Chronická myeloidní leukemie
Doporučení pro diagnostiku, monitorování a léčbu CML u dospělých, aktualizovaná verze 2011 (střed časopisu)

1. Úvod

Chronická myeloidní leukemie (CML) je myeloproliferativní onemocnění charakterizované přítomností tzv. Philadelphského chromozomu (Ph), vzniklého reciprokou translokací mezi chromozomy 9 a 22 a/nebo fúzního genu BCR/ABL1. Produktem onkogenu je protein s konstitutivně aktivovanou tyrosinkinázou, která působí nekontrolované dělení buňky s následným vznikem nádorového klonu.

V České republice onemocní každoročně chronickou myeloidní leukemií 100-150 dospělých. Od roku 2000, kdy byl v ČR poprvé podán nemocným CML imatinib, se převratně zlepšila prognóza onemocnění, jejímž důsledkem je výrazný meziroční nárůst prevalence. Zásadně se změnilo také léčebné schéma a monitorování zbytkové nemoci. Současným cílem léčby s CML je zabránit progresi chronické fáze do pokročilejších a hůře terapií ovlivnitelných stadií.

V první dekádě 21. století se imatinib stal všeobecně uznávaným lékem první volby v chronické fázi (CP) CML a inhibitory tyrosinových kináz (TKI) druhé generace dasatinib a nilotinib se začaly standardně podávat u pacientů, u kterých se rozvinula rezistence na imatinib nebo tento lék nebyl nemocným tolerován. Alogenní transplantace krvetvorných buněk (alo-TKD) se posunula v chronické fázi z první do další, většinou třetí léčebné linie.

Nilotinib a dasatinib prokázaly v randomizovaných klinických studiích u nemocných s nově diagnostikovaným onemocněním lepší účinnost než imatinib (studie ENEST a Dasasion) (13, 14). V roce 2010 pak byly americkou Food and Drug Administration (FDA) a Evropskou agenturou pro léčivé přípravky - European Medicines Agency (EMA) schváleny také jako léčba první linie pro nemocné s CML v chronické fázi (FDA Tasigna 18. 6. 2010, Sprycel 29. 10. 2010, EMA Sprycel 8. 12. 2010, Tasigna 23. 12. 2010) (17).

Léčba CML je velmi nákladná a do určité míry u řady nemocných individuální. Pacienti by proto již při stanovení diagnózy měli být odesláni do hematoonkologických center, kde mohou být provedena všechna potřebná vyšetření a současně nabídnuta léčba nejmodernějšími účinnými léky. Terapii tyrosinkinázovými inhibitory hradí zdravotní pojišťovny pouze v hematoonkologických centrech, kde je zajištěno pravidelné monitorování nemocných, transplantační a podpůrná péče.

Následující doporučení vychází z materiálů European LeukemiaNet (ELN), National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN) (15) a ESMO (Evropská společnost klinické onkologie) a shrnuje současné nejnovější poznatky o diagnostice, léčbě a monitorování onemocnění (2, 7, 15). Je určeno nejen, hematologům, ale i dalším lékařům, kteří se s nemocnými s CML setkávají v klinické praxi v situaci diferenciální diagnostiky nebo např. v souvislosti s řešením komplikací souvisejících s léčbou.

2. Diagnostika chronické myeloidní leukemie

Podezření na chronickou myeloidní leukemii (CML) lze vyslovit při nálezu splenomegalie a typických patologických změn v krevním obrazu (KO) - leukocytóza, trombocytóza, bazofilie, v diferenciálním rozpočtu leukocytů tzv. posun doleva s vyplavením všech vývojových stadií granulocytů. V klinickém obraze často přítomna splenomegalie. V aspirátu kostní dřeně (KD) je zvýšená buněčnost s převažujícím podílem bílé složky, kde dominují granulocyty různého stupně zralosti. K definitivnímu potvrzení diagnózy je nutný průkaz Ph chromozomu nebo fúzního genu BCR/ABL1.

2.1 Doporučená vyšetření u nemocného s CML při stanovení diagnózy

2.1.1 Klinické vyšetření: anamnéza a fyzikální nález

2.1.2 Laboratorní vyšetření

• krevní obraz + diferenciální rozpočet,
• aspirát kostí dřeně na morfologické vyšetření, cytogenetické vyšetření (karyotyp, FISH), imunocytologie v případě blastického zvratu k rozlišení fenotypu blastů
• histologické vyšetření kostní dřeně (trepanobiopsie)
• PCR BCR-ABL – určení typu přestavby genu BCR/ABL a kvantitativní vyšetření – množství transkriptu BCR/ABL v % (Q-RT-PCR)
• biochemické parametry – kyselina močová, urea, kreatinin, LDH, bilirubin, ALT, AST, základní koagulační vyšetření, případně další biochemické parametry dle stavu pacienta.

Zamražení a uschování RNA pro ev. další analýzy v průběhu léčby (např. mutace).

Diagnózu CML potvrzuje nález v periferní krvi a aspirátu kostní dřeně ve spojení s průkazem Ph chromozomu a /nebo fúzního genu BCR/ABL.

2.1.3 Další vyšetření před zahájením léčby

UZ břicha se zaměřením na slezinu, játra, uzliny, skiagram plic, ekg, případně UZ srdce před léčbou inhibitory tyrosinových kináz.

HLA typizace I. a II. třídy v případě úvahy o indikaci alogenní transplantace krvetvorných buněk a vyhledávání dárce.

3. Stadia chronické myeloidní leukemie

CML je zpravidla diagnostikována v chronické fázi, méně často v akcelerované fázi nebo blastickém zvratu.

Definice klinických fází dle European LeukemiaNet (ELN) doporučení (1, 7):

Akcelerovaná fáze (AP): blasty ve dřeni (KD) nebo periferní krvi (PK) 15-29 %, blasty + promyelocyty > 30 % v KD nebo PK, bazofily > 20 % v PK, perzistující trombocytopenie (< 100 x 10⁹/l), která nebyla způsobená léčbou

Blastický zvrat (BP): blasty ≥ 30 % v KD nebo PK, extramedulární blastická infiltrace

Definice klinických fází dle World Health Organization (WHO) kritérií (15):

Akcelerovaná fáze (AP): blasty10–19 % v KD nebo PK, bazofily ≥ 20 % v PK, perzistující trombocytopenie (< 100 x 10⁹/l) nezpůsobená léčbou nebo perzistující trombocytóza (> 1000 x 10⁹/l) nereagující na léčbu, zvětšující se slezina a stoupající počet leukocytů při léčbě, klonální evoluce (přídatné cytogenetické změny)

Blastický zvrat (BP): blasty> 20 % KD nebo PK, extramedulární blastická infiltrace, velké shluky blastů v KD (při histologickém vyšetření)

4. Prognóza chronické myeloidní leukemie

Prognózu nemocných s CML významně ovlivňuje fáze choroby a do určité míry ji lze odhadnout také za pomoci indexů relativního rizika (RR), hodnoceného dle prognostického skórovacího systému Sokala a Hasforda (3, 4). Výpočet indexů na http://www.leukemia-net.org/ /content/e58/e459/el1733/.

K odhadu transplantačního rizika u alogenních transplantací krvetvorných buněk slouží tzv. Gratwohlovo (EBMT) skóre (hodnoty bodů 0–7) (5).

4.1 Prognostické faktory

• I. Základní prognostické faktory – fáze choroby a index relativního rizika (RR)
• II. Prognostické faktory pro hodnocení dynamiky léčebné odpovědi: dosažení hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi v závislosti na době trvání léčby
• III. Varovné prognostické faktory při stanovení diagnózy: vysoké riziko dle Sokala a Hasforda, přídatné chromozomální aberace v Ph+ buněčném klonu při stanovaní diagnózy, kdykoliv pak další chromozomální abnormality v Ph-klonu a výrazný vzestup hladin transkriptu BCR-ABL1 (1, 7).

5. Léčba chronické myeloidní leukemie

5.1 Cytoredukce a podpůrná léčba

Symptomatická leukocytóza: hydroxyurea, leukocytaferéza.

Symptomatická trombocytóza nebo vysoké riziko trombotických komplikací: hydroxyurea, anagrelid, trombocytaferéza.

Prevence hyperurikemie: alopurinol od zahájení léčby do normalizace počtu leukocytů, dostatečná hydratace, monitorování vnitřního prostředí.

5.2 Léčba a monitorování chronické fáze CML

5.2.1 Léčba I 

Doporučenou léčbou dospělých pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi jsou TKI: imatinib (Glivec) 400 mg jednou denně, nilotinib (Tasigna)* 300 mg dvakrát denně a dasatinib (Sprycel)* 100 mg jednou denně (NCCN version 2.2011). Léčba je podávána dlouhodobě, po dobu trvání optimální odpovědi (schéma 1).

*Výše úhrady přípravků Tasigna a Sprycel v 1. linii léčby CML z prostředků veřejného zdravotního pojištění není v ČR k 1. 5. 2011 stanovena.

V průběhu léčby je zcela nezbytné monitorování léčebné odpovědi ve smyslu hodnocení úrovně hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi. Hodnocením v daných časových intervalech od zahájení léčby dle doporučení panelu expertů European LeukemiaNet je pak definována odpověď na léčbu jako optimální, suboptimální a selhání léčby (7).

5.2.2 Monitorování odpovědi na léčbu TKI

Hodnocení úrovně hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi na léčbu a doporučení intervalů monitorování.

Kompletní hematologická odpověď/remise (KHR)
Leukocyty < 10 x 10⁹/l
Trombocyty < 450 x 10⁹/l
V diferenciálním rozpočtu leukocytů KO: žádné myelocyty, promyelocyty, blasty, bazofilů < 5 %, slezina nehmatná.

Cytogenetická odpověď/remise (CyR)
Definice odpovědi na léčbu imatinibem v první linii u pacientů v CP-CML v tabulce 1 (7).

Molekulární odpověď/remise (MoIR)
Kompletní (KMoIR): BCR-ABL1 transkript není detekovatelný pomocí RQ RT-PCR a/nebo nested PCR (negativní ve 2 následujících vzorcích PK) a nelze jej kvantifikovat.

Velká (MMoIR): poměr BCR-ABL/ABL1 (ev.jiný kontrolní gen) transkript ≤ 0,1 % IS.

Prováděná vyšetření:
Krevní obraz: 1 x za týden do stabilizace KO (ukončení poklesu hodnot leukocytů a destiček), po stabilizaci hodnot KO a dosažení kompletní hematologické odpovědi možno prodloužit intervaly kontrol až na 3 měsíce.
Klasické cytogenetické vyšetření (z kostní dřeně): 1 x za 3–6 měsíců do docílení a následného potvrzení kompletní cytogenetické odpovědi (KCyR) a okamžitě při ztrátě stávající odpovědi.
Kvantitativní stanovení hladiny transkriptu BCR/ABL1 z periferní krve: 1 x za 3 měsíce při trvající KCyR (6).

Doporučení pro monitorování odpovědi na léčbu IM u pacientů v CP CML v 1. linii v tabulce 2.

Na základě stupně dosažené léčebné odpovědi v časových intervalech (3, 6, 12 a 18 měsíců) od zahájení léčby imatinibem byla panelem expertů ELN definovány 3 varianty léčebných odpovědí, a to optimální a suboptimální odpověď a selhání léčby, tabulka 3 (7).

Mutační analýza genu BCR-ABL1 (z periferní krve):
Mutace v oblasti kinázové domény BCR-ABL1 genu jsou považovány za jednu z nejčastějších příčin rezistence na léčbu imatinibem (8). V časné chronické fázi se mutace vyskytují velmi zřídka, u sekundární rezistence na imatinib se vyskytují v 50–90 % případů. Vyšetření se proto doporučuje provést vždy při selhání léčby imatinibem, při progresi choroby a individuálně při suboptimální odpovědi na léčbu (9). Detekce přítomnosti mutace T315I je např. indikací k časnému provedení alogenní TKB, pokud nemocný splňuje ostatní indikační transplantační kritéria a má dostupného dárce.

Monitorování toxicity léčby
Nežádoucí účinky léčby (NÚ) (toxicita) jsou hodnoceny dle National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0). Rozlišujeme hematologické a nehematologické NÚ stupně 1–4 (http://ctep. cancer.gov) (16). Možnost symptomatické léčby, dočasné snížení dávky, trvalé vysazení léku.

Diskutován je také význam stanovování hladiny imatinibu v plazmě a event. možné interakce s jinými látkami a léky (např. CYP450 3A4), které mohou účinnost stávající léčby výrazně ovlivnit (10).

(http://medicine.jupui.edu/flockhart/table.htm)

5.2.3 Léčba II

V situaci jiné než optimální odpovědi na léčbu imatinibem v první linii nebo jeho netolerovatelné toxicitě je doporučena změna léčby za TKI 2. generace dasatinib nebo nilotinib. Volba typu TKI 2. generace by měla vycházet zejména ze znalostí přítomnosti a typu mutace v kinázové doméně BCR-ABL, anamnestických údajů, projevů toxicity, možné interakce s jinými léky. Při odpovědi suboptimální lze ještě event. na určitou dobu zvýšit dávku IM. Návrh definice odpovědí na léčbu TKI 2. generace ve 2. léčebné linii (po selhání imatinibu) v CP-CML v tabulce 4 (7).

Léčebné možnosti pacientů po selhání imatinibu v první linii:

1. Nilotinib400 mg 2 x denně
2. Dasatinib100 mg 1 x denně
3. Zvýšení dávky imatinibu na 600–800 mg/den (pouze při suboptimální odpovědi)
4. Alogenní transplantace krvetvorných buněk (dle EBMT rizika TKB a rizika nemoci)
5. Při neúspěchu léčby TKI 1. a 2. generace a nevhodnosti TKB:
   • interferon alfa samostatně nebo v kombinaci s cytosinarabinosidem
   • hydroxyurea
   • nové látky v rámci klinické studie

Možnosti léčby nemocných s CML v chronické fázi viz schéma 1.

5.3 Léčba akcelerované a blastické fáze CML

Léčba CML ve fázi akcelerace vyžaduje vyšší dávky TKI a je spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků. Zvýšená hematologická toxicita souvisí mimo jiné s větší expanzí patologického klonu a ubývající rezervou normální krvetvorby v pokročilejších stadiích nemoci. IM v dávce 600 – 800 mg denně se používá k zahájení léčby u nemocných, u nichž se CML zjistila v AP bez předcházející CP. Nemocní, u nichž došlo k progresi do AP při léčbě IM, jsou indikováni k léčbě nilotinibem nebo dasatinibem (schéma 2). U všech nemocných v AP CML by měla být vždy pečlivě zvážena indikace alogenní TKB.

V blastické fázi CML nevede monoterapie TKI k dlouhodobé kontrole nemoci. Pro nemocné s lymfoblastickou transformací se doporučuje kombinace TKI a chemoterapie jako u Ph pozitivní akutní lymfoblastické leukemie (ALL), u nemocných s myeloblastickou transformací se používají TKI v kombinaci s postupy běžnými u akutní myeloidní leukemie (AML) (12). Pravděpodobnost relapsů u BP a AP CML je vysoká, riziko lze redukovat alogenní TKB provedenou co nejdříve po dosažení remise. U všech nemocných v AP a BP CML by měla být indikace alogenní TKB vždy pečlivě zvážena. Doporučení pro vyhledávání dárce a načasování alogenní TKB dle doporučení ELN 2009 jsou uvedena v tabulce 6.

Současné léčebné možnosti CMLznamenají významné prodloužení jak celkového přežití, tak přežití bez progrese nemoci a výrazně zlepšují také kvalitu života nemocných.