Doporučený postup stratifikace rizika trombózy a cílené tromboprofylaxe u žen podstupujících asistovanou reprodukci

Souhrn

Konsenzus České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP a Sekce asistované reprodukce České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP

ÚVOD

Riziko a výskyt venózní tromboembolismus (VTE) roste během gravidity, kulminuje po porodu a klesá po šestinedělí. Ovariální stimulace způsobuje hyper­estrogenní stav na podkladě současného růstu většího počtu dominantních folikulů na ovariích. Vzhledem k tomu, že v současné dostupné literatuře není dostatek dat pro stanovení rizikovosti pacientky z hlediska VTE při ovariální stimulaci, vycházejí autoři doporučení z dostupných dat týkajících se gravidních žen.

HODNOCENÍ RIZIKA VTE

Pravděpodobně nejsilnějším individuálním rizikovým faktorem u žen s VTE v graviditě / při ovariální stimulaci je pozitivní osobní anamnéza VTE: hormonálně dependentní VTE > idiopatická VTE > provokovaná, hormonálně nezávislá VTE.

Známá trombofilie zvyšuje riziko VTE v graviditě / při ovariální stimulaci podle typu a podle přítomnosti dalších rizikových faktorů (tab. 1 a 2).

• Vysoce rizikové trombofilie – Factor V Leiden (FVL) homozygot, mutace genu protrombinu G20210A homozygot, kombinovaný trombofilní stav heterozygot FVL a protrombin G20210A, deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, antifosfolipidový syndrom (APS).
• Středně rizikové trombofilie – FVL heterozygot, mutace genu protrombinu G20210A heterozygot.

Hodnocení rizika VTE má být provedeno před technikou asistované reprodukce (assisted reproductive techniques – ART), pacientky mají být srozumitelně informovány (riziko trombózy, riziko komplikací farmakologické tromboprofylaxe se zvláštním zřetelem na krvácení, projevy VTE…) a navazující péče má být upravována za účelem minimalizovat riziko VTE.

U žen se systémovým lupus erythematodes (SLE) a/nebo APS mohou být ART procedury bezpečně použity, je-li základní onemocnění neaktivní a stabilizované. Iniciálně je nutné zhodnocení rizika. Vysoké riziko představuje průkaz LA, kombinace APA, středně vysoký a vysoký titr antifosfolipidových protilátek (antiphospholipid antibodies – APA), APS provázející SLE, osobní anamnéze (OA) trombotických příhod nebo těhotenských komplikací v rámci APS.

DOPORUČENÍ PRO VYŠETŘOVÁNÍ TROMBOFILNÍCH STAVŮ

Vyšetření trombofilie je doporučováno:

• Vyšetření má být prováděno u žen se závažnou osobní nebo rodinnou anamnézou VTE bez jasných rizikových faktorů.
• Po idiopatické VTE je doporučeno vyšetření lupus antikoagulans (LA), protilátek proti kardiolipidům (anticardiolipid antibodies – ACLA) a anti-B2GPI.
• Po tepenné trombóze je doporučováno vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI, nejsou-li přítomny jiné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění.

Vyšetření trombofilie je na zvážení:

• U žen s opakovanými nebo pozdními ztrátami plodu je na zvážení vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI.

Vyšetření trombofilie se nedoporučuje:

Rutinní vyšetřování trombofilie k predikci trombózy se nedoporučuje (tzn. při negativní anamnéze z hlediska VTE, arteriální trombóze [AT]). Rutinní vyšetřování asymptomatických žen s pozitivní rodinnou anamnézou (RA) trombózy bez průkazu hereditární trombofilie se nedoporučuje.

• Rutinní vyšetření trombofilií není indikováno u žen s OA idiopatické nebo hormonálně dependentní VTE, protože taková OA je sama o sobě indikací k tromboprofylaxi během in vitro fertilizace (IVF), gravidity a šestinedělí.
• Vyšetřování vrozených trombofilií není doporučeno u žen s anamnézou těhotenských komplikací, jako jsou časné ztráty plodu, gestační hypertenze, preeklampsie, intrauterinní restrikce růstu plodu, abrupce placenty, porod mrtvého plodu.
• Vyšetření hereditárních trombofilií není doporučováno u pacientů po AT.
• Testování dalších variant genů (např. MTHFR, SERPINE1 varianty (plazmatická hladina PAI-1), FXIII, mutace haplotypu M2 v genu ANXA5…) bez klinicky významného vztahu k VTE není doporučováno.

POUŽÍVANÉ PROTOKOLY OVARIÁLNÍ STIMULACE

• V dostupné literatuře není k dispozici žádná studie, která by se zabývala rizikovostí různých stimulačních protokolů z hlediska VTE. Tedy žádný ze stimulačních protokolů nelze apriori u pacientek s trombofilií upřednostnit.

DOPORUČENÍ ANTITROMBOTICKÉ PROFYLAXE

• U žen se známou trombofilií bez anamnézy VTE se doporučuje postupovat podle rizikovosti trombofilie, podle osobní a rodinné anamnézy VTE a podle dalších přítomných rizikových faktorů.
• Vždy je potřeba zhodnotit riziko hemoragických komplikací tromboprofylaxe.
• Preferenčně je v profylaxi VTE během gravidity/ovariální stimulace podáván nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin – LMWH) (fondaparinux je alternativa při kontraindikaci LMWH), u žen s APS v kombinaci s acetylsalicylovou kyselinou (acetylsalicylic acid – ASA).
• Podávání ASA má být přerušeno 3 dny před odběrem vajíček a obnoveno následující den. LMWH má být přerušeno 10–14 h před odběrem vajíček a obnoveno, není-li krvácení 6–12 h po výkonu.

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace je doporučována:

• Všem ženám s OA idiopatické VTE, rekurentní nebo hormonálně dependentní VTE (VTE v předchozí graviditě nebo při užívání hormonální antikoncepce [HA] nebo během IVF) nebo po jedné epizodě VTE asociované s trombofilií bez potřeby dlouhodobé antikoagulační léčby je doporučována tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších rizikových faktorů) od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny, přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru a pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí.
• Ženám s OA rekurentní VTE užívajícím perorální antikoagulancia je doporučováno před ovariální stimulací převedení na antikoagulační terapii/profylaxi s LMWH (přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru) podávanými během celé gravidity. V případě neúspěšné IVF je indikováno bezodkladné převedení zpět na perorální antikoagulancia (postup podle souhrnu údajů o léčivém přípravku (sum­mary of product characteris­tics – SPC) jednotlivých přípravků).
• Všem ženám s vysoce rizikovou trombofilií bez OA VTE je farmakologická tromboprofylaxe doporučovaná i bez pozitivní RA VTE. Dávka LMWH a termín zahájení tromboprofylaxe záleží na přítomnosti ostatních rizikových faktorů. Během IVF je doporučována tromboprofylaxe s LMWH od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny (periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše). Doporučeno je pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí.
• U žen s deficitem antitrombinu a OA VTE nebo bez OA VTE s kombinací RF je v situacích s vystupňovaným rizikem VTE (např. kolem operací ovariálního hyperstimulačního syndromu [OHSS] nebo porodu a postpartálně) vedle adekvátní dávky LMWH doporučována substituce antitrombinu. Péče má být prováděna ve spolupráci s hematology.
• U žen s vyjádřeným primárním nebo sekundárním APS je doporučována kombinace LMWH s ASA s cílem snížit riziko rozvoje VTE a/nebo těhotenských komplikací. Podávání ASA má být přerušeno 3 dny před odběrem vajíček a obnoveno následující den, pravidlo pro periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše.
• Ženy s OA AT užívající profylakticky ASA mají v léčbě pokračovat během ART až do 34.–36. gestačního týdne gravidity (periprocedurální přerušení podávání ASA viz výše).

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace je na zvážení:

• U žen s anamnézou jediné VTE epizody provokované pouze přechodným rizikovým faktorem (trauma, operace, imobilizace…), bez současného vlivu gravidity nebo hormonální léčby / antikoncepce s kumulací přídatných rizikových faktorů (těžká obezita, vyšší věk, osobní anamnéza VTE…) v době IVF. U těchto žen je doporučován odborný dohled, tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších přítomných rizikových faktorů). Na zvážení je použití kompresivních punčoch.
• U žen s permanentní přítomností APA bez klinických projevů APS má být an­ti­trom­botická medikace (ASA, LMWH či kombinace obou) zvážena podle rizikového profilu APA, předchozí gynekologické anamnézy, dalších rizikových faktorů VTE a dle preferencí pacientky (periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše).
• U žen se středně rizikovou trombofilií bez OA VTE s kumulací přídatných rizikových faktorů (index tělesné hmotnosti [body mass index – BMI] nad 30 kg/m², věk nad 39 let, kouření…) v době IVF je na zvážení tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších přítomných rizikových faktorů) od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny, přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru a pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí.

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace není doporučována:

• Ženám s anamnézou jediné VTE epizody provokované pouze přechodným rizikovým faktorem (trauma, operace, imobilizace…), bez současného vlivu gravidity nebo hormonální léčby / antikoncepce a bez dalších přídatných rizikových faktorů v době IVF nebo gravidity. U těchto žen je během IVF a gravidity doporučován odborný dohled, na zvážení je použití kompresivních punčoch, po porodu je doporučována farmakologická tromboprofylaxe nejméně během šestinedělí.
• U žen se středně rizikovou trombofilií bez OA VTE a bez dalších přídatných rizikových faktorů není farmakologická tromboprofylaxe během IVF, resp. před porodem doporučovaná ani u žen s pozitivní RA VTE.

INDIKACE K VYŠETŘENÍ/PÉČI KLINICKÝM HEMATOLOGEM

• Vysoce riziková trombofilie.; zvláštní péči vyžadují ženy s deficitem anti­trombinu nebo se SLE a/nebo APS nebo s permanentní přítomností APA bez klinických projevů APS podstupujících ART procedury.
• Rekurentní, idiopatické nebo hormonálně-dependentní epizody VTE.
• Závažné komplikace nebo selhání an­ti­trom­botické profylaxe/léčby (krvácení, rezistence na heparin, anamnéza heparinem indikované trombocytopenie, významný renální insuficience…).

PODKLADY PRO DOPORUČENÝ POSTUP STRATIFIKACE RIZIKA TROMBÓZY A CÍLENÉ TROMBOPROFYLAXE U ŽEN PODSTUPUJÍCÍCH ASISTOVANOU REPRODUKCI

Hodnocení rizika VTE

Riziko VTE roste v průběhu gravidity, kulminuje časně po porodu [1–3], trvá během celého šestinedělí [2,4,5], strmě klesá po 6 týdnech po porodu [3,6] a vrací se k původnímu stavu asi 12 týdnů po porodu [7].

Ve srovnání s netěhotnými ženami představuje těhotenství 4–5× vyšší riziko VTE [4,8–10] a mortalita VTE se odhaduje na 0,8–1,5 na 100 000 gravidit [11–14]. Přes užívání profylaxe hepariny u žen s vyšším rizikem je v západním světě nejčetnější příčinou mateřské mortality plicní embolie (PE) [15]. Stále chybí dostatečné důkazy pro optimální používání tromboprofylaxe [7].

Ovariální stimulace způsobuje hyperestrogenní stav na podkladě současného růstu většího počtu dominantních folikulů na ovariích. Vzhledem k tomu, že v současné dostupné literatuře není dostatek dat pro stanovení rizikovosti pacientky z hlediska VTE při ovariální stimulaci, vycházejí autoři doporučení z dostupných dat týkajících se gravidních žen.

Na rozdíl od přirozeně vzniklých gravidit výskyt VTE, PE i AT v graviditách po IVF roste již během prvního trimestru [16–19], nicméně absolutní riziko zůstává nízké (0,1–0,3 %) [10,16–18,20,21].

Obezita, kouření, trombofilie, sedavý životní styl a zánětlivá onemocnění zvyšují riziko VTE v graviditě / během ovariální stimulace obecně.

Pravděpodobně nejsilnějším individuálním rizikovým faktorem u žen s VTE v graviditě i během ART je pozitivní osobní anamnéza DVT a/nebo PE [22]. Těhotné ženy s pozitivní osobní anamnézou VTE mají 3,5× vyšší riziko rekurence během gravidity (odhadované absolutní riziko 6–10 %), pokud nemají tromboprofylaxi hepariny [23]. Anamnéza hormonálně dependentní VTE (tzn. v souvislosti s hormonální léčbou, hormonální antikoncepcí, graviditou nebo šestinedělím) zvyšuje riziko výrazněji než OA idiopatické nebo provokované VTE hormonálně nezávislé [24]. OA idiopatické VTE zvyšuje riziko rekurence v graviditě více než anamnéza provokované VTE [25].

Trombofilie zvyšuje riziko rozvoje VTE v celé populaci vč. žen podstupujících ovariální stimulaci a gravidních žen. Nejlépe definované trombofilie jsou FVL, mutace genu protrombinu G20210A, deficit proteinu C, deficit proteinu S, deficit antitrombinu, APS, paroxyzmální noční hemoglobinurie, gravidita, myeloproliferativní onemocnění a/nebo přítomnost JAK2 mutace [26,27]. Pro stanovení strategie an­ti­trom­botické profylaxe je zásadní rozdělení trombofilie na vysoce rizikové (FVL homozygot, mutace genu protrombinu G20210A homozygot, kombinovaný trombofilní stav heterozygot FVL a protrombin G20210A, deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, APS), resp. na středně vysoce rizikové (FVL heterozygot, mutace genu protrombinu G20210A heterozygot).

U žen s anamnézou VTE v graviditě je prevalence FVL v heterozygotní podobě 28 %, mutace genu protrombinu G20210A v heterozygotní podobě 8 %, kombinovaný trombofilní stav heterozygot FVL a mutace genu protrombinu G20210A 8 % a FVL v homozygotní podobě 2,6 %. Nosičství zvyšuje riziko VTE nezávisle na rodinné anamnéze [28].

Deficity antitrombinu, proteinu C, resp. S jsou v obecné populaci méně časté (prevalence 0,02 %, 0,2 %, resp. 0,03–0,13 %) [29] a riziko VTE v graviditě pravděpodobně závisí na rodinné anamnéze VTE. Incidence VTE u žen s deficitem proteinu C, resp. S a s pozitivní RA VTE je 1,7 (95% CI: 0,4–8,9), resp. 6,6 (95% CI: 2,2–14,7) a bez pozitivní RA VTE 0,7 (95 % CI: 0,3–1,5), resp. 0,5 (95% CI: 0,2–1,0) [30]. Riziko VTE u pacientů s deficitem antitrombinu kolísá v závislosti na tíži a typu deficitu [30].

APS, tj. opakovaný průkaz antifosfolipidových protilátek (LA, ACLA, anti-B2GPI) u pacientů s anamnézou arteriální nebo žilní trombózy nebo těhotenských komplikací (např. opakované aborty, intrauterinní úmrtí plodu, preeklampsie) je heterogenní syndrom spojený s kolísavým rizikem trombóz a těhotenských komplikací v závislosti na počtu, typu a titru antifosfolipidových protilátek [31,32]. Incidence VTE u žen s anamnézou opakovaných ztrát plodu a APS je 6 na 1 000 pacientoroků [33] a riziko VTE během gravidity u žen s APS je spojeno s OR 15,8 (95% CI: 10,9–22.8) [34]. Význam opakovaného výskytu APA u osob bez klinických projevů APS je nejistý (v běžné populaci 1–10 %, u normálních gravidních 1–13,5 %) [35], nicméně přes nedostatek dat nelze zvýšené riziko VTE vyloučit [7].

Doporučení pro vyšetřování trombofilních stavů

Vyšetření trombofilie je doporučováno v případech:

• U žen se závažnou osobní nebo rodinnou anamnézou VTE bez jasných rizikových faktorů [26].
• Po idiopatické VTE je doporučeno vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI.
• Po tepenné trombóze je doporučováno vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI, nejsou-li přítomny jiné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění [26].

Vyšetření trombofilie je na zvážení v případech:

• U žen s opakovanými nebo pozdními ztrátami plodu je na zvážení vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI, protože výsledek může ovlivnit rozhodování o péči [26].
• Po provokované VTE vzniklé po banální provokaci je na zvážení vyšetření LA, ACLA a anti-B2GPI [26].
• U gravidních žen s pozitivní RA deficitu antitrombinu, proteinu C nebo proteinu S. U příbuzných prvního řádu je na zvážení vyšetření antitrombinu, proteinu C nebo proteinu S, protože výsledek může ovlivnit strategii péče [26].
• U gravidních žen s projevy rezistence na heparin je na zvážení vyšetření antitrombinu [26].
• Vyšetření antitrombinu má být v indikovaných případech provedeno nejméně tři měsíce od akutní VTE příhody a kdykoli k vyloučení rezistence na heparin [26].
• Vyšetření proteinu C nebo proteinu S má být v indikovaných případech provedeno nejméně tři měsíce od akutní VTE příhody, mimo graviditu a mimo dobu užívání estrogenů nebo warfarinu [26].
• Vyšetření PNH klonu, mutací V617F a v exonu 12 genu JAK2 je indikováno ve specifických situacích na základě doporučení hematologa [26]

Vyšetření trombofilie se nedoporučuje v případech:

• Rutinní vyšetřování k predikci trombózy se nedoporučuje (tzn. při negativní anamnéze z hlediska VTE, AT). Nedoporučuje se rutinní vyšetřování asymptomatických žen s pozitivní RA trombózy bez průkazu hereditární trombofilie [26].
• Rutinní vyšetření trombofilií není indikováno u žen s OA idiopatické nebo hormonálně dependentní VTE, protože taková OA je sama o sobě indikací k tromboprofylaxi během IVF, gravidity a šestinedělí [26].
• Vyšetřování vrozených trombofilií není doporučeno u žen s anamnézou těhotenských komplikací, jako jsou časné ztráty plodu, gestační hypertenze, preeklampsie, intrauterinní restrikce růstu plodu, abrupce placenty, porod mrtvého plodu [26].
• Vyšetření hereditárních trombofilií není doporučováno u pacientů po arteriální trombóze, protože kauzální souvislost mezi vrozenými trombofiliemi a tepennými trombózami je nízká a průkaz neovlivní strategii léčby [26].
• Testování dalších variant genů (např. MTHFR, SERPINE1 varianty (plazmatická hladina PAI-1), FXIII, mutace haplotypu M2 v genu ANXA5…) bez klinicky významného vztahu k VTE není doporučováno [26].

Používané protokoly ovariální stimulace

V dostupné literatuře není k dispozici žádná studie, která by se zabývala rizikovostí různých stimulačních protokolů z hlediska VTE. Tedy žádný ze stimulačních protokolů nelze apriori upřednostnit u pacientek s trombofilií.

ART procedury představují specifická protrombotická rizika. Riziko trombotických příhod po ART zvyšují věk nad 39 let, pozitivní OA a/nebo RA VTE, imobilizace, vícečetné těhotenství, obezita (BMI nad 30 kg/m²), vysoce rizikové trombofilie a středně vysoké trombofilie kombinované s dalšími riziky [36–39].

Zvýšení koncentrace estrogenů je během ovariální stimulace spojeno s řadou protrombotických změn koagulace, fibrinolýzy a dalších systémů [40–51]. Riziko VTE se sice během ovariální stimulace zdvojnásobí (OR: 2,2; 95% CI: 1,6–2,9) [22], nicméně absolutní riziko zůstává nízké (podle přístupu 0,1–0,3 %) [10,16–18,20,21].

Nejvyšší riziko VTE je spojeno s ovariálním hyperstimulačním syndromem [16,18,22,52]. Trombózy se častěji objevují na horních končetinách [53,54] a u žen s vystupňovaným rizikem VTE (např. s pozitivní OA VTE) je riziko obzvláště vysoké [55]. Méně často se u OHSS vyskytují AT [19].

Příjemkyně darovaných vajíček nemusí podstupovat ovariální stimulaci, nicméně absolvují hormonální náhradní léčbu připravující endometrium před transferem embrya. Riziko VTE je menší, pokud současně nejsou nositelkami dalších protrombotických rizik [55]. Protože pouze 25 % IVF cyklů vede k porodu živého plodu, absolvuje řada žen několik navazujících IVF cyklů, přičemž neexistují spolehlivé informace o riziku kardiovaskulárních příhod u těchto žen [56].

Doporučení an­ti­trom­botické profylaxe

Konsenzus tromboprofylaxe během ART neexistuje a dostupné zkušenosti jsou omezeny na kazuistická sdělení [42,57]. V klinické praxi je proto preferován pragmatický přístup s respektem k názorům expertů [55]. Respektovaná doporučení tromboprofylaxe řeší OHSS významně častěji než riziko VTE u ART. ASH guide­lines nedoporučují farmakologickou tromboprofylaxi u nekomplikovaného ART [36]. Britská doporučení považují ART za jeden z mnoha rizikových faktorů VTE během gravidity (viz https: //www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg37a/). Švédská doporučení specifikují start tromboprofylaxe, její trvání a péči v období ovariální punkce (viz https: //www.sfog.se/start/raadriktlinjer/sfog-riktlinjer/).

Farmakologická tromboprofylaxe má být zvažována, pokud absolutní riziko VTE přesáhne 1–5 % – v případě IVF se absolutní riziko podle přístupu pohybuje mezi 0,1–0,3 % [10,16–18,20,21] (tab. 1 a 2).

Hodnocení rizika VTE má být provedeno před ART, pacientky mají být srozumitelně informovány (riziko trombózy, riziko komplikací farmakologické tromboprofylaxe se zvláštním zřetelem na krvácení, projevy VTE…) a navazující péče má být upravována s cílem minimalizovat riziko VTE [50,55].

Spolehlivá data pro racionální používání farmakologické tromboprofylaxe u gravidních žen se známou trombofilií bez anamnézy VTE jsou omezená a doporučuje se postupovat podle rizikovosti trombofilie, podle osobní a rodinné anamnézy VTE a podle dalších přítomných rizikových faktorů [7,58,59].

Doporučení pro ženy se SLE a/nebo APS podstupujících ART procedury: ART procedury mohou být bezpečně použity, je-li základní onemocnění neaktivní a stabilizované [60]. Iniciálně je nutné zhodnocení rizika. Vysoké riziko představuje průkaz LA, kombinace APA, středně vysoký a vysoký titr APA, APS provázející SLE, OA trombotických příhod nebo těhotenských komplikací v rámci APS. Současně je nutné hodnocení dalších faktorů (kontrola hypertenze, dosavadní farmakoterapie – an­ti­trom­botika, hydroxychlorochin…) [60].

Gravidní ženy se SLE/APS mají být sledovány obzvlášť pozorně ve třetím trimestru s cílem včas zachytit placentární insuficienci, poruchu růstu plodu, fetální dysrytmie nebo myokarditida, resp. trombotické komplikace [60]. Hydroxychlorochin je u SLE doporučován prekoncepčně i během celé gravidity [60].

Vždy je potřeba zhodnotit riziko hemoragických komplikací tromboprofylaxe. Významné krvácení komplikuje 2 % (95% CI: 1,50–2,61) gravidit s tromboprofylaxí [61] a 0,02 % (95% CI: 0,002–0,05) gravidit s intermediární dávkou LMWH [62]. Tromboprofylaxe enoxaparinem 40 mg denně může být komplikována poporodní ztrátou krve přesahující 500 ml u 36,6 % a přesahující 1 000 ml u 9,3 % případů [63]. Optimální profylaktická dávka LMWH není jasná [25]. Antikoagulační léčba hepariny je komplikována těžkým krvácením během gravidity v 1,4 % (95% CI: 0,60–2,41) případů a první den po porodu v 1,9% (95 % CI: 0,80–3,60) případů [64].

Preferenčně jsou v profylaxi VTE během gravidity podávány LMWH (fondaparinux je alternativa při kontraindikaci LMWH) [20]. Tromboprofylaxe s LMWH během gravidity a šestinedělí snižuje riziko VTE podobně jako v jiných situacích spojených s rizikem VTE [36,65].

Podávání ASA má být přerušeno 3 dny před odběrem vajíček a obnoveno následující den, LMWH má být přerušeno 10–14 h před odběrem vajíček a obnoveno, neobjeví-li se krvácení 6–12 h po výkonu [60].

Vždy je nezbytné respektovat SPC jednotlivých přípravků (dle SPC přípravku Fraxiparine je lék v profylaxi tromboembolické choroby indikován u vysoce rizikových interních pacientů upoutaných na lůžko pro akutní onemocnění nebo hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče).

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace je doporučována:

• Všem ženám s OA idiopatické VTE, rekurentní nebo hormonálně dependentní VTE (VTE v předchozí graviditě nebo při užívání HA nebo během IVF) nebo po jedné epizodě VTE asociované s trombofilií bez potřeby dlouhodobé antikoagulační léčby je doporučována tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších přítomných rizikových faktorů) od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny, přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru a pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí [3,20,21,36,55,58,66,67].
• Ženám s OA rekurentní VTE užívajících perorální antikoagulancia je doporučováno před ovariální stimulací převedení na antikoagulační terapii/profylaxi s LMWH (přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru) podávanou během celé gravidity [55]. V případě neúspěšné IVF je indikováno bezodkladné převedení zpět na perorální antikoagulancia (postup podle SPC jednotlivých přípravků).
• Všem ženám s vysoce rizikovou trombofilií bez OA VTE je farmakologická tromboprofylaxe doporučovaná i bez pozitivní RA VTE. Dávka LMWH a termín zahájení tromboprofylaxe záleží na přítomnosti ostatních rizikových faktorů [21,58,66]. Během IVF je doporučována tromboprofylaxe s LMWH od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny (periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše). Doporučeno je pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí [3,20,21,36,55,58,66,67].
• U žen s deficitem antitrombinu a OA VTE nebo bez OA VTE s kombinací RF je v situacích s vystupňovaným rizikem VTE (např. kolem operací, OHSS nebo porodu a postpartálně) vedle adekvátní dávky LMWH doporučována substituce antitrombinu. Péče má být prováděna ve spolupráci s hematology [3,68].
• U gravidních žen s vyjádřeným primárním nebo sekundárním APS je doporučována kombinace LMWH s ASA s cílem snížit riziko rozvoje VTE a/nebo těhotenských komplikací [60]. Podávání ASA má být přerušeno 3 dny před odběrem vajíček a obnoveno následující den, pravidlo pro periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše [60].
• Ženy s OA AT užívající profylakticky ASA mají v léčbě pokračovat během ART až do 34.–36. gestačního týdne gravidity (periprocedurální přerušení podávání ASA viz výše) [55,69–71].

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace je na zvážení:

• U žen s anamnézou jediné VTE epizody provokované pouze přechodným rizikovým faktorem (trauma, operace, imobilizace…), bez současného vlivu gravidity nebo hormonální léčby / antikoncepce s kumulací přídatných rizikových faktorů (těžká obezita, vyšší věk, osobní anamnéza VTE…) v době IVF. U těchto žen je doporučován odborný dohled, tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších přítomných rizikových faktorů) před porodem a po porodu nejméně během šestinedělí [3,20,21,36,58,66,67]. Na zvážení je použití kompresivních punčoch [55].
• U žen s permanentní přítomností APA bez klinických projevů APS má být an­ti­trom­botická medikace (ASA, LMWH či kombinace obou) zvážena podle rizikového profilu APA, předchozí gynekologické anamnézy, další rizikových faktorů VTE a dle preferencí pacientky (periprocedurální přerušení podávání LMWH viz výše) [72].
• U žen se středně rizikovou trombofilií bez OA VTE s kumulací přídatných rizikových faktorů (BMI nad 30 kg/m², věk nad 39 let, kouření…) v době IVF je na zvážení tromboprofylaxe s LMWH (v dávce podle dalších přítomných rizikových faktorů) od začátku ovariální stimulace nebo stimulace estrogeny, přerušení podávání LMWH 10–14 h před odběrem vajíček, návrat k tromboprofylaxi 6–12 h po odběru a pokračování během celé gravidity až do konce šestinedělí [3,20,21,36,55,58,66,67].

Profylaxe VTE od začátku ovariální stimulace není doporučována:

• U žen s anamnézou jediné VTE epizody provokované pouze přechodným rizikovým faktorem (trauma, operace, imobilizace…), bez současného vlivu gravidity nebo hormonální léčby / antikoncepce a bez dalších přídatných rizikových faktorů v době IVF nebo gravidity. U těchto žen je během IVF a gravidity doporučován odborný dohled, na zvážení je použití kompresivních punčoch [55], po porodu je doporučována farmakologická tromboprofylaxe nejméně během šestinedělí [3,20,21,36,58,66,67].
• U žen se středně rizikovou trombofilií bez OA VTE a bez dalších přídatných rizikových faktorů není farmakologická tromboprofylaxe během IVF, resp. před porodem doporučovaná ani u žen s pozitivní RA VTE [7,21,58,66].

Indikace k vyšetření/péči klinickým hematologem

• Vysoce riziková trombofilie; zvláštní péči vyžadují ženy s deficitem antitrombinu nebo se SLE a/nebo APS nebo s permanentní přítomností APA bez klinických projevů APS podstupujících ART procedury.
• Rekurentní, idiopatické nebo hormonálně-dependentní epizody VTE.
• Závažné komplikace nebo selhání an­ti­trom­botické profylaxe/léčby (krvácení, rezistence na heparin, anamnéza heparinem indikovaná trombocytopenie, významný renální insuficience…).

POUŽITÉ ZKRATKY

ACLA – protilátky proti kardiolipidům (anticardiolipid antibodies)

anti-B2GPI – protilátky proti beta 2 glykoproteinu 1

APA – antifosfolipidové protilátky (antiphospholipid antibodies)

APS – antifosfolipidový syndrom

ART – techniky asistované reprodukce (assisted reproductive techniques)

ASA – acetylsalicylová kyselina (acetylsalicylic acid)

ASH – Americká hematologická společnost

AT – arteriální trombóza

BMI – index tělesné hmotnosti (body mass index)

DOAC – přímá antikoagulancia (direct oral anticoagulants)

FVL – Factor V Leiden

HA – hormonální antikoncepce

IVF – in vitro fertilizace

JAK2 – gen pro Janusovou kinázu 2 (Janus kinase 2)

LA – lupus antikoagulans

LMWH – nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin)

MTHFR – methylentetrahydrofolátreduktáza

OA – osobní anamnéza

OHSS – ovariální hyperstimulační syndrom

PE – plicní embolie

PNH – paroxysmální noční hemoglobinurie

RA – rodinná anamnéza

RF – rizikový faktor

SLE – systémový lupus erythematodes

SPC – souhrn údajů o léčivém přípravku (summary of product characteristics)

UFH – nefrakcionovaný heparin (unfractionated heparin)

VTE – venózní tromboembolismus

Do redakce doručeno dne: 21. 11. 2022.

prim. MUDr. Jaromír Gumulec

Klinika hematoonkologie

FN Ostrava

17. listopadu 1790/5

708 52 Ostrava-Poruba

e-mail: jaromir.gumulec@fno.cz

Transfuze Hematol Dnes 2023; 29(1): 51– 59