VEXAS syndrom – diagnóza na pomezí revmatologie a hematologie

Souhrn

SOUHRN: VEXAS syndrom (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) je vzácné autoinflamatorní onemocnění, způsobené somatickou mutací v genu UBA1 v hematopoetických progenitorových buňkách, které postihuje dospělé pacienty ve vyšším věku. Onemocnění se projevuje systémovými příznaky (horečky, únava), zánětlivými projevy na kůži, v oblasti očí, postižením plic, cév a chrupavek s přidruženými hematologickými symptomy, jako jsou makrocytární anémie, trombocytopenie a přítomnost vakuol v myeloidních a erytroidních prekurzorech. Zároveň je spojené se zvýšeným rizikem rozvoje maligního hematologického onemocnění. Většina pacientů je refrakterních vůči běžné protizánětlivé a imunosupresivní léčbě. Záněty a selhávání kostní dřeně často postupně vedou k závažným zdravotním komplikacím a významné mortalitě. V současné chvíli neexistuje efektivní standardizovaná léčba. Pro určitou skupinu nemocných je vhodnou terapií transplantace krvetvorných kmenových buněk, která může být kurativní. Dalšími možnostmi léčby mohou být hypometylační látky či léčiva cílící na dráhy cytokinů a zánětlivé odpovědi. Společně se souhrnnou informací o VEXAS syndromu zde prezentujeme dvě kazuistiky pacientů, u nichž jsme na našem pracovišti detekovali mutace v genu UBA1.

Klíčová slova:

zánět – VEXAS syndrom – UBA1 – vakuoly – MDS

ÚVOD

VEXAS syndrom byl poprvé popsán v prosinci roku 2020 Beckem et al. jako monogenní systémové autoinflamatorní onemocnění (OMIM #301054) spojené s hematologickými poruchami, často s myelodysplastickými neopláziemi (MDS) [1]. Název VEXAS je akronymem z anglických slov podle hlavních diagnostických, genetických a klinických znaků spojených s tímto onemocněním: Vakuoly (identifikované v kmenových buňkách kostní dřeně), E1 ubikvitin (enzym změněný v důsledku mutace v genu UBA1), X-vázaný (gen UBA1 je lokalizován na chromozomu X), Autoinflamatorní onemocnění, které vzniká důsledkem získané Somatické mutace. Klinický obraz syndromu VEXAS je velmi heterogenní. V této práci představíme klinické projevy, genetické pozadí a terapeutické možnosti tohoto onemocnění. Závěrem popíšeme kazuistiky dvou pacientů s diagnostikovaným VEXAS syndromem.

KLINICKÉ PROJEVY

VEXAS syndrom je závažné progresivní onemocnění postihující převážně muže, s pozdním nástupem obvykle v páté dekádě života nebo později. U pacientů je popisována poměrně široká škála možných klinických příznaků, a to hlavně revmatologických a hematologických (obr. 1). Prevalence VEXAS syndromu je na základě výsledků velké retrospektivní observační studie pacientů zdravotnického centra odhadována na 23,4 případu na 100 000 mužů starších 50 let [2]. Pro určení prevalence v neselektované populaci bude potřeba dalších studií. Mezi běžné symptomy patří horečka, úbytek hmotnosti a systémový zánět s různými projevy od zvětšení uzlin a kožních lézí po postižení chrupavek (chondritida), plic (sterilní neutrofilní plicní infiltráty) a cév (žilní trombóza, vaskulitida). Záněty ale mohou postihovat téměř libovolný orgán vč. očí [3]. I při absenci jasné klinické manifestace bývají zánětlivé markery vč. sedimentace erytrocytů a C-reaktivního proteinu (CRP) zvýšené [4]. Určení správné diagnózy znesnadňuje fakt, že pacienti s VEXAS syndromem mohou splňovat diagnostická kritéria pro různá revmatická onemocnění, jako jsou rekurentní polychondritida, revmatoidní artritida, různé formy vaskulitidy nebo Sweetův syndrom [1,4,5]. Pacienti s VEXAS syndromem navíc často trpí dalšími hematologickými problémy, jako jsou makrocytární anémie, trombocytopenie, tromboembolická nemoc a progresivní selhávání kostní dřeně, které se může vyvinout v maligní hematologické onemocnění [4]. U více než poloviny pacientů jsou běžné také lymfopenie a monocytopenie [6]. Postupně jsou publikovány další projevy onemocnění, což podtrhuje klinickou heterogenitu syndromu. V dosud největší publikované kohortě 116 francouzských pacientů s VEXAS syndromem byl průměrný věk nemocných 67,0 let (IQR 62,5–73,0), převážně (95,7 %) se jednalo o muže [7]. Autoři provedli hierarchickou analýzu dat, která rozdělila toto onemocnění do tří fenotypových skupin. První skupina zahrnuje pacienty, kteří mají mírný až střední průběh onemocnění s menším počtem celkových klinických příznaků jako opakující se horečky, úbytek váhy, plicní projevy, zvětšení uzlin a žilní trombózy. Oproti ostatním skupinám měli pacienti také nižší počty neutrofilů a nižší hladinu CRP. Nejčastěji zastoupenou mutací v genu UBA1 byla u těchto pacientů p.Met41Leu (c.121A>C). Druhá skupina pacientů se vyznačovala častějším výskytem relabující chondritidy, postižením gastrointestinálního traktu a srdce a přítomností plicních infiltrátů. Pacienti také měli nižší počty krevních destiček a významně častější monoklonální gamapatii nejasného významu (MGUS) nebo MDS jako přidružené hematologické onemocnění. Stejně tak častěji se vyskytovaly infekce. Poslední skupina s nejvíce zánětlivým profilem je charakteristická nejvyšším věkem pacientů z uvedených tří skupin, úbytkem váhy u téměř všech zahrnutých pacientů a kožní vaskulitidou. Relabující chondritida se vyskytovala méně, naopak medián hladiny CRP byl vyšší. Mezi skupinami byl rozdílný i terapeutický profil a prognóza onemocnění. U první skupiny byla pacientům méně často podávána imunosupresiva a jen části glukokortikoidy; úmrtnost byla nižší. Naopak druhá skupina byla nejčastěji léčena azacytidinem a úmrtnost byla nejvyšší. Analýza celkového přežití v intervalu sledování 5 let jasně ukázala nejhorší výsledky druhé skupiny, 62,7 vs. 87,4 % u skupiny první (p = 0,03) a 93,1 % u skupiny třetí (p = 0,04). Validita těchto tří klastrů však ještě musí být potvrzena dalšími studiemi s většími kohortami. Z pohledu genotypu ukázala analýza celkového přežití v 5 letech hodnotu 100 % u pacientů s mutací p.Met41Leu oproti 76,7 % u mutace p.Met41Val (p = 0,04) a nevýznamně rozdílným 83,1 % u mutace p.Met41Thr (p = 0,1).

GENETICKÉ POZADÍ VEXAS SYNDROMU

Z genetického hlediska je zásadní identifikování nové, v databázích dosud nepopsané varianty v genu UBA1 ležícím na chromozomu X v kodónu methionin-41 (p.Met41), kterou zachytili Beck et al. [1] ve skríningové genotypovací studii 1 477 pacientů s nediagnostikovanými opakujícími se horečkami a/nebo se systémovými záněty a 1 083 pacientů postižených atypickými, neklasifikovanými poruchami v programu nediagnostikovaných onemocnění. Identifikovali 3 muže s dosud nezaznamenanou somatickou mutací v genu UBA1, přičemž s pokračováním studie se jejich počet zvýšil na 25. Na základě predikce vysoké netolerance genu UBA1 vůči haploinsuficienci byla tato varianta vyhodnocena jako škodlivá. Vyšetření aneuploidie vč. výskytu nízkofrekvenční alely neodhalilo u pacientů žádné aberace. Všechny UBA1 varianty byly potvrzeny Sangerovým sekvenováním a dále byla ověřena jejich nepřítomnost ve fibroblastech, a proto byly tyto varianty popsány jako somatické mutace. Žádný z 25 postižených mužů neměl stejně postiženého člena rodiny, 8 dostupných testovaných příbuzných bylo negativních na přítomnost mutace [1]. Somatické mutace, tj. nezděděné od rodiče, se objevují během života jedince jako výsledek chyby replikace DNA nebo vlivem působení životního prostředí, ve kterém jedinec žije (např. UV záření, působení chemických látek). Taková mutace je předávána dceřiným buněčným generacím. Běžně se většina somatických mutací fenotypově nijak neprojevuje, ovšem malá část může mít vliv na biologii buňky a poskytne jí selekční výhodu, tzv. driver mutace. Nositelská buňka se stává dominantní nad buňkami bez mutace [8]. Samotný fenotypový projev pak vždy závisí na konkrétním genu a typu buňky, ve kterých se mutace nachází [9]. Gen UBA1 kóduje ubikvitin aktivující enzym E1, který je zásadní pro regulaci proteinové homeostázy [10]. Zajišťuje iniciaci ubikvitinace, tedy post-translační modifikace proteinů, která reguluje různé aspekty buněčné biologie, vč. vnitrobuněčné signalizace a degradace proteinů prostřednictvím proteazomů [1,11]. Zárodečné mutace v tomto genu jsou asociovány s X-vázanou spinální muskulární atrofií (SMAX2), jejíž fenotyp ale u pacientů s VEXAS syndromem nenacházíme [12]. Důvodem je pravděpodobně somatický typ mutací, které nalézáme jen ve vybraných buněčných typech pacientů s VEXAS syndromem. Protein UBA1 má dvě izoformy, jadernou s počátkem v p.Met1, označovanou jako UBA1a, a kratší cytoplazmatickou, s počátkem v p.Met41, označovanou UBA1b. U většiny dosud popsaných případů VEXAS syndromu byla detekována mutace nacházející se v p.Met41, ležícím ve třetím exonu, a postihující iniciaci transkripce UBA1b. Místo něj pak z alternativního iniciačního kodónu p.Met67 vzniká nová izoforma UBA1c s redukovanou funkcí. Prozatím není jasné, zda jsou ztráta UBA1b a vznik UBA1c izoformy hlavními příčinami fenotypu onemocnění. V postižených buňkách nicméně dochází ke snížení ubikvitinace a k aktivaci drah vrozené imunity. Zjištěné varianty v p.Met41 jsou c.122T>C, p.Met41Thr, c.121A>G, p.Met41Val a c.121A>C, p.Met41Leu [1]. Dále byly odhaleny mutace v jedné ze dvou bazí před začátkem exonu 3 (c.118-1 a c.118-2) a delece 8 bp v akceptorovém místě sestřihu (c.118-9_118- 2del). Tyto mutace opět způsobují změnu sestřihového místa a tím redukci cytoplazmatického UBA1 [13–15]. Takový obdobný efekt jako u substituční mutace v p.Met41 je umožněn polohou této aminokyseliny, je druhou v pořadí v exonu 3, a proto i jen malý posun v sestřihu může vést k jejímu odstranění z transkriptu [9]. Jiným působícím mechanizmem je mutace p.Ser56Phe, kterou detekovali Poulter et al. [14] u pacientů fenotypově odpovídajících VEXAS syndromu. Tato substituční varianta c.167C>T nepostihuje expresi UBA1b ani nevede k tvorbě UBA1c. Ovlivňuje katalytickou aktivitu UBA1 a zdá se, že postihuje jak jadernou, tak cytoplazmatickou izoformu. K porozumění přesného mechanizmu působení této mutace budou potřeba další studie. Významně snížená katalytická aktivita byla taktéž zjištěna u recentně popsané varianty UBA1 c.1430G>C, p.Gly477Ala [16]. Vzhledem k nově popisovaným variantám v genu UBA1 by měl být u pacientů s podezřením na VEXAS syndrom vyšetřen celý tento gen. Jak již bylo zmíněno, somatické driver mutace obvykle dávají výhodu pro přežití buněčné populace a tím zvyšují svoji variantní alelickou frekvenci (VAF). U VEXAS syndromu se liší výskyt nemutované wild type (WT) alely a mutované u různých typů buněk; situace v progenitorové buněčné populaci s dceřinou si nemusí odpovídat. Mutace byly detekovány v myeloidních, megakaryocytárních-erytroidních a lymfoidních progenitorových buňkách. Stejně tak v granulocytech, monocytech a megakaryocytech. Avšak zralé B a T lymfocyty jsou téměř výhradně s WT alelou. Vypadá to tedy, že v periferní krvi (PK) je přítomnost mutace vázána na buněčnou linii, ale v kostní dřeni (KD) se vyskytuje mozaika, prekurzorové buňky nesou mutovanou alelu, zatímco vyzrálé lymfocyty nikoli [1]. Podíl mutované alely k WT alele má pravděpodobně vliv na fenotyp [9]. Gen UBA1 leží na chromozomu X a podle studie Carrel et al. uniká jeho inaktivaci [17]. Až na výjimky byl VEXAS syndrom pozorován pouze u mužů. Ženy jsou pravděpodobně chráněny nemutovanou alelou a předpokládají se u nich méně závažné projevy nemoci nebo vůbec žádné [11]. Opačný případ může nastat např. při monozomii chromozomu X [18]. Stále však zůstává nejasné, zda se může VEXAS syndrom objevit u ženy s normálním karyotypem. Přestože je výskyt VEXAS syndromu u žen vzácný, mělo by se na něj myslet při diferenciální diagnóze žen s nediagnostikovaným získaným autoinflamatorním onemocněním, obzvláště v případě nálezu vakuol v aspirátu kostní dřeně. Dá se předpokládat, že v budoucnu bude těchto atypických případů přibývat. Byly popsány i případy s VEXAS-like fenotypem, u kterých ale nebyla nalezena mutace v UBA1 genu. Vysvětlením může být mutace v jiné oblasti tohoto genu mimo popsané hotspot. Druhou možností je, že se nejedná o diagnózu VEXAS syndromu a je třeba dále hledat správnou diagnózu. Třetí variantou je, že jde o VEXAS syndrom způsobený mutací v dosud neznámém kauzálním genu. Dalo by se předpokládat, že i další gen z ubikvitinační dráhy, jako je enzym E2 ligáza, může způsobit obdobný fenotyp [9].

VAKUOLY

Vakuoly jsou funkční intracelulární organely, které se přirozeně vyskytují v buňkách rostlin, hub a bakterií [4]. Pokud jsou však přítomny v cytoplazmě savčích buněk, mohou indikovat patologii [19]. Jejich charakter může být pouze dočasný. Pokud se v cytoplazmě buněk vyskytují trvale, mohou způsobovat jejich nezvratné poškození vedoucí k buněčné smrti [20]. Výskyt vakuol v myeloidních a erytroidních progenitorových buňkách aspirátu kostní dřeně je vzácný a zároveň je jedním z hlavních rysů VEXAS syndromu. Pokud jsou vakuoly v těchto buňkách pozorovány při cytologickém vyšetření kostní dřeně kvůli cytopenii, pak je nutno při diferenciální diagnóze zvažovat intoxikaci alkoholem [21], deficit mědi, toxické působení zinku [22] a myeloidní neoplázie [23]. Při hodnocení dospělých pacientů převážně mužského pohlaví je však na místě indikovat i sekvenování genu UBA1 v souvislosti s možnou diagnózou VEXAS syndromu. Vakuoly ve zmíněných buňkách byly pozorovány u většiny pacientů s VEXAS syndromem [1,14,15,24], méně nápadné jsou u případů pacientů s MDS [13]. Převážně jsou lokalizované v promyelocytech, myelocytech, erytroidních prekurzorech a blastech ve dřeni pacientů s VEXAS syndromem [25]. K odlišení VEXAS syndromu od dalších výše zmíněných jednotek s podobnými znaky může pomoct přítomnost autoinflamatorních projevů, makrocytární anémie jako hlavní cytopenie, dále trombocytopenie a normální hladina mědi. Prozatím není známo, co přesně vakuoly obsahují, a tudíž je potřeba dalšího zkoumání [4].

VEXAS SYNDROM A HEMATOLOGICKÉ MALIGNITY

Jak již bylo řečeno výše, somatické mutace jsou v lidském těle poměrně běžné a hromadí se v průběhu stárnutí ve všech tkáních jak u zdravých jedinců, tak při různých onemocněních. V PK jinak hematologicky zdravých jedinců se tento stav nazývá klonální hematopoéza neurčitého potenciálu (CHIP) [26,27] a je běžnější u pacientů s autoimunitními a chronickými zánětlivými stavy [28,29]. Vzhledem k úrovni zánětu u VEXAS syndromu by se dala u těchto pacientů očekávat vysoká prevalence mutací v genech typických pro CHIP, jako jsou DNMT3A, TET2 a ASXL1 [30], které však nejsou tak často přítomny [1]. Somatické mutace s nízkou frekvencí v driver genech v krvi jsou spojovány s vyšším rizikem vzniku hematologických malignit. Přestože dráha zahrnující gen UBA1 jako klíčový regulátor degradace proteinů v buňkách není v současné době asociována s MDS [31], je toto onemocnění nejčastější hematologickou malignitou diagnostikovanou u pacientů s VEXAS syndromem [10]. Zda mutace v UBA1 dává vzniknout novému driver klonu vedoucímu k myeloidní neoplázii, nebo je výskyt MDS u VEXAS pacientů podpořen jinými klony vyselektovanými v mikroprostředí chronického zánětu, není známo [4]. Molekulární pozadí VEXAS MDS není typické ve srovnání s klasickým MDS, u kterého jsou běžné mutace genů asociovaných s myeloidní neoplázií, velké klonální populace a mutace více genů zároveň [10,32,33]. Další studie tohoto klonálního genetického pozadí u pacientů s VEXAS syndromem poskytnou informace o vlivu zánětu v patofyziologii MDS. Kromě MDS predisponují získané mutace v UBA1 také k mnohočetnému myelomu (MM) [24]. Mezi další hematologické poruchy vyskytující se u pacientů s VEXAS syndromem patří např. MGUS a monoklonální B-lymfocytóza [34].

LÉČBA

Ačkoli je VEXAS syndrom zatížen závažnou morbiditou a vysokou mortalitou, v současné chvíli neexistuje žádný standardizovaný postup léčby. Jeho symptomy jsou obvykle k léčbě refrakterní [14,15]. Obecně se vedle podpůrné péče nabízejí dvě hlavní terapeutické strategie [35]. První možností je snaha o eradikaci buněčného klonu s mutací v UBA1. Zde by mohla jako potenciálně kurativní léčba sloužit alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk (alo-HSCT). Vzhledem k vyššímu věku pacientů, řadě různých komorbidit a stádiu onemocnění však mnoho z nich není vhodným kandidátem transplantační léčby [36,37]. Na buněčný klon nesoucí mutaci cílí také hypometylační látky (HMA), jako je azacytidin, který je standardně využíván při léčbě MDS [38]. Druhou strategií je léčba zahrnující blokování cytokinů a dalších signálních drah podporujících zánětlivou odpověď [35]. Glukokortikoidy jsou využívány při mnoha zánětlivých stavech. Zánětlivé projevy VEXAS syndromu obvykle odpovídají na vysoké dávky glukokortikoidů, které jsou ale jen dočasným řešením se značnou toxicitou [14,15,39]. Mezi další využitelná terapeutika patří např. anti-IL6 monoklonální protilátky, jako je tocilizumab, nebo inhibitory Janus kinázy (JAK), jako je ruxolitinib [35]. V současné chvíli je publikováno jen několik málo studií různých kvalit a provedení, prozatím tedy není možné vyvodit a stanovit jasná pravidla léčby. Nicméně publikované výsledky dvou klinických studií ukazují hematologické zlepšení mezi 42 a 45 % u pacientů léčených azacytidinem [40,41], a ve třetí studii dokonce kompletní hematologickou odpověď u 73 % pacientů [42]. Navíc dvě ze zmíněných studií uvádějí částečnou nebo i kompletní odpověď stran léčby zánětlivých procesů po léčbě azacytidinem [41,42]. I přes tyto prvotní optimistické výsledky se azacytidin nezdá být prostředkem k vyléčení onemocnění. V retrospektivní studii Bourbon et al. [15] vyhodnocovali místo efektivity léčby čas do další léčby. Azacytidin byl podáván s nejdelším mediánem trvání (21,9 měsíce), přesto nebylo pozorováno žádné zlepšení cytopenie nebo myelodysplastických znaků v KD [39]. Účinky ruxolitinibu se zdají být slibné při řešení autoinflamatorních projevů. U 83 % pacientů mohla být zredukována dávka steroidních léčiv a u 17 % pacientů bylo jejich podávání přerušeno [43]. Efekt léčby VEXAS syndromu tocilizumabem není prozatím jasný [15]. K definování optimálního klinického managementu je potřeba další prospektivní hodnocení účinnosti léčby. Nuance v klinickém fenotypu mohou udávat správný směr léčebného přístupu k VEXAS syndromu, např. HMA mohou být přednostně voleny pro skupinu pacientů se souběžnou diagnózou MDS. Vysoce rizikové terapeutické přístupy, jako je alo-HSCT, by měly být zvažovány u pacientů s klonální povahou onemocnění, perzistujícím a progresivním zánětem způsobeným komplexní aktivací různých drah vrozené imunity a s predispozicemi k hematologickým malignitám [4]. Zvířecí modely VEXAS by mohly umožnit preklinický výzkum vedoucí k lepšímu porozumění patofyziologie onemocnění a definování nových terapeutických cílů. Modely Danio rerio kopírující ztrátu cytoplazmatické izoformy UBA1 demonstrují stimulaci produkce několika zánětlivých cytokinů, jejichž hladina je u VEXAS syndromu zvýšená (TNF, IL-1, IL-6, IL-8) [1]. Vytvoření zvířecího modelu z řad vyšších organizmů přináší určitou výzvu, jelikož mutace asociované s VEXAS syndromem jsou pravděpodobně letální pro embryo [4].

KAZUISTIKA 1

Pacient ve věku 76 let byl vyšetřován v Revmatologickém ústavu v Praze pro bolesti kolen a později kyčle, váhový úbytek 4–5 kg v průběhu 12 měsíců, únavu s dušností a suchou kůži na zádech. Od roku 2019 s diagnózou séronegativní revmatoidní artritidy léčen metotrexátem (MTX) a glukokortikoidy, jejichž vyšší dávky špatně snášel. Terapií bylo dosaženo ústupu periferní artritidy. V září roku 2020 byl odeslán ošetřující revmatoložkou k hematologickému vyšetření pro záchyt makrocytární anémie bez deficitu folátů či vitamínu B12, poté byla terapie MTX ukončena. V srpnu roku 2020 byl pacient léčen pro hlubokou žilní trombózu v pravém lýtku pomocí NOAC (non-vitamin K oral anticoagulants) antikoagulační léčby. Na základě konstelace klinických projevů bylo vysloveno podezření na nově popsaný syndrom VEXAS a bylo indikováno molekulárně genetické vyšetření, které v dubnu 2021 potvrdilo mutaci c.122T>C, p.Met41Thr (obr. 2A) v genu UBA1 konzistentní s touto diagnózou. Vyšetření aspirátu kostní dřeně současně odhalilo vakuoly v promyelocytech (obr. 3A), zvýšené zastoupení granulopoézy bez zmnožení blastů s rysy toxického poškození, málo početnou a dysplastickou erytropoézu a taktéž dysplastické megakaryocyty. Cytologický nález společně s cytochemickým vyšetřením podporovaly diagnózu MDS s nízkým počtem blastů (MDS-LB) s dysplázií ve více řadách, nebylo však možné vyloučit efekt léčby MTX. V genech souvisejících s myeloidními malignitami žádné patogenní varianty zachyceny nebyly. U pacienta byla dlouhodobě pozorována zvýšená hladina CRP, různě se střídající zánětlivé projevy jako polychondritida ušních chrupavek a nosu, sklerouveitida, otoky v oblasti očí, sufuze na kůži a exantémy. Od dubna 2021 do současnosti dostává pacient transfuze dle potřeby, zároveň probíhá terapie nižšími dávkami glukokortikoidů. Od téhož data podáván i erytropoetin, tato léčba však byla ukončena pro nedostatečný efekt. Z důvodu progresivního zhoršování stavu pacienta (hubnutí, nechutenství, exhausce) podán od září 2023 ruxolitinib s promptním a výborným efektem na celkový stav (zlepšení tělesné výkonnosti podle škály ECOG z úrovně 2 na úroveň 0 během 21 dnů při dávce 20 mg ruxolitinibu obden), nikoli na hodnoty hemoglobinu. Pacient aktuálně užívá sníženou dávku 10 mg ruxolitinibu obden.

KAZUISTIKA 2

Pacient ve věku 74 let byl v létě roku 2020 vyšetřován pro bolesti kolen a následně stěhovavé polyartralgie a makulopapulózní exantém v Revmatologickém ústavu v Praze. Opakované biopsie byly vyhodnoceny jako perivaskulární a intersticiální dermatitidy. V prosinci 2020 byl pacient vyšetřován pro bolesti břicha. Počítačová tomografie (CT) ukázala trombózu ve vena mesenterica superior. Byla indikována antikoagulační léčba. Další vyšetření odhalilo emfyzematózní chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Systémové onemocnění pojiva nebylo opakovaně prokázáno, onkologický skríning byl taktéž negativní. Pro rozvoj pancytopenie bylo v červnu 2021 provedeno vyšetření kostní dřeně vč. trepanobiopsie se závěrem možné diagnózy MDS a pacient byl konziliárně odeslán do Ústavu hematologie a krevní transfuze (ÚHKT). Souhra klinického obrazu MDS, exantému a artritidy vedla k podezření na diagnózu VEXAS syndromu. Následné genetické vyšetření potvrdilo přítomnost mutace c.121A>C, p.Met41Leu (obr. 2B) v genu UBA1, cytologické vyšetření odhalilo přítomnost vakuol v myelocytech (obr. 3B). U pacienta trvá makrocytární anémie a trombocytopenie, zatím bez nutnosti transfuzní léčby. Hodnoty CRP byly dlouhodobě zvýšené. Po zahájení léčby glukokortikoidy postupně vymizely kožní infiltráty a kloubní obtíže, ale při opakovaných pokusech o snížení dávky docházelo k recidivám kožních projevů. Z tohoto důvodu je pacient dosud na dlouhodobé léčbě glukokortikoidy (Prednison 10–40 mg denně). Od prosince 2021 je podáván erytropoetin s dobrým efektem na koncentraci hemoglobinu. Vyšetření kostní dřeně potvrdilo dysplastické změny ve všech krevních řadách bez zmnožení blastů. Hematologický nález svědčí pro diagnózu MDS-LB s dysplázií ve více řadách. V genech souvisejících s myeloidními malignitami žádné patogenní varianty zachyceny nebyly. V současnosti klinický stav pacienta progreduje. Pro těžkou osteoporózu s mnohočetnými frakturami obratlů je v péči osteologů a jeho tělesná výkonnost je na úrovni ECOG 3.

ZÁVĚR

Zánětlivé syndromy s pozdním nástupem mají často společné klinické příznaky. Patofyziologické principy v pozadí systémových zánětlivých onemocnění, především v dospělé populaci, zůstávají našemu poznání z velké části skryty. Avšak s rozvojem a dostupností nových metod pro analýzy genomu dochází k definování nových onemocnění. Objev VEXAS syndromu ukazuje, že somatické mutace mohou být příčinou komplexních zánětlivých syndromů u dospělých. Identifikace somatických mutací a sledování klonální zátěže v čase hraje důležitou roli u benigních i neoplastických hematologických onemocnění, ale i u autoinflamatorních a revmatologických chorob. Rozpoznání pacientů s překrývajícími se symptomy autoinflamatorního a hematologického onemocnění je zásadní pro rychlé stanovení diagnózy VEXAS syndromu. Ten provází významná morbidita a vysoká mortalita kvůli progresivitě onemocnění a komplikacím spojených s léčbou. Glukokortikoidy ve vyšších dávkách efektivně zlepšují zánětlivé projevy, ale pacienti jsou ohroženi nežádoucími účinky léčby. V publikovaných kazuistických sděleních byly zkoušeny různé steroid-šetřící přípravky s nejednoznačnými výsledky. Nalezení účinné terapie je tedy hlavním nevyřešeným požadavkem. Transplantace hematopoetických kmenových buněk je atraktivní variantou díky kurativnímu potenciálu odstranění populace klonálních kmenových buněk nesoucích mutaci v genu UBA1. Diagnóza VEXAS syndromu by měla být zvážena u pacientů s refrakterním zánětlivým onemocněním s přidruženými progresivními hematologickými abnormalitami, především u pacientů mužského pohlaví ve vyšším věku s makrocytární anémií nebo trombocytopenií. U pacientů s klinickým obrazem VEXAS syndromu a UBA1 negativním výsledkem by molekulárně genetické vyšetření mohlo odhalit nové somatické mutace v jiných genech souvisejících s ubikvitinací. Tento přístup by měl být prioritou pro další výzkum. Pokud máte ve své ambulanci pacienta s podobnými příznaky, které budí podezření na VEXAS syndrom, tak prosím kontaktujte Oddělení genomiky ÚHKT k zajištění genetického vyšetření.