Pharmacokinetic, pharmacodynamic and pharmacogenetic determinants of osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia

Jitesh D. Kawedia, Sue C.Kaste, Deqing Pei, et al.
Departments of Pharmaceutical Sciences, Oncology, Radiological Sciences, Hartwell Center, and Biostatistics, St Jude Childrenęs Research Hospital, Memphis, TN

Blood 24 February 2011, Vol. 117, No. 8, pp. 2340-2347.

Osteonekróza je velmi závažnou komplikací při léčbě ALL u dětí. V těžkých případech může vést až ke kolapsu kloubu a vyžaduje totální kloubní náhradu. Současná léčba ALL přinesla vysoký podíl vyléčených dětí zčásti díky intensifikaci chemoterapie, která však může vést k toxicitě a snížené kvalitě života. Klíčovou úlohu v léčebných schématech hrají glukokortikoidy. Mohou se ale i svými četnými mechanismy uplatnit v patogeneze osteonekróz. Klinické rizikové faktory zahrnují věk adolescence mezi 10 a 20 roky, ženské pohlaví, vysoký index tělesné hmotnosti. Některé režimy léčby ALL mají značně vyšší frekvenci osteonekróz než jiné, což ukazuje, že i jiné neglukokortikoidní látky (asparagináza a metotrexát) mohou modifikovat riziko osteonekrózy. Genové studie poukázaly na četné polymorfismy domněle ve vztahu ke vzniku osteonekróz. Výsledky však byly protikladné. Nebyly dosud provedeny široce založené geonomové asociační studie (GWAS, genome-wide association studies) a většina genomových studií selhala vzhledem k rozsáhlosti negenetických rizikových faktorů. Studie vzniku osteonekróz závisely dosud na diagnostice zobrazovacími technikami až u symptomatických pacientů.

Cílem této studie bylo provést poprvé prospektivní vyšetření všech pacientů pomocí zobrazení magnetickou resonancí (MRI) kyčle a kolene během prvních 6 až 8 měsíců pokračovací terapie bez ohledu na symptomy. To umožnilo určit stav osteonekrózy u každého pacienta a provést zevrubnou analýzu pro určení klinických, biochemických, farmakokinetických a farmakogenetických rizikových faktorů.

Metody, soubor a výsledky. Prospektivně bylo sledováno zobrazení pomocí MRI u 364 dětí léčených podle protokolu St. Jude Total XV. Stupeň osteonekrózy v době každého vyšetření MRI byl kategorizován podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,Version 3.0 takto: stupeň 0 (žádná), 1 (symptomatická), 2 (střední), 3 (těžká), 4 (invalidizující). Při prvním vyšetření mělo stupeň 0 215 pacientů, stupeň l 141 pacientů, a 8 pacientů stupeň 2-4. Byly sledovány: věk, rasa, pohlaví, léčebná větev dle protokolu, index tělesné hmotnosti, lipidy, albumin, hladiny kortizolu, farmakokinetika dexametazonu. Dále provedeno genotypování stanovením jednonukleotidových polymorfismů (SNP), identifikace společných genetických faktorů metodou genomové asociační studie GWAS. Zjištěny rizikové faktory: věk pod 10 roků, intenzivnější léčba. Nižší albumin a zvýšený cholesterol byly spojeny se symptomatickou osteonekrózou. Těžká osteonekróza (stupeň 3 nebo 4) byla spojena se špatnou clearancí dexametazonu. Ve studii GWAS identifikovali lokus na chromozomu 2 kódující kyselou fosfatázu 1 (ACP1) a SH3YL1, který je spojen s rizikem symptomatické osteonekrózy.

Závěr. Vyšší věk, nižší albumin, vyšší hladiny lipidů a vyšší expozice dexamethazonem byly v této studii spojeny s rizikem osteonekrózy a mohou být vázány na vrozenou genomovou variaci. Alterovaná lipidová hemostáza může být důležitá ve vztahu k mechanismu osteonekrózy a dát podnět k alternující terapii pro minimalizaci této komplikace v budoucnosti.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.