Kombinovaná léčba BHP – aktuální stav

Souhrn

V rozvoji lidské populace je tendence k prodloužení střední délky života a dle statistického předpokladu v roce 2050 obyvatelstvo ve věku nad 65 dosáhne cca 15%. Po dosažení výše uvedeného věku, skoro každý muž v tomto věku bude mít histologicky prokázanou benigní hyperplázii prostaty (BHP) a cca 50 % z nich bude mít symptomy dolních močových cest, spojených se zvětšením prostaty. Posledních 18 let, díky vyvinutým novým lékům, došlo ke značnému poklesu počtu operačních výkonů v případě BHP. Existují účinné jak monoterapie, tak i kombinovaná léčba BHP. Sdělení prezentuje aktuální možnosti a výsledky kombinované léčby BHP.

Klíčová slova:
benigní hyperplazie prostaty, symptomy dolních cest močových, kombinovaná léčba, alfa-blokátory, inhibitory 5-alfa-reduktázy, fytoterapie, anticholinergika

ÚVOD

BHP je jedním z nejčastějších onemocnění mužů ve věku nad 40–50 let. Epidemio­lo­gické výzkumy potvrzují tendenci v pro­dlou­žení střední délky života. Nyní střední délka života mužů v Evropě a Severní Americe dosahuje průměrně 72 let. Dyna­mika růstu populace je taková, že v období 1980–2050 se počet obyvatel ve věku nad 65 let musí zdvojnásobit a dosáhne cca 15 % celé lidské populace. Po dosa­žení výše uvedeného věku bude skoro každý muž mít histologicky prokázanou BHP a cca 50 % z nich bude mít symptomy dolních močových cest (lower urinary tract symptoms – LUTS). BHP je nejenom medicínským, ale i vážným sociálně-ekonomickým problémem. Progrese onemocnění vede k častým komplikacím a má špatný vliv na kvalitu života pacientů. Výše uvedené potvrzuje důležitost časné dia­gnostiky klinicky významných forem BHP a včasného nasazení adekvátní a bezpeč­né léčby. Před začátkem 90. let dvacátého století patřily operační metody jako trans­uretrální resekce prostaty (TURP), trans­uretrální incize prostaty (TUIP) či otevřená transvezikální prostatektomie (PE) k nej­častějším léčebným modalitám BHP. Avšak díky novým poznatkům v etiologii a patogenezi BHP byly vyvinuty nové efektivní medikamentózní preparáty, které můžeme používat jak samostatně, tak i v kombinované léčbě.

MEDIKAMENTÓZNÍ LÉČBA

Rozšiřování medikamentózní léčby značně snížilo počet operačních výkonů při BHP. Například v USA v roce 1987 bylo provedeno 250 000 TURP a PE a v roce 2000 pouze 88 000 [1]. Při nasazení medikamentózní léčby je třeba brát zřetel na bezpečí dlouhodobé medikace, která může být i doživotní. Dnes medikamentózní léčbu můžeme rozdělit do několika skupin:

Selektivní alfa-1-blokátory (alfalytika) – léky, které blokují některé účinky sympa­tického nervového systému zprostřed­kované adrenergním alfa-receptorem (alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin).

Inhibitory 5-alfa-reduktázy (finasterid, dutasterid) inhibují enzym 5-alfa-reduktá­zu, která přeměňuje testosteron na účinnější dihydrotestosteron.

Velká skupina fytopreparátů (nejvíc rozšířené: Serenoa repens, Pygeum afri­ca­num), avšak nejsou validní klinické studie potvrzující efekt fytopreparátů.

Kombinovaná léčba: selektivní alfa-1-blokátor + inhibitor 5-alfa-reduktázy (finaste­rid).

Další modalitou k ovlivnění iritačních příznaků při BPH může být kombinovaná léčba (selektivní alfa-1-blokátor + anticho­li­nergikum – spazmolytikum).

Alfa-1-blokátory

Při subvezikální obstrukci a nevelké pros­tatě jsou indikovány selektivní alfa-1-blo­kátory (alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin).

Blokáda alfa-1-receptorů snižuje kontraktilitu svaloviny v hrdle měchýře a pouzdru prostaty, a tím zmenšuje dynamickou složku infravezikální obstrukce při benigní hyperplazii prostaty, která je odpovědná až za 40 % obstrukční symptomatologie [2]. Terapeutická účinnost jednotlivých selektivních alfa-blokátorů je prakticky obdobná [3].

Signifikantně zlepšují symptomatologii u 60–70 % nemocných a maximální proud moči o 20–30 % [4].

Mírné vedlejší sekundární účinky vazo­dilatace jako závratě, posturální hypotenze, světloplachost, slabost, únavnost a tachykardie se vyskytují v řádu několika procent nemocných, ale jenom málokdy je pro ně nutné léčbu přerušit [5].

Většina těchto blokátorů byla původně vyvinuta jako antihypertenziva. Paradoxně v běžné terapeutické dávce většinou ne­ovlivňují krevní tlak ani u korigované hypertenze, ani u normotoniků. Použití selektivních alfa-1-lytik totiž minimalizuje blokádu presynaptických alfa-2-receptorů, které regulují uvolnění noradrenalinu. To je teoretická výhoda selektivních alfa-1-lytik proti neselektivním alfa-1-/alfa-2-blokáto­rům, jakým je například fenoxybenzamin. Nicméně doxazosin a terazosin jsou výhodné preparáty při léčbě nemocných s koexistující BHP a intraktabilní hypertenzí, kterou pomáhají stabilizovat. K vylou­čení možných vedlejších účinků u senzitivních nemocných se většinou doporučuje zahájit léčbu nižší startovací dávkou nebo aplikovat lék těsně před spaním. Doxa­zosin, terazosin, tamsulosin a retardovaná forma alfuzosinu mohou být podávány jednou denně. Tamsulosin, alfuzosin a retardovaná forma doxazosinu jsou dobře tolerovány s ohledem na vedlejší účinky. Incidence vedlejších účinků tamsulosinu a alfuzosinu je dokonce blízká výskytu vedlejších účinků placeba. Léčba alfa-blokátory je první volbou medikamentózní terapie BHP. Její přitažlivost spočívá především ve velmi rychlém nástupu účinku, a tím rychlém zlepšení symptomatologie nemocných. Dlouhodobě mají alfa-blokátory určitý vliv na prevenci retence moči.

Blokátory 5-alfa-reduktázy

Prostatická tkáň je normálně ovlivňována intracelulárním enzymem 5-alfa-reduktázou, která umožňuje konverzi testosteronu na účinný dihydrotestosteron [6].

Benigní nebo neoplastická proliferace prostatických epiteliálních nebo stromálních buněk vyžaduje DHT. Inhibice 5-alfa--reduktázy umožňuje výrazně snížit hladinu DHT (až o 80–90 %) při zachování hladiny cirkulujícího testosteronu. Výsledkem léč­by je zmenšení objemu prostaty, a tím zlep­šení statické složky infravezikální obstrukce. Finasterid je nejdéle použí­va­ným inhibitorem 5-alfa-reduktázy v léčbě BHP. Kompetitivně inhibuje typ 2 izoenzymové aktivity, ale má malý účinek na typ aktivity 1 prokázané v kůži nebo v játrech. Je potřeba přibližně šesti měsíců aplikace finasteridu k dosažení léčebného efektu.

Výsledky léčby potvrdily, že po pěti letech jeho užívání se objem prostaty zmenšil přibližně o 30 %, hladina DHT po­klesla o 72 %, maximální průtok moči se zlepšil o 1,5 ml/s a PSA se snížilo přibližně o 50 % [7,8].

Meta-analýza randomizovaných prográdních studií ukázala, že nejlepším prediktorem účinnosti finasteridu je objem prostaty. Statisticky signifikantního zlep­šení symptomového skóre i proudu moči dosahuje léčba finasteridem u nemocných s hmotností prostaty nad 30–40 g. Větší prostaty totiž obsahují větší objem epi­teliální složky, kde je efektivita finasteridu větší. U menších prostat je účinnost finasteridu na úrovni placeba. Mezi vedlejší účinky inhibitorů 5-alfa-reduktázy patří re­dukce libida asi u 6 % a erektilní dysfunkce u 5 % nemocných, s reverzibilitou do několika týdnů po vysazení léčby. Inhibitory navíc snižují hodnotu PSA při­bližně na polovinu. U nemocných indikovaných k této léčbě je třeba znát hodnotu PSA před zahájením léčby a za normu při léčbě považovat hodnoty mezi 0–2 ng/ml.

V poslední době vstoupil do léčby BHP nový duální inhibitor 5-alfa-reduktázy dutas­terid, který blokuje oba izoenzymy 5-alfa--reduktázy. Nástup účinku je rychlejší než u finasteridu. Již měsíc po zahájení léčby začíná zmenšování prostaty, které ovšem pokračuje dlouhodobě (až 24 měsíců). Léčba koresponduje se snížením hladiny DHT o více než 90 % do dvou týdnů a snížením objemu BHP o 25 % do dvou let [9]. Zlepšuje se maximální proud moči až o 60 % a snižuje se riziko prostatektomie pro BHP až o 50 %. Zatím chybí prokázání výhodnosti duální inhibice 5-alfa-reduktázy dutasteridem proti inhibici jednoho izoenzymu finasteridem přímým prográdním po­rovnáním. Nevýhodou dutasteridu je jeho vysoká cena. Léčba inhibitory 5-alfa-reduktázy může být doporučena nemocným s nekomplikovanou symptomatologií, u nichž je objem prostaty větší než 30–40 g.

Kombinovaná terapie

Výrazné zvětšení prostaty vyžaduje kombinovanou léčbu spolu s inhibitorem 5-alfa-reduktázy. Kombinovaná léčba prostaty se zkouší již od poloviny 90. let, kdy ruští autoři sledovali efektivitu léčby finasteridem spolu s terazosinem. Po cca 16mě­síčním sledování 94 pacientů bylo konstatováno, že došlo ke zlepšení subjektivních potíží pacienta (pokles International Pros­tate Symptom Score (IPSS) z 18,6 na 10,4), dále ke zmenšení objemu prostaty (dle TRUS o cca 17 %), zvýšení maximálního průtoku moči (Q_max) z 8,4 ml/s na 13,9 ml/s [10].

Benefit kombinované léčby BHP byl potvrzen nejvýznamnější studií věnované léčbě BHP – MTOPS (Medical Treatment of Prostatic Symptoms). Jedná se o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou studii, cílem které bylo zjistit efektivitu léčby doxazosinem, finasteridem či jejich kombinací. Do studie bylo zařa­zeno 3 047 pacientů (průměrná doba sledování 4,5 let). Bylo prokázáno, že všechny 3 léčebné možnosti byly efektivní ve smyslu zlepšení LUTS, zvýšení maximálního průtoku moči. Riziko klinické progrese onemocnění se snížilo v případě léčby doxazosinem o 39 % (p < 0,001), finasteridem o 34 % (p < 0,002) a jejich kombinací o 66 % (p < 0,002) ve srovnání s placebem. Kromě toho bylo prokázáno, že finasterid a jeho kombinace s alfa--blokátorem výrazně snižuje počet pacientů s retencí moči a nutností chirurgického zásahu [11,12].

V kombinované léčbě BHP se používá rychlá efektivita alfa-blokátorů (ovlivnění dynamické složky BHP) s následným účinkem finasteridu na statickou složku. Otázkou je délka pokračování kombinované léčby a vysazení jednoho z léků.

V roce 1997 Pushkar et al publikovali výsledky studie u skupiny pacientů s kombinovanou léčbou BHP (terazosin + finasterid). Po 1,5 roce kombinované léčby u 103 pacientů ze 123 byl vysazen terazosin. Kontrolní skupina 20 pacientů pokračovala v kombinované léčbě. Pacienti byli vyšetřeni za tři, šest a dvanáct měsíců. Zjistilo se, že ve skupině po vysazení alfa-blokátoru došlo ke zhoršení subjektivních potíží (zhoršení IPSS z 11,5 na 17,6) a snížení Q_max o cca 40 % [13].

V poslední době se v kombinaci s alfa--blokátory zkouší anticholinergika – spaz­mo­lytika. Na českém trhu se nejčastěji používají oxybutinin, tolterodin, darifena­cin, solifenacin. Nejčastějšími indikacemi k nasazení anticholinergik – spazmolytik jsou: polakisurie, urgence až urgentní inkon­tinence a nykturie.

Vzhledem k tomu, že BHP může být doprovázena iritační symptomatologií, je pochopitelná snaha některých autorů zkusit kombinovanou terapii alfa-blokátorů spolu s anticholinergiky – spazmolytiky.

Tolterodin je nejvíce zkoumaným lé­kem v kombinované léčbě BHP. Tolterodin (Tolterodini hydrogenotartras) patří do skupiny přípravků s antimuskarinovým účinkem, které uvolňují svalovinu močo­vé­ho měchýře. Indikacemi jsou léčba hyperaktivního močového měchýře s projevy urgentní mikce až urgentní inkontinence, smíšená inkontinence.

Kontraindikacemi tolterodinu jsou retence moči, glaukom s úzkým úhlem, myasthenia gravis, těžká ulcerózní kolitida, ulcerózní nebo toxický megakolon a používání u dětí.

Tolterodin je třeba s opatrností podávat u významné obstrukce močových cest (je zde riziko močové retence), u ob­struk­čních poruch a poruch motility gastrointestinálního traktu, u těžších onemocnění jater a u vegetativní neuropatie. Dále jsou pro jeho podání rizikoví jedinci se závaž­nými srdečními onemocněními.

U některých pacientů je tolterodin využíván v rámci kombinované léčby iritačních symptomů BHP. Po nasazení antimuskarinika u pacientů s BHP je třeba systematické sledování objemu reziduální moči [14,15].

V roce 2004 byly publikovány výsledky studie kombinované léčby doxazosin + tolterodin u pacientů trpících obstrukcí a OAB. Bylo prokázáno, že přidaný tolte­rodin zlepšil iritační symptomy u 73 % pacientů, kde monoterapie doxazosinem nebyla efektivní [16].

V roce 2006 autoři z Prahy publikovali výsledky kombinované léčby (alfa-blokátor + antimuskarinikum) BHP. Cílem studie bylo zhodnocení účinnosti a tolerance přidání antimuskarinika u nemocných, kde i při úspěšném ovlivnění obstrukčních příznaků alfa-blokátorem přetrvávala iritační symptomatologie. U 27 pacientů na monoterapii alfa-blokátorem (doxazosin SR 4 mg denně) přetrvávaly po 3 měsících léčby nykturie, polakisurie či urgence. Po urodynamickém vyšetření a zhodnocení symptomů pomocí IPSS bylo k alfa-blokátoru přidáno antimuskarinikum (tolterodin SR) v dávce 4 mg denně. Po třech měsí­cích léčby byl zhodnocen klinický efekt léčby, vedlejší účinky, IPSS skóre, uro­flow­metrie (UFM) a postmikční reziduum. U 8 nemocných byl prokázán hyperaktivní detruzor. Průměrná hodnota IPSS poklesla po přidání antimuskarinika ze 14,6 na 11,5. Postmikční reziduum nebylo významně ovlivněno, i po léčbě bylo namě­řeno maximálně 39 ml moči. V žádném případě nedošlo ke vzniku močové retence. Průměrná hodnota maximálního průtoku poklesla z 12,1 na 11,8. Výsledky se ve skupině nemocných s hyperaktivním detruzorem a normoaktivním detruzorem nelišily. Sedm nemocných popisovalo suchost v ústech, dva z nich pro potíže léčbu přerušili. Autoři ukončují studii závěrem, že kombinace alfa-blokátorů s antimuskariniky je v indikovaných případech účinnější než monoterapie alfa--blokátory. U většiny nemocných nevykazuje závažné vedlejší účinky a je pacienty dobře tolerována [17].

ZÁVĚR

Nárůst počtu starších pacientů s BHP, kteří díky snadnějšímu rozšiřování informace kladou větší důraz na kvalitu života, vede urology ke hledání účinnější medikamentózní terapie tohoto onemocnění. I efektivní monoterapie ne vždy přináší benefit ve smyslu zlepšení symptomatologie či snížení rizika progrese a komplikací BHP. Proto odborníci z celého světa zkouší různé druhy kombinované léčby. V poslední době přibývají data o příznivém vlivu kombinace alfa-blokátorů s anticholiner­giky u pacientů s iritačními symptomy při BHP. Při selhání medikamentózní léčby metodou první volby zůstává transuretrální resekce prostaty.

MUDr. Azat Chamzin, CSc.

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

akhamzin@fnbrno.cz