSA). Analýza z roku 2003 odhalila, že v průběhu prvních deseti let trvání studie došlo v Tyrolsku k 39% poklesu mortality na karcinom prostaty [43]. Incidence metastazujícího karcinomu prostaty klesla o 60 %, incidence karcinomu v pokročilém stadiu o 54 %. Ve srovnání s dalšími částmi Rakouska byl na základě statistického modelování určen poměr rizik 0,81. Autoři zkoumali různá možná vysvětlení a dospěli k závěru, že častější testování PSA v Tyrolsku bylo pravděpodobně „hlavní příčinou“. Autoři nepovažují výsledky studie za jednoznačný důkaz a „čekají na výsledky větších, randomizovaných studií“ [43].

RANDOMIZOVANÉ KONTROLOVANÉ STUDIE

Studie testující PSA screening z Quebecku (2004)

Tato studie srovnávala 7 348 mužů, kteří podstoupili měření PSA a rektální vyšetření a následně jednou ročně měření PSA, se skupinou 14 231 mužů, kteří nepodstoupili žádný screening [44]. Abnormální výsledky byly prověřeny pomocí TRUS biopsie a všechny detekované karcinomy byly léčeny pomocí moderních terapeutických metod. Studie byla zahájena v roce 1988 a výsledky analyzovány v roce 1999 a posléze znovu v roce 2003. Výsledky prokázaly, že míra mortality na karcinom prostaty byla o 62 % nižší u mužů, kteří podstoupili screening, než u mužů, kteří nepodstoupili žádné vyšetření. Dále bylo zjištěno, že mezi lety 1990 a 1999 došlo v Quebecu k 38% poklesu mortality na karcinom prostaty. Toto zjištění odpovídá výsledkům dalších kanadských a amerických studií [44].

Autoři zjistili, že 97,4 % karcinomů detekovaných ve screeningové skupině bylo nemetastazujících a u pacientů bylo možné indikovat léčbu s kurativním záměrem. Autoři dospěli k závěru, že pouze 7 % detekovaných karcinomů nepředstavovalo pro pacienta žádné riziko. Navzdory komplikacím při vedení studie považují její výsledky za významné a v souladu s dalšími důkazy prokazujícími benefit PSA screeningu.

Švédská studie: pozorné vyčkávání vs operační léčba (2005)

Na této studii se podílely univerzitní nemocnice v Uppsale a Helsinkách (Finsko), Karolinska Institut ve Stockholmu (Švédsko) a epidemiologický institut Harvardské univerzity (Boston, MA, USA). V letech 1989 až 1999 bylo 695 mužů s karcinomem prostaty v počátečním stadiu randomizováno k pozornému vyčkávání (bez jakékoli kurativní léčby) nebo radikální proktektomii s kurativním záměrem. U většiny těchto pacientů (77 %) bylo onemocnění diagnostikováno na základě DRE a pouze u 12 % pomocí PSA screeningu. Do studie byli zařazeni pouze muži s méně agresivními (dobře a středně diferenciovanými) karcinomy, muži s agresivními karcinomy (špatně diferencovanými, Gleasonovo skóre 8,9 nebo 10) byli vyloučeni. Výsledky po 6–16 letech sledování (střední doba 8 let) byly publikovány v New England Journal of Medicine v roce 2005 [45].

Za zásadní výsledek lze dnes považovat skutečnost, že 14 % pacientů podstupujících pozorné vyčkávání zemřelo na karcinom ve srovnání s 8 % ve skupině pacientů, kteří podstoupili operaci. V této skupině byl dále zaznamenán 40% pokles šíření karcinomu, 67% snížení progrese původního karcinomu v prostatě a 38% snížení nutnosti hormonální léčby pro léčbu pokročilého onemocnění (ve srovnání s pozorným vyčkáváním). Všechny tyto rozdíly byly statisticky významné. Dále bylo zaznamenáno snížení mortality (na všechny příčiny) o 26 %, tento výsledek téměř dosahuje statistické významnosti (p = 0,04). Autoři uvádějí, že rozdíly mezi oběma skupinami se s postupem času dále prohlubují [45].

Tato studie nezkoumala problematiku screening PSA vs absence screeningu, spíše se zaměřila na výzkum časné léčby karcinomu prostaty s kurativním záměrem vs sledování. Přesto však tato studie přispěla svými výsledky do naší PSA diskuze tím, že ukazuje výsledky u pacientů, u nichž není karcinom prostaty v časném stadiu detekován včas, aby bylo možné jej vyléčit – bez PSA screeningu je možnost na vyléčení onemocnění obvykle nulová. Špatné výsledky u pacientů podstupujících pozorné vyčkávání jasně demonstrují, jak je obtížné v randomizovaných kontrolovaných studiích ponechat tyto skupiny dlouhou dobu bez zásahu.

Pokud by do studie byli zařazeni rovněž pacienti s agresivním karcinomem (což by se jistě bez možnosti screeningu stalo), byly by výsledky pozorného vyčkávání horší, ale žádný klinický lékař by u těchto pacientů nepokračoval v pozorném vyčkávání (z tohoto důvodu byli vyloučeni). V opačném případě pokud by pomocí PSA screeningu bylo diagnostikováno více karcinomů, nebo dokonce všechny, očekávali bychom ve skupině pacientů podstupujících kurativní léčbu lepší výsledky.

Studie ERSPC

Jedná se o významnou studii sponzorovanou Evropským společenstvím, do níž bylo zařazeno sedm států západní Evropy [10]. Studie byla zahájena v roce 1992 a celkem do ní bylo zařazeno 182 160 mužů. 82 816 mužů podstoupilo intervenční léčbu, 99 184 bylo zařazeno do kontrolní skupiny. Cílem studie bylo prokázat, zda lze s pomocí PSA, DRE a TRUS snížit mortalitu na karcinom prostaty. Protokoly studie se v různých státech lišily, doposud byly výsledky studie uveřejněny ve 270 publikacích. V další části článku uvádíme tři z nich [10, 46–48].

Provizorní výsledky ERSPC studie – Rotterdamská sekce (2007)

Hodnota těchto prvních výsledků Rotterdamské sekce studie [46] je pouze omezená vzhledem k tomu, že až do ukončení studie nebyly k dispozici údaje pro skupinu pacientů nepodstupujících žádný screening. Autoři srovnávali výsledky u pacientů podstupujících screening (19 970 subjektů) s výsledky studií provedených v dalších v regionech Nizozemí (Severní Holandsko a Flevoland). U pacientů, kteří podstoupili screening, bylo zjištěno 15% zlepšení míry přežití. Autoři uvádějí, že výsledky jsou „v souladu s údaji publikovanými v literatuře s očekávaným příznivým výsledkem u populace pacientů podstupujících screening“ [46].

Výsledky ERSPC – Gothenburg sekce (2007)

Výsledky této sekce studie publikovala výzkumná skupina, na níž se podílel Jonas Hugosson ze Sahlgrens Univesity Hospital (Gothenburg, Švédsko) a Hans Lilja z Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, USA). Na rozdíl od Rotterdamské sekce studie byly v tomto případě k dispozici rovněž výsledky kontrolní skupiny. Studie byla zahájena v roce 1995 a zahrnovala muže ve věku 50–66 let. Po deseti letech zahrnovala skupina pacientů, u nichž byl proveden PSA screening 9 972 mužů, kontrolní skupina zahrnovala
9 973 mužů [47]. Cílovým parametrem této sekce byla diagnostika metastazujícího karcinomu prostaty. Výsledky prokázaly, že metastázy byly přítomny u 24 mužů, kteří podstoupili screening, a u 47 mužů v kontrolní skupině – tzn. 48% pokles ve skupině pacientů podstupujících screening (p = 0,0084). Další analýza prokázala, že do screeningové skupiny byl zařazen velký počet mužů (n = 2 456), kteří nikdy nepodstoupili PSA test, protože se odmítli dostavit na testování. PSA screening tedy ve skutečnosti podstoupilo pouze 7 516 mužů, nikoli 9 972. Pouze 11 pacientů mělo metastázy. Celkem 13 mužů, kteří se nedostavili na PSA test, mělo metastázy – což je stejné procento jako v kontrolní skupině. Tento výsledek znamená, že u pacientů, kteří podstoupili PSA screening, došlo k 70% poklesu výskytu metastáz.

Autoři dospěli k závěru, že PSA screening umožňuje snížit pravděpodobnost výskytu metastazujícího karcinomu prostaty, ale doporučují vyčkat na konečné výsledky ERSPC a PLCO studií [47].

ERSPC studie: Celkové výsledky, které máme dnes k dispozici

Jak již bylo uvedeno, do screeningové skupiny ERSPC bylo zařazeno 82 816 mužů a do kontrolní skupiny 99 184 mužů [48]. Výzkum se zaměřil na muže ve věku 55–69 let. Studie byla zahájena v roce 1990 a ukončena v roce 2003. Výsledným parametrem bylo úmrtí na karcinom prostaty. Celková analýza údajů studie byla provedena v roce 2006, kdy střední doba sledování činila devět let. Screening byl opakován každé čtyři roky (s výjimkou Švédska, kde byl interval pouhé dva roky, a Belgie, kde byl během prvních dvou cyklů interval mezi screeningem sedm let). PSA screening se uskutečnil ve všech státech. V Nizozemí, v Belgii a Finsku bylo v některých případech rovněž indikováno DRE. Za hranici pro indikaci TRUS biopsie byla považována hladina PSA > 3 μg/l, s výjimkou Itálie, kde byla jako hranice stanovena 4 μg/l, a Belgie, kde bylo v prvních letech studie za hranici užito 10 μg/l. Navzdory těmto záměrům byl průměrný počet screeningových vyšetření na jednoho muže v průběhu devíti let 2,1. Pacientům, u nichž byl diagnostikován karcinom prostaty, se dostalo standardní péče. Standardní péče se dostalo rovněž mužům v kontrolní skupině, řada z nich podstoupila testování PSA. Studie neumožňuje zjistit přesný počet, ovšem byla navržena tak, aby umožňovala provedení testování u 20 % mužů v kontrolní skupině.

Výsledky nasvědčují tomu, že u pacientů, kteří podstoupili PSA screening (ve screeningové skupině – 82 %), byl ve srovnání s kontrolní skupinou zaznamenán 27% pokles mortality na karcinom prostaty (relativní riziko 0,71, 95 % CI 0,56–0,90). Počet pacientů s metastázami do skeletu byl o 41 % nižší ve screeningové skupině (p < 0,001). Pacienti v kontrolní skupině měli vyšší riziko, že u nich bude diagnostikován agresivní karcinom prostaty (Gleasonovo skóre ≥ 7, 42,5 % v kontrolní skupině vs 27,8 % ve screeningové skupině). Míra úmrtí u pacientů v kontrolní skupině se začíná odchylovat (zvyšovat) oproti pacientům ve screeningové skupině po sedmi letech, od této doby se rozdíl nadále prohlubuje.

Celková kumulativní incidence karcinomu prostaty po střední době sledování devíti let byla 8,2 % ve screeningové skupině a 4,8 % v kontrolní skupině [48]. Poměr incidence mezi oběma skupinami (screeningová vs kontrolní) je tedy 1,7, což podporuje teorii, že screening zvyšuje míru diagnostiky karcinomu prostaty. Dále svědčí o významné komplianci v kontrolní skupině, ačkoli tento parametr nebyl formálně hodnocen. V důsledku screeningu ani TRUS nedošlo k žádnému úmrtí. Údaje o úmrtích souvisejících s léčbou byly zařazeny do hlavní analýzy, nebyly však hodnoceny samostatně. Studie prokázala, že pro záchranu jednoho muže před úmrtím na karcinom prostaty je nutné provést screening u 1 043 mužů a léčit 48 z nich.

Je zřejmé, že interval mezi prováděním screeningu v této studii byl delší než v běžné praxi, kdy bývá PSA screening a DRE indikováno jednou ročně. V průběhu střední doby sledování devíti let bylo u pacientů zařazených do screeningové větve studie provedeno průměrně pouze 2,1 screeningových testů. Počet pacientů v kontrolní skupině, kteří podstoupili screening, není znám. Zdá se, že na základě těchto údajů byl benefit screeningu mírně nedoceněn. Navzdory tomu jsou výhody screeningových testů ohromující. Počet mužů, u nichž je nezbytné provedení screeningu (NNS), a počet mužů, které je nezbytné léčit (NNT), abychom zachránili jednoho pacienta před úmrtím na karcinom prostaty, je vyšší než ve skutečné klinické praxi.

Autoři komentují riziko zbytečné léčby, nevěnují se však strategii aktivního sledování, která umožňuje u pacientů s onemocněním s nízkým rizikem tomuto problému předcházet. Autoři rovněž neuvádějí žádné důkazy týkající se výskytu zbytečné léčby [48]. Jak již bylo uvedeno, subanalýza údajů ERSPC Rotterdamské sekce prokázala, že 42 % diagnostikovaných karcinomů by při opakovaném screeningu splňovalo kritéria pro zařazení pacienta do programu aktivního sledování [28], což je přibližně dvojnásobek než v dalších zmiňovaných studiích.

Studie PLCO

Jedná se o další velkou studii, která byla zahájena v roce 1993. Nábor mužů dostudie byl ukončen v roce 2001. Celkem bylo v deseti amerických centrech zařazeno 38 343 mužů do screeningové skupiny a 38 350 mužů do kontrolní skupiny. Muži ve screeningové větvi studie podstoupili v průběhu čtyř let každoroční screening PSA a DRE, následující dva roky pouze PSA screening. Ze studie byli vyřazeni muži, u nichž byl před zařazením do studie diagnostikován karcinom prostaty. Dalším vyřazovacím kritériem bylo provedení více než jednoho PSA screeningu v průběhu tří let před zařazením do studie (toto kritérium však bylo platné až od roku 1995). Před zařazením do studie podstoupilo PSA screening velké procento mužů: 44 % mužů stanovení PSA, 53 % mužů DRE vyšetření a 4,3 % mužů TRUS biopsii.

85 % mužů ve screeningové skupině dodrželo stanovený protokol. Značný počet pacientů z kontrolní skupiny podstoupil screening – v prvním roce uvedlo absolvování PSA testu 40 % mužů a DRE 41 % mužů, po šesti letech podstoupilo PSA screening 52 % mužů a DRE 46 % mužů. Tyto údaje byly zjištěny na základě zodpovězených poštovních dotazníků, které byly každé 1–2 roky náhodně zaslány  1 % mužů z kontrolní skupiny. Pokud uvážíme způsob získávání těchto údajů a pravděpodobnou neochotu respondentů z kontrolní skupiny přiznat absolvování screeningu, je pravděpodobné, že jsou tyto údaje podhodnocené.

V průběhu trvání studie byl větší počet úmrtí na karcinom prostaty zaznamenán ve screeningové skupině než v kontrolní skupině. Sedm let po zahájení studie bylo ve screeningové skupině zaznamenáno o 22 % více úmrtí, po deseti letech o 11 % více úmrtí. Rozmezí CIs bylo široké: 0,75–1,7 po sedmi letech a 0,83–1,5 po deseti letech. Dalo by se tedy očekávat, že po sedmi letech došlo k úmrtí na karcinom prostaty u 1,3/1 000 mužů ve screeningové větvi a 1,1/1 000 mužů v kontrolní skupině. ERSPC studie uvádí po devíti letech podobné údaje: 2,9/1 000 mužů ve screeningové větvi a 3,6/1 000 mužů v kontrolní větvi.

Celková kumulativní incidence karcinomu prostaty po střední době sledování 10 let v PLCO studii byla 9 % ve screeningové větvi a 7,7 % v kontrolní větvi – poměr mezi oběma větvemi studie je 1,17. Tento výsledek je v kontrastu s hodnotou 1,7, kterou uvádí ERSPC studie a s kumulativní incidencí 4,8 % v kontrolní skupině. Tyto výsledky nasvědčují tomu, že velké procento pacientů v kontrolní skupině PLCO podstoupilo ve skutečnosti screening, což zmenšuje rozdíl mezi oběma skupinami a je příčinou diagnostiky karcinomu prostaty u velkého počtu pacientů v kontrolní skupině PLCO. Nižší mortalita na karcinom prostaty na tisíc mužů) v obou větvích studie PLCO (ve srovnání s údaji ERSPC studie) odpovídají častému provádění screeningu a léčbě v kontrolní skupině navzdory krátké době sledování. Kupodivu však autoři uvádějí, že mortalita na karcinom prostaty byla o 25 % nižší u mužů, kteří před zahájením studie podstoupili dva nebo více PSA testů (ve srovnání s muži, kteří nepodstoupili žádný screening) bez ohledu na větev studie. Ačkoli střední doba sledování byla 11,5 let (rozmezí 7,2–14,8 let), u pacientů s karcinomem prostaty byla kratší – 6,3 let ve screeningové skupině a 5,2 let v kontrolní skupině.

Rozdíl mezi oběma větvemi studie tedy nespočívá v tom, zda pacienti podstoupili screening, nebo nikoli. Naopak jednu skupinu tvoří ze 44 % muži, kteří před zahájením studie podstoupili screening, a druhou skupinu muži, kteří podstoupili screening během studie. Během studie podstoupilo screening velké procento mužů v kontrolní skupině (minimálně 46 %, možná ale mnohem více, až 85 %). To by vysvětlovalo skutečnost, proč jsou výsledky PLCO studie v rozporu s výsledky ostatních studií. Jak již bylo uvedeno, autoři připouštějí, že muži, kteří před zahájením studie podstoupili dva nebo více PSA testů, měli o 25 % nižší mortalitu na karcinom prostaty. Doba sledování byla příliš krátká na to, aby v průběhu trvání studie mohlo dojít ke vzniku karcinomu prostaty.

Ačkoli autoři uvádějí zbytečnou léčbu jako riziko spojené se screeningem, nepředkládají žádné důkazy týkající se jejího výskytu. Rovněž se nevěnují ani možnosti aktivního sledování. Je zcela zřejmé, že řada Američanů nebyla ochotna zůstat skutečně kontrolními pacienty pro výzkum screeningu karcinomu prostaty navzdory tomu, že byli zařazeni do studie [10,49–50].

ZÁVĚRY

Existuje obrovské množství důkazů podporujících tvrzení, že PSA/DRE screening vedoucí k indikaci TRUS biopsie a kurativní léčby představuje významný přínos pro péči o zdraví pacientů mužského pohlaví. Kliničtí lékaři, kteří získali rozsáhlé zkušenosti při léčbě karcinomu prostaty ještě v období před objevem PSA a TRUS biopsie, si dobře uvědomují rozdíl, který tyto metody způsobily. Před zavedením PSA/DRE screeningu mělo 70 % pacientů v době diagnostikování onemocnění metastázy, míra mortality byla 41 %. Při analýze výsledku u mužů v kontrolních větvích studií uváděných v tomto článku (zejména studie Bill-Axelsona et al) si lze nejlépe uvědomit ničivý až fatální dopad karcinomu prostaty na život muže [45].

Ke snížení míry morbidity a mortality, které s sebou přinesl PSA/DRE screening, došlo na úkor dalších vyšetření a léčby a počet mužů, u nichž byl diagnostikován karcinom prostaty, se přibližně zdvojnásobil. To je však nevyhnutelný důsledek, který s sebou přineslo zlepšení výsledků léčby. Výzkumy zabývající se PSA, DRE, TRUS dokázaly, že tato vyšetření jsou bezpečná a pacienty dobře snášena. Je velmi důležité, aby se pacientovi s nesignifikantním karcinomem, závažnou komorbiditou nebo krátkou předpokládanou dobou života dostalo vhodné léčby, tj. sledování nebo jiného minimálně invazivního přístupu. Dále je nezbytné, aby byl karcinom ohrožující život pacienta rozpoznán včas, aby mohla být zahájena kurativní léčba.

Rodinná anamnéza

Specifickou skupinu představují muži, kteří mají karcinom prostaty v rodinné anamnéze. Obvykle 12% riziko, že u muže dojde v průběhu života ke vzniku karcinomu prostaty, se zdvojnásobí v případě, že je karcinomem prostaty postižen přímý příbuzný a zvyšuje se pěti až sedminásobně, pokud karcinomem trpí více než jeden přímý příbuzný [51–52]. Potenciální benefit PSA screeningu se tedy nevztahuje pouze na pacienta, ale i na jeho rodinu. Bylo prokázáno, že PSA/DRE screening zlepšuje rovněž vyhlídky rodinných příslušníků. Před objevem PSA screeningu měli muži s rodinnou anamnézou karcinomu prostaty horší vyhlídky než muži v běžné populaci, situace se však postupně zlepšuje díky časnějšímu testování rodinných příslušníků pacientů s karcinomem prostaty [53].

Národní a profesionální guidelines

K dramatickému poklesu morbidity a mortality na karcinom prostaty v zemích západní Evropy, Severní Ameriky a v Austrálii došlo díky tomu, že vysoké procento starších mužů a mužů ve středním věku podstoupilo PSA a DRE screening. Impulz k této změně vzešel ze všech částí společnosti – od samotných mužů, jejich rodin, rodinných lékařů, urologů a onkologů, kteří jsou si vědomi, že tento přístup umožňuje předejít progresi karcinomu prostaty. Vládní činitelé obvykle zaujímají vůči PSA screeningu neutrální nebo negativní postoj. Kupříkladu UK National Health Service uvádí: „oportunistické provádění screeningu (na základě PSA) bychom neměli podporovat“. Novozélandská skupina Guidelines Group v roce 2004 v rámci informačního bulletinu praktickým lékařům uvedla, že „u asymptomatických pacientů nelze PSA jako screeningový test doporučit“ [54]. Řada dalších mezinárodních vládních autorit prezentuje podobně neutrální až negativní stanovisko. Podobně jako tomu je ve všech oblastech výzkumu, vycházejí nadále nové studie vyjadřující skeptické postoje vůči PSA/DRE screeningu [12,55–56].

Přístupy a doporučení lékařských specialistů a odborných společností týkající se této problematiky se v celosvětovém měřítku liší. Na jedné straně pomyslného spektra Britská urologická asociace (British Association of Urological Surgeons) uvádí: „V současné době dostupné důkazy screening karcinomu prostaty nepodporují. PSA screening by měl být indikován teprve po plném informování. Nemáme k dispozici žádné důkazy, které by podporovaly provádění oportunistického screeningu“. Na opačném pólu spektra stojí Americká urologická asociace: „Muži starší 50 let a muži z rizikových skupin (Afroameričané a muži s rodinnou anamnézou karcinomu prostaty) by měli zvážit podstoupení PSA screeningu. U mužů z rizikových skupin je vhodné screening zahájit již kolem 45. roku“. Doporučení Americké společnosti pro boj s rakovinou (American Cancer Society) bylo přijato svými zastánci po celém světě: „PSA a DRE screening by měl být každoročně nabízen mužům s očekávanou délkou života 10 let (počínaje 50. rokem života) a mladším mužům z rizikových skupin. Pacienti by měli být informováni o potenciálních rizicích a benefitech screeningu“ [12,56].

Australská a novozélandská urologická společnost (USANZ) změnila v nedávné době svůj přístup, což bylo zčásti motivováno publikací důkazů z nových studií (zejména ERSPC) [57]. Klíčovým bodem je skutečnost, že v důsledku PSA screeningu a léčby byl zaznamenán pokles mortality na karcinom prostaty. USANZ tedy uvádí, že PSA screening by měl být doporučován mužům ve věku 55–69 let po řádném informování o rizicích a benefitech testování. Vzhledem ke zjištění, že muži mladší 55 let mají vyšší pravděpodobnost, že zemřou na karcinom prostaty (pakliže je tento diagnostikován), doporučuje se provedení jednoho PSA testu a DRE rovněž mladším pacientům (≥ 40 let), „kteří se zajímají o svou prostatu“, a v případě, že je naměřena hladina PSA vyšší, nežli je střední hodnota specifická pro jejich věkovou skupinu 0,6 μg/l, lze přistoupit k intenzivnějšímu monitoringu. V případě, že se hladina PSA nalézá pod touto hranicí, „se muži ujistí o tom, že náleží do skupiny s nízkým rizikem a mohou být monitorováni méně často“. Toto doporučení vychází z výsledků BLSA studie (Baltimore Longitudinal Study of Aging) a studie Malmo Preventative Medicine Study [59–61]. BLSA prokázala, že muži ve věku 40–49 let, jejichž hodnota PSA je vyšší než střední hodnota pro jejich věkovou skupinu, mají 3,5násobně vyšší riziko, že u nich bude v průběhu následujících 25 let diagnostikován karcinom prostaty. Tito muži mají rovněž vyšší riziko mortality na karcinom prostaty – křivka znázorňující dobu přežití se po 15 letech začíná odchylovat od křivky u mužů, jejichž PSA je větší než střední hraniční hodnota [58]. Z tohoto důvodu doporučují autoři studie z John Hopkins School of Medicine (Baltimore, USA) mužům zahájit PSA screening již kolem 40. roku života a na základě výsledku tohoto testu stanovit frekvenci dalšího monitorování spíše než každoroční screening zahájit až kolem 50. roku (což však nadále doporučují) [59]. Pacientům, jejichž PSA ve 40. roce života nepřevyšuje 0,6 μg/l, se další screening doporučuje až kolem 50. roku. Pacientům, jejichž PSA převyšuje ve 40. roce střední hranici, doporučují autoři podstoupit PSA screening každé 2–3 roky [59]. Rovněž Malmo Preventative Medicine Study prokázala, že muži, kteří mají ve věku 40–55 let PSA v rozmezí 0,5–1,0 μg/l (tj. nad střední hodnotu specifickou pro danou věkovou skupinu), mají 2,5krát vyšší riziko, že u nich bude do 75. roku života diagnostikován karcinom prostaty (oproti mužům s PSA < 0,5 μg/l). Při hladině PSA 1–2 μg/l se toto riziko zvyšuje sedminásobně, při PSA 2–3 μg/l 17násobně a při PSA > 3 μg/l dokonce 39násobně [60–61]. Na základě těchto výsledků tedy bylo stanoveno doporučení zahájit PSA screening již ve 40. roce života.

Nový přístup USANZ se rovněž podrobně zabývá strategií aktivního sledování, podporuje její užívání a doporučuje o této možnosti informovat všechny pacienty, u nichž byl diagnostikován karcinom prostaty, zejména jedince „s karcinomem o nízkém objemu s nízkým rizikem“. Nový přístup se zaměřuje zejména na intenzivní podporu PSA a DRE screeningu, „který by měl být nabízen mužům v této věkové skupině“ (což znamená, že opačný postup autoři nedoporučují). Nový přístup dále zahrnuje doporučení týkající se screeningu u mužů ve věku 40 let. Masový PSA screening v rámci celé populace však USANZ rovněž nedoporučují „vzhledem k tomu, že doposud publikované studie neberou v potaz cenovou náročnost screeningu ani úplný rozsah nadměrné detekce a zbytečné léčby.“

Riziko zbytečné léčby a role aktivního sledování

Tyto výhrady přesně odrážejí směr, kterým se ubírají v současné době debaty týkající se PSA. Ačkoli důkazy týkající se významného poklesu morbidity a mortality na karcinom prostaty v důsledku PSA screeningu a léčby jsou všeobecně přijímány, neopodstatněná léčba lézí, které by žádným způsobem neovlivnily zdraví pacienta (overtreatment), je doposud znepokojující. Jak již bylo uvedeno, řešení této problematiky může poskytnout strategie aktivního sledování. Pokud chceme předejít indikaci zbytečné léčby, je nezbytné nabídnout možnost aktivního sledování pouze vhodným pacientům. Na základě zkušeností (které zahrnují i zkušenosti autora tohoto článku) by se zdálo, že kritéria pro indikaci aktivního sledování by splňovalo 15–25 % mužů, u nichž byl diagnostikován karcinom prostaty na základě PSA screeningu. Tento výběr však není ideální vzhledem k tomu, že třetina z těchto pacientů bude následně vyžadovat léčbu závažného karcinomu. V některých případech může výsledek histologického vyšetření vzorku TRUS vést k falešnému podhodnocení stadia karcinomu. K tomuto problému přispívá nedostatečně pečlivá metoda TRUS biopsie s odběrem menšího počtu vzorků, což může být případ ERSPC studie, kdy bylo při biopsii obvykle odebráno pouze šest vzorků [48]. U těchto pacientů je nezbytné provádění pečlivého dlouhodobého sledování. Pacienti zařazení do programu aktivního sledování se musí navíc vnitřně vyrovnat se skutečností, že žijí s karcinomem. Není tedy překvapivé, že řada mužů, kteří jsou ideálními kandidáty pro aktivní sledování, volí raději okamžitou léčbu [29–36].

Obavy spojené s indikací zbytečné léčby by však neměly vést k zavržení PSA a DRE screeningu a následnému omezení benefitu, který přineslo snížení morbidity a mortality na karcinom prostaty. 75–85 % karcinomů diagnostikovaných v důsledku PSA a DRE screeningu má závažnou povahu [29–36].

Cena a účinnost PSA screeningu

Švédská studie z roku 1996 prokázala, že průměrné náklady vynaložené na péči o muže umírajícího na karcinom prostaty jsou přibližně 2,5krát vyšší než cena kurativní radikální prostatektomie [9]. Co se týče ceny PSA a DRE, důležitý faktor představuje NNS na každý život, který byl zachráněn před úmrtím na karcinom prostaty. Autoři ERSPC studie na základě srovnání screeningové a kontrolní skupiny navrhují NNS = 1 410 [48]. Po úpravě výpočtu na základě 18 % pacientů ze screeningové větve, kteří nedodržují protokol, byla NNS = 1 043. V Gothenburg větvi studie ERSPC, kdy byl výsledným parametrem vznik metastáz, bylo NNS stanoveno na 450 (NNS pro prevenci vzniku metastáz) [47].

Tyto výsledky vycházejí z údajů velkých multicentrických studií, které hodnotí rozdíly mezi screeningovou a kontrolní skupinou. Před aplikací těchto údajů v normální klinické praxi je tedy nutná obezřetnost.

Dodržování protokolu pacienty ve screeningové skupině může ovlivnit výsledky NNS, jak ukazuje pokles NNS z 1 410 na 1 043 v ERSPC studii, tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu. Stejně tak může špatná kompliance v kontrolní skupině zvýšit NNS, tato chyba nebyla opravena, neboť není na základě údajů ERSPC studie známa.

Při delší době sledování (kupříkladu celoživotní sledování namísto devíti let) by bylo NNS nižší. Je zřejmé, že metody PSA a DRE screeningu prováděné v rámci ERSPC studie byly rozdílné a obvykle méně časté než v normální klinické praxi (zejména v případech, kdy je indikován každoroční screening). I tento nedostatek by mohl mít vliv na zvýšení hodnoty NNS. Při stanovení NNS ve skutečné praxi tedy nelze vycházet z výsledků výše uvedených studií. Ve skutečnosti bude hodnota NNS pravděpodobně mnohem nižší zejména v případě, že je klinická praxe důkladná. Nejnižší možná hodnota NNS je 25, pokud uvážíme, že riziko úmrtí na karcinom prostaty v průběhu celého života muže je 4 %. Vzhledem k velkým změnám v procentu mortality na karcinom prostaty, které byly zaznamenány v řadě zemí, musí být hodnota NNS poměrně nízká, možná kolem 100 – jedná se však o pouhou spekulaci. Hodnota NNS je však nižší než v případě screeningu na karcinom prsu pomocí mamografie (1 700) i karcinomu čípku pomocí cytologického vyšetření čípku (8 000) [54].

Podobné úvahy se týkají rovněž výpočtu NNT. Na základě údajů ERSPC studie dostaneme NNT = 48. Klinickým lékařům, kteří se zabývají léčbou pacientů s karcinomem prostaty, však tato hodnota jistě bude připadat nereálná – pokud uvážíme věk pacientů, histologický rozsah a Gleasonovo skóre většiny karcinomů. Nejnižší možná hodnota NNT může být teoreticky 1. Stejně jako tomu je v případě NNS, není tedy hodnota NNT pro obvyklou praxi známa. Co je však jisté, nebylo by z důvodu výše popsaných skutečností bezpečné upustit od PSA a DRE screeningu.

Problémy týkající se kontaminace kontrolních skupin ve velkých multicentrických studiích

Doufali jsme, že dlouho očekávané, v nedávné době uveřejněné, výsledky ERSPC a PLCO studií, jejichž výsledné parametry se zaměřovaly na mortalitu na karcinom prostaty, přinesou rozuzlení probíhajícím debatám o screeningu. Ve světle výsledků PLCO studie se však zdá, že opak je pravdou vzhledem k tomu, že většina lékařů (autora tohoto článku nevyjímaje) se staví k závěrům studie kriticky. Velké multicentrické studie s sebou přinášejí řadu potenciálních problémů, jakým je kupříkladu skrytý přechod („crossover“) jedinců z kontrolní do screeningové skupiny. Jak již bylo uvedeno, počet případů skrytého přechodu byl ve studii PLCO podstatný. V průběhu šestého roku trvání studie připustilo 52 % mužů z kontrolní skupiny, že podstoupilo PSA test a 46 % mužů DRE. Tato skutečnost byla hodnocena prostřednictvím poštovního dotazníku, který byl zaslán pouze 1 % mužů zařazených do studie (jednou za rok / dva roky). Ačkoli se jedná spíše o symbolický proces, v ERSPC tento faktor nebyl hodnocen vůbec. Pokud uvážíme předpokládanou neochotu respondentů z kontrolní skupiny přiznat porušení protokolu studie, lze logicky předpokládat, že skutečné procento „crossover“ v PLCO studii bylo mnohem vyšší, možná dokonce 85 % (což je procento kompliance ve screeningové větvi studie). Poměr kumulativní incidence karcinomu prostaty mezi screeningovou a kontrolní skupinou v PLCO studii je 1,17 (oproti 1,7 v ERSPC). To je další důkaz toho, že významný počet mužů v kontrolní skupině PLCO studie podstoupil screening.

Tento závěr dále potvrzuje kumulativní incidence, po 10 letech byla 7,7 % v kontrolní studii PLCO oproti pouhých 4,8 % po devíti letech v kontrolní větvi ERSPC studie. Z toho vyplývá, že je v současné době v rozvinutých zemích (jako např. USA) velmi obtížné, ne-li nemožné uskutečnit studii srovnávající kontrolní skupinu (zahrnující pacienty, kteří nepodstoupili žádný screening) s pacienty podstupujícími PSA a DRE screening, která považuje za výsledné parametry úmrtí nebo vznik metastáz. To je zapříčiněno zejména zvýšeným celosvětovým povědomím o benefitu PSA/DRE screeningu a následnou neochotou mužů zůstat nadále v kontrolní skupině. To znamená, že bude obtížné provádět národní screeningové programy vzhledem k tomu, že vládní činitelé vyčkávají na informace dalších studií. Tato rozhodnutí tedy budou muset být založena na základě informací ze v současné době dostupných studií a zkušeností.

Z těchto závěrů tedy vyplývá, že další studie by se měly zaměřit na zdokonalení metod screeningu karcinomu prostaty v časném stadiu, nikoli na rozhodování, zda screening provádět, či nikoli. Další průzkum výsledků ERSPC a PLCO studie jistě přinese užitečné informace, hlavní aspekt týkající se prospěšnosti PSA/DRE screeningu je však již stanoven.

Mnoha klinickým lékařům bude zřejmé, že metody užívané ve velkých multicentrických studiích jsou mnohem méně pečlivé než metody užívané v běžné praxi. Kupříkladu screening je ve výše uvedených studiích prováděn mnohem méně často než jednou ročně. Rovněž kritéria pro indikaci TRUS biopsie (např. v ERSPC byla TRUS biopsie automaticky indikována u všech mužů s PSA > 3–4 μg/l) jsou méně přísná než v normální praxi, kdy se lékaři snaží vyloučit ostatní možné příčiny zvýšení hladiny PSA, jako jsou kupříkladu infekce, a zabránit tak v mnoha případech zbytečnému provádění biopsie. Míra detekce karcinomu pomocí histologického vyšetření vzorku z TRUS se tak zvýšila ze 24 % v ERSCP na 45 %. Při interpretaci významu výsledků těchto velkých multicentrických studií je nutné postupovat opatrně, zejména pokud jsou v rozporu s výsledky jiných studií nebo lety klinických zkušeností.

ZÁVĚREČNÉ POZNÁMKY

Po téměř dvou desetiletích zkušeností na mezinárodní úrovni je váha důkazů ve prospěch PSA/DRE screeningu již neoddiskutovatelná. Je naprosto nemyslitelné vracet se do epochy před objevem PSA screeningu. Všichni samozřejmě doufáme ve vyvinutí perfektních testů a perfektní léčby a budeme nadále pokračovat v hledání dalších inovací. Přesto lze říci, že muži mohou v dnešní době těžit z výhod nejnovějších technologií, které (jak důkazy potvrzují) mohou zachránit životy třetiny až poloviny mužů, kteří by jinak zemřeli na karcinom prostaty.

Robin Smart, MBChB (Otago), FRCS,
FRCSEd, FRACS
PO Box 26206, Epsom, Auckland,
New Zealand
robinfsmart@xtra.co.nz