Záchranná kryoterapie

Souhrn

Autor ve svém článku přináší přehled vědeckého základu kryoterapie a možnosti jejího využití v léčbě karcinomu prostaty. Za hlavní indikaci lze považovat záchrannou kryoterapii u pacientů se selhanou radiote­rapií karcinomu prostaty při vyloučení metastatického onemocnění. Správný výběr pacienta je samozřejmě klíčem k optimálním výsledkům léčby. Protože zatím dnes ještě neexistují přesně definovaná indikační kritéria, autor diskutuje ta, která lze považovat za nejvhodnější. Technické zdokonalování této technologie umožnilo dosahovat lepších výsledků a snížení výskytu komplikací. Autor diskutuje dosahované publikované výsledky a výskyt komplikací, které lze považovat (kromě erektilní dysfunkce) za velmi nízký. Kryoterapie představuje účinnou modalitu léčby recidivujícího lokalizovaného karcinomu prostaty po selhání léčby ozářením.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, selhání radioterapie, záchranná kryoterapie

ÚVOD

Radioterapie představuje u pacientů s nově diagnostikovaným lokalizovaným karcinomem prostaty běžný typ léčby. Odhaduje se, že téměř jedna třetina pacientů s nově diagnostikovaným karcinomem prostaty zvolí jako jednu z mož­ností primární léčby radioterapii. Navzdory modifikacím techniky aplikace radiace do prostatické žlázy (jako například modulace intenzity, 3D konformní a počítačově asistovaná brachyterapie) dojde u značného počtu pacientů po léčbě ke zvýšení hladiny PSA. Urologové tak čelí léčbě pacientů se zvyšující se hladinou PSA a karcinomem recidivujícím po léčbě ozářením. Podle nej­novějších údajů v literatuře se frekvence biochemického selhání po radioterapii pohybuje v rozmezí 20–66 % [1–8]. Řada vědců však v minulosti užívala rozdílnou definici biochemického selhání. ASTRO (American Society for Therapeutic Radiolo­gy and Oncology) definovala v roce 1997 biochemické selhání jako tři po sobě jdoucí zvýšení hladiny PSA, mezi nimiž uběhly tři nebo čtyři měsíce (ASTRO panel: konsensus). Později byla zavedena defini­ce podle Phoenix konsensu: PSA nadir plus ≥ 2 ng/ml [9]. Vzhledem k tomu, že ke zvýšení hladiny PSA může dojít u lokalizovaného i metastazujícího onemocnění, zvýšená hodnota PSA tedy nemusí nutně signalizovat lokální recidivu. Zvýšení PSA může mít také benigní příčinu. Tyto faktory znesnadňují identifikaci těch pacientů s lokální recidivou, u nichž může být kryo­terapie přínosná. Přibližně jedna třetina pacientů, u nichž dojde k biochemickému selhání, bude mít lokální recidivu [10]. V případě, že je lokální recidiva detekována včas, může být indikována záchranná terapie. Nejnovější pokroky v technologii i technice záchranné kryoterapie umožňují odstranění tumoru při nízké morbiditě.

VĚDECKÝ ZÁKLAD

Kryoterapie prováděná podle uznávaných pravidel umožňuje destrukci karcinomu pros­taty recidivujícího po léčbě ozařo­vá­ním [11–13]. Při užívání zařízení sestávajících z několika sond a nejmoderněj­ších zobrazovacích technik dosahuje kryo­tera­pie v rámci primární léčby adenokarcinomu prostaty předvídatelných příznivých dlouhodobých výsledků [14–16]. Umisťo­vání kryojehly/kryosondy (CN/P) je dáno geometrií prostatické žlázy: CN/P udržují v prostatě tepelnou homogenitu při teplotě –40 °C. Po zavedení CN/P pod ultrazvukovou kontrolou zahájí ope­ratér mrazicí proces, a to ve směru od anteriorní po posteriorní část prostatické žlázy. Tento postup poskytuje dobrou vizualizaci a kontrolu ablativního procesu za pomoci trans­rektálního ultrazvukového vyšetření.

Hlavní princip kryoablace spočívá v extrakci tepelné energie ze zacílené tkáně, což má za následek kaskádu de­strukč­ních procesů. Reakce tkáně na pora­nění způsobené mrazením (může dojít k zánětlivé reakci až k úplné destrukci tkáně) závisí na teplotě mrazicího procesu. Pro léze vzniklé mrazením je typická koagulační nekróza v centrální oblasti, zatímco v periferní (poměrně úzké) oblasti je patrná buněčná smrt. Pomocí ultrazvu­ku lze ice-ball (oblast mrazení) jasně vi­zuali­zovat jako velkou hypoechogenní oblast. Vnější okraj ice-ball (který představuje její nejteplejší část) je možné mo­ni­torovat, protože se jeví jako hyperechogenní okraj.

ZÁCHRANNÁ KRYOTERAPIE

Záchrannou kryoterapii s cílem vyléčit onemocnění lze doporučit u pacientů, u nichž došlo k selhání radioterapie. Mezi nejvhodnější kandidáty pro tento typ léčby patří pacienti s přetrvávajícím karcinomem prostaty ohraničeným na orgán, PSA < 10 ng/ml a negativním metastatic­kým nálezem.

VÝBĚR PACIENTA

Hladina PSA

Vhodná doba pro zahájení záchranné tera­pie u pacienta, u něhož po radioterapii došlo ke zvýšení hladiny PSA, nebyla doposud stanovena. K přechodnému zvýšení hladiny PSA po brachyterapii dochází obvykle dvacet měsíců po léčbě [17]. Tento fenomén (nazývaný „bounce phenomenon“) bývá popisován i u pacientů po zevním ozařování [18]. Ačkoliv mezi urology a radioonkology doposud nebylo do­saženo konsensu v otázce, kdy je vhodná doba pro záchrannou intervenci (v případě, že je záchranná terapie indikována), je vhodné posoudit parametry jako jsou zdravotní stav pacienta před léčbou, věk a pacientovy preference. Pokud se hladina PSA zvýší nad nadir nebo je u pacienta na základě jakékoliv užívané definice (ASTRO, Phoenix, doba do zdvojnásobení PSA/ rych­lost – PSADT) prokázáno klinické se­lhání, doporučuje se provedení biopsie (v případě absence jakýchkoliv kontra­indi­kací pro další intervenci). Partinovy tabul­ky pro predikci patologického stadia onemocnění nelze vztahovat na pacienty, kteří podstoupili radioterapii. U pacienta s PSA 10 ng/ml, který absolvoval léčbu ozářením, nelze očekávat přítomnost stej­ného patologického stadia jako u pacienta se stejnou hladinou PSA ovšem bez ra­diač­ní léčby. Spiess et al uvádějí, že hladina PSA > 10 ng/ml a PSADT ≤ 16 měsíců jsou u záchranné kryoterapie predikátorem špatné prognózy [19]. Pacienti s PSADT ≤ 6 měsíců mají významně vyšší riziko vzniku metastáz dokonce v případě, že výsledek biopsie prokáže přítomnost lokálně ohraničeného onemocnění [20].

Biopsie prostaty

Při biopsii je vhodné odebrat více vzorků a patologa informovat o skutečnosti, že pacient podstoupil radiační léčbu, vzhledem k tomu, že radioterapie vede ke vzniku patologických změn. Benigní pros­tatická žláza může po ozáření vykazovat známky orgánu zasaženého karcinomem. Ke stanovení správné diagnózy může být nezbytné provedení speciálního barvení pomocí keratinu s vysokou molekulární hmotností [21]. Radioterapie nemusí karcinom zlikvidovat okamžitě – žláza může být během pomalého procesu apoptózy stále maligní. Takto těžce poškozené buň­ky karcinomu mohou v prostatě přetrvávat až po dobu 36 měsíců po radioterapii. Pozitivní výsledek biopsie, která je odebrána dříve než 36 měsíců po radioterapii, může být velmi obtížné interpretovat. Z tohoto důvodu je nutné, aby vzorek bio­psie odebraný od pacienta, který podstou­pil radioterapii, vyšetřil zkušený patolog. Stejně jako tomu je u biopsie prováděné u pacientů nepodstupujících léčbu ozáře­ním, neexistuje žádný přesný návod k tomu, kolik bioptických vzorků odebrat. Nejnovější údaje v literatuře uvádějí, že vícečetná biopsie zvyšuje pravděpodobnost detekce karcinomu, zatímco sextantová biopsie se jeví jako nedostatečná [22].

U pacientů, u nichž máme podezření, že léčba pomocí radioterapie selhala, se kromě biopsie prostaty doporučuje také provedení biopsie obou semenných váčků (SV). Semenné váčky zasažené tumorem se při zobrazovacím vyšetření u pacientů po ozařování mohou jevit jako normální. Incidence zasažení SV u pacientů se zvyšující se hladinou PSA po léčbě lokálně recidivujícího onemocnění pomocí ozařování je mnohem vyšší než u pacientů, kteří radiaci nepodstoupili. Výsledky patologického vyšetření u pacientů podstupujících záchrannou radikální prostatektomii prokazují, že incidence zasažení SV může dosahovat až 42 % [23]. Pacienti, u nichž došlo k postižení SV, mají obvykle horší prognózu, a to i při účinné lokální léčbě. U pacientů, u nichž onemocnění postihuje SV, nebude pravděpodobně záchranná kryo­terapie (ve formě monoterapie) účinná, hormonální terapie/chemoterapie povede ke zlepšení výsledku.

Vyšetření pacientů s metastazujícím onemocněním

V případě, že biopsie prostaty prokáže přítomnost recidivujícího tumoru, doporučuje se zhodnotit potenciální přítomnost metastáz pomocí zobrazovacího vyšetření lymfatických uzlin, břicha a pánve a kostního skenu. U pacientů s vysokým rizikem může být indikována také otevřená nebo laparoskopická biopsie lymfatických uzlin. Incidence pozitivních lymfatických uzlin se u pacientů po záchranné radikální pros­tatektomii pohybuje v rozmezí 11–40 %. Význam skenu s intravenózní aplikací kapromab pendetidu u pacientů po zá­chranné kryoterapii nebyl dosud dosta­teč­ně prozkoumán, může však mít jistý přínos u pacientů s onemocněním o velkém objemu a u pacientů s PSADT < 6 měsíců.

Velikost prostaty nepředstavuje při zvažování záchranné kryoterapie závažný problém vzhledem k tomu, že po předchozí léčbě ozařováním se objem prostaty zmenší. Anamnéza TURP představuje relativní kontraindikaci pro záchrannou kryo­terapii zvláště u pacientů s velkým TUR defektem vzhledem k riziku uret-rální nekrózy, která může vést až k od­lučování močové trubice a vzniku mo-čové retence. To stejné platí pro pacienty, kteří podstoupili léčbu benigního onemocnění prostaty pomocí otevřené pros­tatektomie.

Výběr pacientů – souhrn

V současné době neexistují žádná přesně definovaná pravidla, která by usnadnila výběr pacientů pro záchrannou kryotera­pii. Nejvhodnějšími kandidáty pro tento výkon jsou pacienti s patologicky proká­zanou lokální recidivou bez známek metastatického šíření, s PSA ≤ 4 ng/ml [24], PSADT > 12–16 měsíců, bez známek invaze SV a očekávanou délkou života > 10 let [25].

TECHNICKÉ ASPEKTY A MODIFIKACE

Záchrannou kryoterapii lze provádět u pacientů s recidivujícím onemocněním po ozařování zevním paprskem a intersticiální brachyterapii, ačkoliv v druhém případě je léčba vzhledem k interferenci s dříve zavedenými zrny obtížnější. Ra­dio­aktivní zrna lze poměrně dobře zobrazit pomocí TRUS. Jejich přítomnost může působit komplikace, protože při ultrazvukovém zobrazení vypadají podobně jako hrot kryojehly (zvláště při příčném zobrazení). Této komplikaci můžeme předejít zavedením jehel v sagitální rovině, protože při tomto pohledu je délka kryojehly snadno rozpoznatelná. V důsledku předchozího ozařování může žláza adhe­ro­vat k anteriorní rektální stěně a způsobovat ztenčení Denonvilliersovy fascie, což je nutné vizualizovat pomocí TRUS před zahájením mrazicího procesu, abychom umožnili správné zavedení posteriorních kryosond a termočlánků do Denonvillier­sovy fascie. V případě, že vzdálenost anteriorní rektální stěny od posteriorní kapsuly prostaty je < 5 mm, nemusí být zmrazení na teplotu –40 °C bezpečné. V tomto případě je nutné mrazicí proces ukončit ve fázi, kdy hlavní okraj ice-ball překračuje kapsulu, i když nebylo dosaženo cílové teploty –40 °C. S ohledem na míru přežití bez chemické a lokální recidivy lze do­sáhnout pomocí opakovaného procesu mra­zení-tání signifikantně lepších výsledků než pouze při aplikaci jednoho cyklu [26].

Při zvažování jakékoliv záchranné te­rapie je nutné pacienta upozornit na riziko vzniku močové inkontinence. Zavedením termosensoru, který monitoruje teplotu v zevním sfinkteru, minimalizujeme riziko tepelného poranění tohoto svalu. Termo­senzor je zaveden kůží v perineální oblasti tak, aby byla špička termosensoru viditelná ve sfinkteru. Umístění lze ověřit pomocí TRUS nebo cystoskopie.

Nemáme k dispozici žádné údaje, které by prokazovaly, že aplikace hormonální terapie před záchrannou kryote­rapií má jakýkoliv benefit (s výjimkou zmenšení objemu prostaty).

VÝSLEDEK LÉČBY

Biochemické výsledky

V uplynulých deseti letech publikovalo několik center výsledky svých zkušeností se záchrannou kryoterapií. Řada studií publi­kovaných na počátku devadesátých let uvádí vysokou míru výskytu komplikací [26–27]. Navzdory tomu, že techniky užívané v těchto počátečních studiích neumožňovaly adekvátní kontrolu tvorby ice-ball ani přesné zacílení prostatické žlázy, údaje týkající se hladin PSA a výsledků biopsie nasvědčují tomu, že ničivý mrazicí proces by mohl umožnit eradikaci lokálně agresivního karcinomu refrakterního na radioterapii. Vysokou míru morbidity uváděnou v těchto studiích lze připisovat řadě faktorů. Zaprvé, v této době nebyly k dispozici termočlánky. Zadruhé, FDA (Úřad pro kontrolu potravin a léčiv) nepovolovala po určitou dobu užívání zařízení sloužícího k zahřívání močové trubice. V důsledku nedostatečného oteplení do­chá­zelo často k odlučování části močové trubice, které bylo spojeno s bolestí, vznikem močové retence a inkontinence. V prvních studiích se navíc užívaly systémy založené na aplikaci tekutého dusíku, které neumožňovaly kontrolu zvětšování ice-ball, což, v kombinaci s nevhodným zavedením kryosondy, vedlo ke vzniku rektální píštěle.

Druhá generace kryochirurgického vybavení umožnila významné zdokonalení této technologie. Aplikace stlačeného argonu, zavádění většího množství sond (až osm) a užívání termosenzorů umožnily dosahovat při léčbě recidivujícího karcinomu lepších výsledků než při užívání dřívějších systémů. Ačkoliv nebyla stano­vena žádná přesná kritéria definující úspěch/selhání záchranné kryoterapie, běžně se uvádí přítomnost přetrvávajícího onemocnění diagnostikovaného na zá­kladě výsledku biopsie a hranice PSA 0,1–0,5 ng/ml.

Publikované studie testující tuto léčebnou modalitu uvádějí slibné výsledky. Pomocí dvou cyklů mrazení/tání Cespedes et al dosáhli 93% míry negativní biopsie a 66% míry přežití bez chemické recidivy. Studie zahrnovala celkem 150 pacientů a léčba probíhala většinou s pomocí systému první generace využívající tekutý dusík při aplikaci dvou cyklů mrazení/tání [28]. Těchto výsledků však bylo dosaženo za cenu vyšší míry komplikací. Nejvyšší pravděpodobnost recidivy onemocnění měli pacienti s předoperační hladinou PSA > 10 ng/ml nebo Gleasonovým skóre ≥ 8. Bahn et al zaznamenali při léčbě 59 pacientů 59% míru přežití 7 let bez biochemické recidivy při užití hraniční hodnoty PSA < 0,5 ng/ml a 69% míru při užití hraniční hodnoty PSA < 1,0 ng/ml [29].

De la Taille et al dosáhli při léčbě 43 pacientů (záchranná terapie) po 12 mě­sících 66% míry přežití bez biochemické recidivy s nízkou mírou výskytu komplikací [30]. Na základě jejich zkušeností lze recidivu očekávat u pacientů, u nichž je po léčbě naměřen PSA nadir > 0,1 ng/ml. Ghafar et al léčili 38 pacientů, u nichž do­šlo po ozařování k recidivě, pomocí kryo­te­ra­pie na bázi argonu [31]. U 81,5 % pa­cientů zaznamenali PSA nadir < 0,1 ng/ml a míru přežití bez chemické recidivy 86 % po jednom roce a 74 % po dvou letech. V další v nedávné době publikované rozsáhlé studii Chin et al léčili 118 pacientů s recidivou po radioterapii pomocí kryo­terapie na bázi argonu (5 pacientů s permanentními intersticiálními implantáty). Autoři uvádějí negativní výsledek biopsie u 94 % pacientů, 7 pacientů s přetrvávajícím onemocněním podstoupilo opakovanou ablaci. 97 % pacientů mělo PSA nadir < 0,5 ng/ml, u 34 % přetrvala tato hladina i po průměrné době sledování 18,6 měsíců (68 % mělo PSA < 4 ng/ml, u 10 pacientů došlo k rozvoji metastáz) [32]. Podobně jako ve studii Pisterse et al byla předoperační hladina PSA > 10 ng/ml, Gleasonovo skóre ≥ 8 a stadium T3/4 predikátorem biochemické recidivy.

Přístroje třetí generace jsou vybaveny až třiceti menšími 17G sondami v podobě jehly. Při užití tohoto systému zaznamenali Creswell et al u 20 pacientů 67% míru přežití bez biochemické recidivy – podle definice PSA < 0,5 ng/ml [33]. Han et al při užití systému třetí generaci také udávají 74% míru přežití bez biochemické recidivy po jednom roce [34].

Komplikace

Nejnovější pokroky v technologii kryoabla­ce vedly k významnému snížení míry výskytu komplikací. V dřívějších studiích se udává po záchranné kryoterapii > 70% míra inkontinence [26], nejnovější studie však uvádějí < 10% míru (de la Taille, Gha­far, Chin, Han). Navzdory těmto zlepšením je však míra inkontinence po záchranné terapii stále vyšší než po primární kryote­rapii. Výskyt rektouretrální píštěle se také uvádí častěji po záchranné kryoterapii, nejnovější studie však prokazují, že incidence této závažné komplikace je téměř nulová (0–3 %) (de la Taille, Ghafar, Han). Ačkoliv výskyt rektální píštěle je v současné době ojedinělý, pacienti udávají bolest v oblasti rekta. Ve studii 35 pacientů, kteří podstoupili kryoablaci s užitím systému na bázi argonu, si na bolest v rektální oblasti stěžovalo celkem 37 % pacientů, kteří byli před kryoterapií léčeni ozařováním, a 12 % pacientů, kteří podstoupili primární kryoterapii (de L Taille 2000, BJU). V novější studii Donnelly et al zaznamenali výskyt rektální bolesti u 17 % (8/46) pacientů, kteří podstoupili záchrannou terapii [35]. Příčina bolesti není známa, pravděpodobně může souviset s ischemickou příhodou probíhající v blízkosti anteriorní rektální stěny. V důsledku radioterapie může dojít ke zhoršení krevního zásobení této oblasti a mrazicí proces může vést k dalšímu zhoršení devaskularizace. Odlučování močové trubice a výskyt obstrukce se uvádí u 5–10 % pacientů (de la Taille, Ghafar, Han). Míra impotence však i při užívání nejnovějších technologií a technik zůstává vysoká ( > 80 %).

Kvalita života

Kvalitou života pacientů po záchranné kryoterapii s užitím přístrojů třetí generace se zabývají dvě studie. Robinson et al hodnotili kvalitu života pacientů pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) a Prostate Cancer Indexu u 46 pacientů. Měření probíhalo před zahájením léčby a 24 měsíců po záchranné kryoterapii [36]. Po 24 měsících byl zaznamenán návrat na předoperační úroveň ve všech doménách s výjimkou močové a sexuální funkce. Po 24 měsících uvedlo 29 % pa­cientů výskyt mikčních symptomů (středně závažného až závažného stupně), 56 % pacientů uvedlo výskyt sexuálních potíží (středně závažného až závažného stupně). Narušení dlouhodobé kvality života po záchranné kryoterapii třetí generace je tedy zřejmě omezeno pouze na domény sexuální a mikční funkce. Anastasiadis et al [7] srovnávali kvalitu života pomocí instrumentu EORTC QLQ-C30 u 51 pacientů podstupujících primární kryoterapii a 31 pacientů podstupujících záchrannou kryoterapii [37]. V obou skupinách bylo zaznamenáno celkově vysoké skóre kvality života. Pacienti podstupující kryoterapii v rámci primární léčby uvedli lepší fyzikální (p = 0,005) a společenskou (p = 0,024) funkci než pacienti podstupující záchrannou terapii. Zhoršení sexuální funkce, výskyt močových symptomů a inkontinence byly častější u pacientů, kteří podstoupili záchrannou kryoterapii. Tyto vý­sledky nejsou nijak překvapující a odpovídají vyššímu výskytu komplikací u pacientů podstupujících záchrannou radikální prostatektomii po selhání radioterapie (ve srovnání s primární radikální prostatektomií). Je třeba zdůraznit, že nemáme k dispozici žádné studie srovnávající kvalitu života před a po jiných záchranných technikách, např. po záchranné radikální prostatektomii nebo záchranné brachyte­rapii. Nemáme tedy možnost přímého srovnání kvality života po rozdílných záchranných technikách.

Náklady pro systém zdravotní péče

S ohledem na cenu záchranné kryoterapie máme k dispozici pouze omezené údaje. Náklady spojené se záchrannou kryote­rapií jsou srovnatelné s náklady na pri­mární kryoterapii. Dvě studie, které hodnotily cenu primární kryoterapie, proká­zaly, že je významně cenově výhodnější než radikální prostatektomie nebo ozařování zevním paprskem. Dále je třeba si uvědomit, jakým způsobem srovnávat ná­klady na záchrannou kryoterapii s cenou alternativních technik. Pacienti, u nichž dojde po radioterapii k biochemické recidivě, mají obvykle dlouhou očekávanou délku života. Dokonce při PSADT < 12 mě­síců bude přibližně polovina pacientů žít déle než 5 let po biochemické recidivě. Vzhledem k velmi vysoké ceně hormonální terapie tedy záchranná kryoterapie může díky eliminaci nebo oddálení hormonální terapie ušetřit náklady. Pro zhodnocení cenové výhodnosti záchranné kryoterapie ve srovnání s jinými alternativními technikami je nutné vytvoření detailních ekonomických modelů.

ZÁVĚR

Kryoterapie pod ultrazvukovou kontrolou s monitorováním teploty představuje účinnou modalitu pro léčbu recidivujícího lokalizovaného karcinomu prostaty po se­lhání léčby ozařováním. Zdokonalení ope­rační techniky a instrumentace vedlo k signifikantnímu snížení morbidity při zacho­vání trvalého snížení PSA. Záchranná kryo­terapie představuje vhodnou alternativu pro vybrané pacienty s lokálně recidivujícím karcinomem prostaty. Tuto techniku je vhodné zvážit co nejdříve u pacientů, u nichž došlo k selhání radioterapie.

Aaron E. Katz, MD
Associate Professor of Urology
Columbia Medical Center
AEK4@columbia.edu