Pozitronová emisní tomografie a integrovaná pozitronová emisní tomografie s počítačovou tomografií ve stážování a hodnocení léčebné odpovědi u ne-hodgkinských lymfomů. Část II.: Hodnocení léčebné odpovědi

Souhrn

Pozitronová emisní tomografie (PET) s použitím 2-[fluorin-18] fluoro-2-deoxy-D-glukózy (¹⁸F-FDG) a kombinovaná ¹⁸F-FDG PET s výpočetní tomografií (CT) představují velmi slibnou zobrazovací metodu u nemocných s maligními lymfomy. Obě metody prokázaly svůj přínos při stanovení léčebné odpovědi u ne-hodgkinských lymfomů (NHL), zvláště pak u difuzního B-velkobuněčného lymfomu (DLBCL). ¹⁸F-FDG PET a ¹⁸F-FDG PET/CT výrazně zvyšují senzitivitu a specificitu zobrazovacích možností při hodnocení léčebné odpovědi NHL ve srovnání s CT a výsledky ¹⁸F-FDG PET vyšetření byly zahrnuty do revidovaných kritérií léčebné odpovědi u maligních lymfomů. Nezávislá prognostická výpovědní hodnota časného ¹⁸F-FDG PET vyšetření v průběhu léčby byla jednoznačně prokázána u DLBCL a v blízké budoucnosti by výsledky časného ¹⁸F-FDG PET mohly sloužit jako standardní vodítko při intenzifikaci terapie u rizikových PET-pozitivních nemocných. Definitivní role a prognostický význam ¹⁸F-FDG PET v hodnocení odpovědi na terapii u jiných typů NHL zůstává nedořešena. Na druhé straně řada procesů nenádorové etiologie (záněty infekční a neinfekční povahy, sarkoidóza, tuberkulóza, tkáňové reparační změny a další) může být zdrojem „falešně“ pozitivních nálezů při ¹⁸F-FDG PET zobrazení. Integrovaný PET/CT systém může řadu těchto nálezů blíže identifikovat a tím významně zvýšit specificitu vyšetření.

Klíčová slova:
¹⁸F-FDG PET, PET/CT, lymfom, léčebná odpověď

Úvod

Moderní metody chemoterapie a zařazení monoklonálních protilátek do standardní léčby ne-hodgkinských lymfomů (NHL) znamenaly výrazné zlepšení prognózy u většiny nemocných. Díky standardnímu podávání imunochemoterapie došlo k významnému nárůstu kompletních remisí lymfomu (CR), prodloužilo se jejich trvání a významně vyšší počet nemocných dlouhodobě přežívá bez známek návratu onemocnění. Navození CR vede k významnému prodloužení období bez návratu choroby (DFS), zatímco remise částečná (PR) je spojena s výrazně horším celkovým přežitím (1, 2, 3).

Konvenční definice léčebné odpovědi

V literatuře se v průběhu posledních 30 let spolu s vývojem zobrazovacích a laboratorních metod objevila řada kritérií, která byla použita pro definici léčebné odpovědi u nemocných s lymfomy. Postupně se harmonizovaly názory na definici CR, PR, stabilní choroby (SD) a progredující choroby (PD), byla snaha definovat relaps či progresi choroby, resp. různé intervaly přežití. Protože se řada definic navzájem lišila, což činilo problém zejména v porovnání výsledku kontrolovaných klinických studií, ustanovila skupina klinických pracovníků z různých zemí pod patronací amerického Národního ústavu pro nádory (NCI) pracovní skupinu, která měla za úkol jednotlivá kritéria sjednotit a vytvořit tak určitý mezinárodně akceptovatelný standard. Skupina po usilovném studiu dostupných pramenů publikovala svá doporučení v roce 1999 (4). Tehdy publikovanou definici léčebné odpovědi, založenou na syntéze klinických dat, histopatologického vyšetření tkáně (kostní dřeň, aj.) a zejména na výsledcích CT vyšetření přehledně uvádí tabulka 1.

Problematika zbytkové tkáně

Hlavním problémem pro jednoznačnou interpretaci léčebné odpovědi byla přítomnost zbytkové tkáně po chemoterapii, jenž však v mnoha případech nemusí nutně znamenat přetrvávání onemocnění. Řada studií prokázala, že až 50 % nemocných s agresivními NHL má na CT snímcích po terapii perzistující tkáň v místě původního postižení, i když všechny ostatní klinické a laboratorní známky onemocnění vymizely (4, 5). Po úspěšné léčbě se totiž uzliny infiltrované lymfomem výrazně zmenší, i když fibrotické, nekrotické nebo zánětlivé změny v nich mohou způsobovat jejich přetrvávající zvětšení. Dále může být velmi těžké interpretovat odpověď v oblasti původního paketu uzlin, který se po léčbě rozdělil na menší zbytkové uzliny. Konvenční zobrazovací metody tak nedokážou jednoznačně odlišit mezi aktivním nádorem a fibrózou či nekrózou. Pro tuto situaci byl proto v původních hodnotících kritériích léčebné odpovědi z roku 1999 zvolen termín nepotvrzená kompletní remise (CRu). Ten popisuje situaci, kdy se nádor zmenšil o více jak 75 % a zároveň je pacient bez jiných známek onemocnění (4). Z těchto nemocných jen asi 25 % má ve zbytkové mase přítomny nádorové buňky a dříve nebo později jejich onemocnění zrelabuje. Identifikace takovýchto rizikových nemocných byla v minulosti velmi obtížná. Invazivní metody (biopsie) mohou být zatíženy značným rizikem komplikací výkonu, protože zbytková tkáň je ve většině případů orientována nitrohrudně, nitrobřišně nebo retroperitoneálně. Z neinvazivních metod přicházelo v úvahu scintigrafické vyšetření pomocí radiofarmaka ⁶⁷Ga-citrátu, jež však bylo limitováno poměrně nízkou citlivostí, fyziologickou distribucí izotopu v zažívacím systému a močových cestách, která znesnadňovala interpretaci nálezů v této oblasti, a dalšími technickým problémy metody (6, 7). První výsledky klinického testování pozitronové emisní tomografie (PET) s použitím fluoru - 2-[fluorin-18] fluoro-2-deoxy-D-glukózy (¹⁸F-FDG) naznačily, že by tato metoda mohla zmíněné problémy překonat a s vysokou pravděpodobností určit, zda je nemocný v CR choroby či u něj zůstává zbytková PET-pozitivní viabilní nádorová tkáň (8, 9). U řady pacientů s pozitivním nálezem pak mohou být použity další léčebné metody (radioimunoterapie, záchranná terapie, transplantace kmenových buněk), které povedou k usmrcení nádorových buněk a dosažení CR choroby s předpokladem jejího dlouhodobého trvání.

Pilotní hodnocení významu ¹⁸F-FDG-PET vyšetření při stanovení léčebné odpovědi

Na konci minulého a v prvních letech 21. století začalo přibývat dat, která ukazovala na přínos ¹⁸F-FDG-PET vyšetření při hodnocení léčebné odpovědi u maligních lymfomů. Cremerius a kolegové v retrospektivní práci porovnali přínos ¹⁸F-FDG-PET vyšetření k detekci viabilní nádorové tkáně po chemoterapii u nemocných s nízce i vysoce maligními lymfomy (10). Výsledky ¹⁸F-FDG-PET srovnávali s CT nálezy a výsledky biopsií zbylé tkáně. Autoři potvrdili, že ¹⁸F-FDG-PET vyšetření má vyšší specificitu (92 % vs 17 %), přesnost (96 % vs 63 %) a pozitivní prediktivní hodnotu (94 % vs 60 %) než klasické CT vyšetření. Podobně i Mikhaeel s kolegy v roce 2000 popsali význam pozitivní a negativní prediktivní hodnoty ¹⁸F-FDG-PET vyšetření po ukončení terapie agresivních NHL (11). Všichni nemocní s pozitivním ¹⁸F-FDG-PET nálezem zrelabovali, zatímco ze skupiny nemocných s negativním výsledkem vyšetření po ukončení léčby zrelabovalo jen 17 % jedinců. Při hodnocení CT nálezů v identické skupině pacientů zjistili, že při pozitivním CT nálezu choroba zrelabovala u 41 % z nich a při negativním CT nálezu u 25 %. Přežití bez progrese choroby bylo v 1 roce od stanovení odpovědi 0 % pro ¹⁸F-FDG-PET pozitivní nemocné, zatímco bez progrese choroby žilo celých 83 % ¹⁸F-FDG-PET negativních nemocných. Tato data potvrdila Spaepenová, když referovala, že ze 67 pacientů s ¹⁸F-FDG-PET negativním skenem zůstalo v CR 80 % se střední dobou sledování 730 dní (9). Medián času do relapsu u zbývajících 20 % byl 316 dní. Z 29 pozitivní pacientů všichni zrelabovali s mediánem intervalu bez návratu choroby pouhých 105 dní.

Juweid spolu s Chesonem a kolegy porovnali a zkombinovali konvenční kritéria léčebné odpovědi (založené na CT skenech) s výsledky ¹⁸F-FDG-PET vyšetření po ukončení léčby u nemocných s agresivními lymfomy (12). Autorský tým jednoznačně dospěl k závěru, že kombinované posouzení léčebné odpovědi (kombinace údajů z CT a PET obrazů) a zejména hodnocení pomocí ¹⁸F-FDG-PET má lepší výpovědní hodnotu z hlediska přežití bez progrese choroby než hodnocení konvenční (založené na CT) a v budoucnu by tudíž mělo mít před konvenční metodou přednost. K velmi podobným závěrům dospěl v tomtéž roce i autorský tým kolem Reinhardta (do analýzy zahrnul i pacienty s Hodgkinovým lymfomem), který rovněž použil pro predikci léčebné odpovědi údaje získané ¹⁸F-FDG-PET i CT vyšetřením (13). Obě práce potvrdily, že nemocní v PET-negativní remisi bez ohledu na to, zda při CT dosáhli CR či PR mají stejnou naději na 3leté přežití bez progrese choroby (PFS 80 %, resp. 100 %) a Reinhardt zdokumentoval, že i nemocní bez léčebné odpovědi (ve fázi stabilní choroby, SD) s PET-negativními snímky mají poměrně dobrý prognostický výhled (3leté PFS 81 %). Naproti tomu naprostá většina pacientů s PET-pozitivním nálezem po léčbě (PR a SD) do 3 let progreduje a jejich celková prognóza je špatná (PFS 42 % a 17 %, resp. 0 % a 20 %). V ČR jako první referovali o významu PET vyšetření u nemocných s DLBCL Trněný a Bělohlávek a na vlastním souboru pacientů potvrdili význam dosažení PET-negativní léčebné odpovědi (14).

Revidovaná kritéria léčebné odpovědi u maligních lymfomů

S přihlédnutím k těmto důkazům standardizovala v roce 2007 mezinárodní skupina odborníků kritéria použití ¹⁸F-FDG-PET vyšetření v hodnocení léčebné odpovědi u lymfomů a na jejich základě vypracoval autorský tým „Revidovaná kritéria léčebné odpovědi u maligních lymfomů“ (15, 16). Kritéria přehledně uvádíme v tabulce (tab. 2). Práce také hovoří o tom, u kterých podtypů a v jakých situacích je ¹⁸F-FDG-PET vyšetření přínosné, i když toto stanovisko skupiny odborníků je dnes již v řadě bodů překonané, resp. názory na jeho použití se dnes velmi dynamicky vyvíjí a upřesňují. Je však nutné zdůraznit, že autoři se vyjadřují k tomu, jak a kdy použít ¹⁸F-FDG-PET v klinických studiích a nehovoří o tom, co považují za správnou klinickou praxi. Ta se může lišit podle dostupnosti přístrojového vybavení a podle ochoty plátců péče zahrnout toto vyšetření do diagnostických standardů v jednotlivých zemích. Odborníci se také shodli na tom, že pro hodnocení pozitivity vyšetření stačí vizuální posouzení a srovnání aktivity hodnocené tkáně s intenzitou cévních struktur mediastina. Z hlediska možných reparativních a zánětlivých změn po chemoterapii nebo radioterapii doporučují autoři načasovat ¹⁸F-FDG-PET vyšetření nejméně za 3 týdny po ukončení chemoterapie, resp. 2–3 měsíce po ukončení radioterapie. Obě práce dále uvádějí řadu dalších pokynů, jak hodnotit sporné nálezy na plicích, slezině, játrech, resp. jak postupovat při hodnocení nálezů aktivity v kostní dřeni. Výčet těchto doporučení překračuje rámec našeho shrnutí a proto odkazujeme na podrobné studium zdrojových pramenů (15, 16).

Význam ¹⁸F-FDG-PET vyšetření pro stanovení léčebné odpovědi a prognózy jednotlivých skupin NHL

Prvotní studie hodnotící význam ¹⁸F-FDG-PET pro přesné stanovení odpovědi na léčbu a prognózu nemocných uvedené výše pracovaly vesměs s nemocnými s agresivními lymfomy. Naprostou většinu z těchto případů tvořili pacienti s difuzními B-velkobuněčnými lymfomy (DLBCL). Studie, které byly u agresivních lymfomů publikovány se staly zdrojem dat pro velká systematická shrnutí. Reske již v roce 2003 shrnul data 15 prací, kde senzitivita ¹⁸F-FDG-PET vyšetření pro detekci aktivní nádorové tkáně dosahovala 71–100 % a specificita 69–100 % (17). Vyšetření vykazovalo velmi slibnou negativní prediktivní hodnotu (80–100 %), na druhé straně drtivá většina nemocných s PET-pozitivním nálezem ve zbytkové tkáni dříve či později se svou chorobou progredovala. Analýza holandských autorů potvrdila rovněž poměrně vysokou 72 % senzitivitu a 100 % specificitu ¹⁸F-FDG-PET vyšetření po proběhlé terapii u NHL (18). U nemocných, u nichž byl nález po terapii pozitivní, existovala 97 % pravděpodobnost přítomnosti viabilních nádorových buněk v zobrazené tkáni. A naopak u PET-negativních nálezů dosahovala pravděpodobnost perzistence nádorových buněk v tkáni u 22 % případů. Autoři však narazili na řadu metodických potíží a možných rozdílů v kvalitě zdrojových dat, a proto sami upozornili na limitace svých závěrů a na nutnost budoucí standardizace v interpretaci ¹⁸F-FDG-PET vyšetření. O podobné systematické zhodnocení významu ¹⁸F-FDG-PET vyšetření u maligních lymfomů se pokusili japonští výzkumníci (19). Ve své práci zjistili poměrně širokou variabilitu senzitivity (33–77 %) a specificity (82–100 %) pro agresivní NHL a významnou limitaci kvality dat u této skupiny diagnóz. Autoři navrhli přesněji zhodnotit význam a citlivost metody v hodnocení léčebné odpovědi u agresivních NHL v prospektivně vedených studiích s jednoznačně volenou metodikou a interpretací PET nálezů.

Zajímavé nálezy u mediastinálních lymfomů publikoval kolektiv italských hematologů (20). Autoři prospektivně sledovali 151 pacientů s mediastinálními NHL a Hodgkinovým lymfomem. U 30 pacientů vyslovili dle pozitivního výsledku ¹⁸F-FDG-PET vyšetření podezření na relaps choroby. U všech nemocných byl proveden odběr tkáně, ale jen u 17 z 30 nemocných (57 %) byl histologicky potvrzen relaps choroby. U ostatních pacientů vzorek tkáně vykazoval přítomnost fibrózy, granulomatózy, u 1 nemocného byl diagnostikován thymom. Tato práce dokládá nutnost biopticky, resp. histologicky verifikovat podezřelou tkáň před zahájením nové protinádorové léčby. Relativně vysokou incidenci nespecificky pozitivních PET snímků po léčbě rituximabem a chemoterapií prokázal Han se spolupracovníky (21). Také oni potvrdili, že řadu PET-pozitivních nálezů je nutné biopticky ověřit, protože u některých nemocných je PET-pozitivita spojena se zánětlivými změnami a nádorové buňky se ve zkoumané tkáni nevyskytují. Pozitivní prediktivní hodnota ¹⁸F-FDG-PET vyšetření po ukončení terapie byla 71,4 %, negativní prediktivní hodnota 79,2 %, senzitivita však jen 50 % a specificita 90,4 %. Možnosti konsolidační léčby radioterapií u PET-pozitivních nálezů reziduálních mas zhodnotila práce Kahna a spolupracovníků (22). Výsledky jejich analýzy nebyly příliš optimistické a autoři konstatovali, že i přes radioterapii na PET-pozitivní zbytkovou tkáň lymfomu zrelabovalo nebo progredovalo 12 z 19 (63,2 %) léčených. U dále neléčených PET-pozitivních případů byl počet relapsů/progresí srovnatelný–58 % (7 z 12), zatímco u neléčených PET-negativních choroba zrelabovala u 20 % pacientů. U PET-negativních nemocných byla konsolidační radioterapie indikována u 16 případů, jen u 1 nemocného (6,2 %) lymfom zrelaboval. Samotná radioterapie tedy nepředstavuje u PET-pozitivních nemocných účinnou léčebnou možnost a proto je nutné u této skupiny nemocných uvažovat o záchranné či vysocedávkované chemoterapii. Významu ¹⁸F-FDG-PET vyšetření před a po vysoce dávkované chemoterapii s autologní transplantací kmenových buněk se věnovala již řada studií (23, 24, 25, 26). Všechny studie konstatovaly, že nemocní, kteří dosáhnou PET-negativního stavu před autologní transplantací (po 2–3 cyklech záchranné terapie), mají významně nižší riziko relapsu a vyšší pravděpodobnost přežití než pacienti, jež zůstávají PET-pozitivní. Výsledek ¹⁸F-FDG-PET vyšetření před transplantací byl v multivariantní analýze vyhodnocen jako nezávislý prognostický faktor přežití nemocných (26).

Postavení ¹⁸F-FDG-PET v hodnocení léčebné odpovědi a jeho prediktivní význam je u agresivních lymfomů ze značné části vyjasněn. Nepřehledná zůstává situace u jiných histologických podtypů NHL. Z publikovaných prací je zřejmé, že ¹⁸F-FDG-PET vyšetření dokáže velmi spolehlivě detekovat zbytková ložiska aktivní lymfomové tkáně po terapii u folikulárních lymfomů (FL), lymfomů z plášťových buněk (MCL) nebo periferních T-buněčných lymfomů (PTCL) (27, 28, 29, 30, 31, 32). Většina analýz potvrdila u FL, MCL i PTCL významně nižší riziko relapsu/progrese lymfomu v případě ¹⁸F-FDG-PET negativní remise choroby, na druhé straně však zatím nebyly předloženy důkazy o tom, že by hodnocení léčebné odpovědi pomocí PET znamenalo zásadní pokrok oproti standardním vyšetřovacím metodám (klinické a laboratorní vyšetření, CT, biopsie kostní dřeně). Žádná z prací navíc neprokázala, že by dosažení ¹⁸F-FDG-PET negativity po iniciální léčbě bylo spojeno se zlepšením celkového přežití pacientů nebo že by negativní výsledek tohoto vyšetření byl nezávislým prognostickým faktorem, tak jako je tomu u DLBCL nebo HL.

Časné hodnocení léčebné odpovědi u NHL

Brzy po průkazu přínosu ¹⁸F-FDG-PET vyšetření ve stážování a hodnocení léčebné odpovědi u agresivních lymfomů byla řadou výzkumných týmů nastolena otázka, zda tato metoda může pomoci stanovit citlivost lymfomu k podané léčbě a předpovědět již v průběhu terapie šanci nemocného na dlouhodobé přežití. S položenou otázkou těsně souvisela další hypotéza, která vyslovila naději na to, že při nedostatečné odpovědi na podávanou léčbu bude možné na základě výsledku ¹⁸F-FDG-PET terapii intenzifikovat, překonat chemorezistenci lymfomových buněk a zlepšit vyhlídky pacienta na dosažení CR choroby a dlouhodobého OS.

Römer s kolegy již v roce 1998 pozoroval, že optimální hodnocení časné léčebné odpovědi u agresivních NHL pomocí ¹⁸F-FDG-PET je dobré provádět 42 dní po započetí terapie, kdy redukce lymfomu dosahuje u chemosenzitivních pacientů maximálních hodnot (33). Vyšetření provedené v tomto období (v praxi po 2. cyklu terapie) dokáže velmi citlivě odlišit nemocné s nadějí na dosažení dlouhodobě trvající CR onemocnění od těch, kteří CR nedosáhnou nebo po jejím dosažení brzy zrelabují a mají nízkou pravděpodobnost vyléčení. Jerusalem a po něm Kostakoglu i Spaepenová brzy jeho data potvrdili a v jejich souborech pacientů léčených pro agresivní lymfomy byl výsledek časného ¹⁸F-FDG-PET vyšetření statisticky významně spojen s prognózou nemocných (34, 35, 36). V první práci Jerusalem zjistil, že nemocní s pozitivním nálezem na časném ¹⁸F-FDG-PET mají 2leté PFS 0 %, kdežto nemocní s negativním nálezem 62 % (p = 0,0001). Podobný rozdíl byl nalezen i pro 2leté OS–0 % pro PET-pozitivní vs 68 % pro PET-negativní jedince (p < 0,0001) (34). Kostakoglu a kolegové dokumentovali, že 18měsíční PFS bylo u PET-pozitivních nemocných jen 10 %, kdežto ti, jež měli časné ¹⁸F-FDG-PET vyšetření s negativním nálezem přežívali bez progrese choroby v 75 % případů (p < 0,001) (35). Spaepenová zhodnotila nálezy časného ¹⁸F-FDG-PET vyšetření u 70 agresivních lymfomů primárně léčených antracyklinovým režimem. U žádného ze 33 pacientů, kteří měli časný PET-pozitivní nález, nebylo dosaženo déletrvající CR choroby, kdežto na druhé straně jen 6 ze 37 PET-negativních pacientů dosáhlo na konci léčby PR nebo zrelabovalo (36). Výsledek časného ¹⁸F-FDG-PET vyšetření statisticky významně koreloval jak s PFS, tak i s OS a v multivariantní analýze měl k přežití nemocných silnější vazbu než hodnota mezinárodního prognostického indexu (IPI). Francouzští autoři kolem Haiounové zhodnotili výsledky časného ¹⁸FDG-PET vyšetření na souboru 90 nemocných léčených antracyklinovým režimem, u 41 % z nich byl v léčbě použit rituximab (37). Po 2 cyklech terapie byl výsledek časného ¹⁸F-FDG-PET negativní u 54 pacientů (60 %), zatímco u zbývajících 36 (40 %) byly nálezy pozitivní. Po skončení indukční chemoterapie 45 z 54 nemocných (83 %) s negativním výsledkem časného ¹⁸F-FDG-PET dosáhlo CR nebo nepotvrzené CR hodnocené konvenčními kritérii. Ze skupiny s pozitivním časným ¹⁸F-FDG-PET vyšetřením dosáhlo CR a nepotvrzené CR 21 pacientů (58 %). ¹⁸F-FDG-PET hodnocení po skončení indukční terapie bylo dostupné u 80 nemocných. 60 z nich (75 %) mělo negativní výsledek ¹⁸F-FDG-PET, 13 z nich patřilo do skupiny s pozitivním časným ¹⁸F-FDG-PET. Žádný z pacientů, kteří měli negativní časný ¹⁸F-FDG-PET neměl prokázán pozitivní nález po skončení indukční terapie. Pravděpodobnost 2letého přežití bez nežádoucí události (EFS) byla 82 % u nemocných s negativním časným ¹⁸F-FDG-PET, u nemocných s pozitivním časným vyšetřením to bylo jen 43 % (p = 0,001). OS ve 2 letech se také statisticky významně lišilo–90 % pro skupinu s negativním časným ¹⁸F-FDG-PET a 61 % pro nemocné s pozitivním výsledkem (p = 0,006). Prognostický význam vzhledem k EFS si časné ¹⁸F-FDG-PET vyšetření zachovalo jak ve skupině nemocných s nízkým rizikem (IPI 1 a 2), tak i u pacientů s vysokým rizikem (IPI 3, 4 a 5), a dále jak u nemocných léčených standardním režimem, tak i u pacientů, kterým byla podávána intenzifikovaná terapie nebo chemoterapie v kombinaci s rituximabem. Výsledek ¹⁸F-FDG-PET vyšetření po skončení indukční léčby měl stejnou výpovědní hodnotu a vliv na EFS a OS jako časně provedené ¹⁸F-FDG-PET vyšetření. Autoři v závěru práce konstatovali, že časná stratifikace léčby podle IPI a výsledku ¹⁸F-FDG-PET vyšetření by mohla být vodítkem pro individuálně volenou intenzitu léčby u nemocných s agresivními NHL a rizikoví nemocní by mohli profitovat z včasně a dobře volené intenzifikace terapie. Mikhaeel ve své práci ještě odlišil třetí skupinu pacientů, a to těch, kteří měli při časném ¹⁸F-FDG-PET vyšetření tzv. minimální zbytkovou pozitivitu vychytávání izotopu glukózy (minimal residual uptake; MRU) (38). 5leté PFS PET-negativních nemocných dosahovalo 88,8 %, u PET-MRU 59,3 % a u PET-pozitivních 16,2 %. Také v této práci byly výsledky časného ¹⁸F-FDG-PET významným a nezávislým prediktivním faktorem pro PFS i OS. Podobná data s řadou zajímavých pozorování pak publikovali i další autoři (39, 40). Dupuis a Haiounová dále porovnali výpovědní hodnotu časného ¹⁸F-FDG-PET s významem hodnocení fenotypu pro nemocné s DLBCL (41). Soubor 81 nemocných byl rozdělen dle exprese CD10, Bcl-6 a MUM1 na nemocné s fenotypem buněk terminálních center (GC; 51 %) a s fenotypem non-GC (nGC; 49 %). Pokud autoři zhodnotili 3leté EFS, pak nenalezli rozdíl pro skupinu nemocných s GC ve srovnání s nGC fenotypem. Zásadní odlišnost v EFS však byla patrná u skupiny s pozitivním nálezem na časném ¹⁸F-FDG-PET (46 %) v porovnání se skupinou s negativním obrazem (80 %; p = 0,0003).

V ČR jako první potvrdili užitečnost časného PET vyšetření u DLBCL Trněný a Bělohlávek, když popsali, že pravděpodobnost PFS ve 3 letech je pro negativní pacienty 82 %, pro pozitivní jen 39 % (p = 0,005). Autoři vyslovili myšlenku, že výsledek časného PET vyšetření by mohl sloužit jako další vodítko pro individualizované zvýšení intenzity terapie (14).

První zkušenosti z intenzifikací terapie u pacientů s DLBCL, u kterých přetrvává v průběhu léčby ¹⁸F-FDG-PET pozitivní nález, již byly publikovány na odborných fórech. Kasamonová s kolegy hodnotili nálezy na PET po 2 či 3 cyklu terapie R-CHOP a u nemocných s pozitivním nálezem (55 %) léčbu intenzifikovali jedním ze záchranných režimů (R-ESHAP, R-ICE) (42). U většiny z nich pak indikovali vysoce dávkovanou terapii s autologní transplantací kmenových buněk (ATKB) bez ohledu na jejich iniciální IPI. 2leté EFS bylo ve skupině s pozitivním PET nálezem a intenzifikací léčby 67 %, u PET-negativních nemocných léčených R-CHOP pak 86 %. Podobnou strategii zvolili Moskowitz a spolupracovníci, když u PET-pozitivních pacientů zvolili intenzifikaci léčby režimem ICE a jen nemocné s biopticky ověřenou reziduální tkání lymfomu indikovali k ATKB (43). Rozdíl v EFS ve skupině s pozitivním a negativním výsledkem časného ¹⁸F-FDG-PET vyšetření nebyl zaznamenán a pro celou skupinu byl 88 % s mediánem sledování 20 měsíců. U nemocných v časných stadiích DLBCL hodnotila Sehnová výsledky PET po 3 cyklech chemoterapie R-CHOP (44). U PET-negativních nemocných byla terapie ukončena po 4. cyklu R-CHOP, u PET-pozitivních nemocných byla léčba doplněna lokální radioterapií. U prvních 50 hodnocených nemocných byl nalezen rozdíl v 2letém EFS–97 % pro PET-negativní pacienty a 67 % pro PET-pozitivní pacienty, kteří podstoupili radioterapii.

Někteří autoři upozornili na riziko vizuální analýzy ¹⁸F-FDG-PET snímků při hodnocení časné léčebné odpovědi. Již Mikhaeel ve své práci vymezil skupinu pacientů s MRU, jejichž prognóza byla výrazně lepší než u nemocných s pozitivním PET nálezem (38). Lin s kolegy se pokusil ve své práci využít stanovení časného relativního poklesu hodnoty SUV (standardized uptake value) při ¹⁸F-FDG-PET v předpovědi přežití 92 nemocných s DLBCL (45). Na základě pilotních experimentů byla jako optimální hranice stanovena hodnota poklesu SUV větší než 65,7 % výchozí maximální hodnoty. Nemocní s poklesem větším než byla stanovená hranice SUV (dobře reagující na léčbu) měli 2leté EFS 79 %, nemocní s redukcí menší pak jen 21 % (p < 0,0001). 14 z 34 PET-pozitivních pacientů hodnocených jen vizuálně bylo na základě poklesu SUV hodnoceno jako nemocní dobře reagující na léčbu (41 %). Přesnost hodnocení časného ¹⁸F-FDG-PET ve vztahu k EFS byla u vizuální metody 65,2 %, u metody stanovení relativního poklesu SUV 76,1 %. Pro potvrzení významu sledování vývoje SUV u NHL bude zapotřebí zhodnotit pacienty v dalších souborech nemocných, nejlépe v prospektivní multicentrické studii se standardizovanou metodikou. Pak bude možné uvažovat o změně dnes standardního vizuálního hodnocení PET snímků za semikvantitativní hodnocení nálezů pomocí hodnot SUV.

Velmi zajímavý je pohled na nákladovou efektivitu časného ¹⁸F-FDG-PET vyšetření. Holandští autoři se o to pokusili u pacientů s agresivními lymfomy léčenými chemoterapií CHOP nebo imunochemoterapií R-CHOP (46). Modelovou analýzou prokázali, že časné ¹⁸F-FDG-PET vyšetření a alternativní (intenzifikovaná) léčba pacientů s nedostatečnou odpovědí je finančně efektivní a šetří náklady spojené s nepřínosným pokračováním iniciální terapie a pozdě indikovanou záchrannou léčbou.

Úskalí hodnocení léčebné odpovědi u NHL

Limity ¹⁸FDG-PET vyšetření při stanovení léčebné odpovědi se z velké části shodují s úskalími, která provázejí tuto vyšetřovací metodu i při primárním stážování lymfomů. Na tyto problémy jsme upozornili již v první části souhrnu, věnované právě problematice ¹⁸F-FDG-PET vyšetření v diagnostickém a stážovacím algoritmu NHL (47). Také při hodnocení léčebné odpovědi nemusíme lymfom při PET vyšetření vůbec detekovat (malý rozměr zbytkové tkáně, efekt částečného objemu) či může být maskován fyziologickou distribucí ¹⁸F-FDG (střevo, vývodné močové cesty) nebo jiným procesem, který vykazuje zvýšený metabolismus glukózy, může patologickou lymfomovou tkáň napodobit (mimikovat). A právě odlišení přetrvávající pozitivity ¹⁸F-FDG-PET ve viabilní nádorové tkáni od nenádorových reaktivních, reparativních či zánětlivých změn může činit v hodnocení léčebné odpovědi – ať již v klinických studiích nebo každodenní praxi – významný problém.

Castelucci a kolegové zhodnotili výsledky ¹⁸F-FDG-PET vyšetření u 706 nemocných s maligními lymfomy po předchozí léčbě, u kterých konvenční zobrazovací vyšetření vyslovilo podezření na relaps choroby (48). 23,1 % zobrazení bylo fokálně pozitivních a dalšími vyšetřeními byla tato pozitivita hodnocena jako utilizace ¹⁸FDG v nenádorové tkáni. Mezi pozitivními nálezy se vyskytovala přítomnost aktivity hnědého tuku, hyperplastický thymus, kontrahované svaly, nespecifické záněty uzlin, gastritida, kolitida, bakteriální absces či pásový opar. Sonetová analyzovala 103 ¹⁸F-FDG-PET vyšetření lymfomů ve stejné klinické situaci jako Castelucci (49). Ze 49 pozitivních nálezů identifikovala 7 pozitivních případů (14 %) s nečekaným nálezem–sarkoidózu, aspergilózu a 5 solidních nádorů. Práce Hana publikovaná v loňském roce hovoří o tom, že i po imunochemoterapii s rituximabem se vyskytuje řada falešně pozitivních nálezů na PET snímcích (50). V části jejich práce, která se věnovala prospektivnímu sledování 44 pacientů s NHL po léčbě, bylo popsáno 9 pozitivních nálezů (20 %), u nichž další vyšetření neprokázalo relaps lymfomu. U 3 nemocných byl diagnostikován jiný nádor, u 2 nespecifický zánět a další 3 byli dlouhodobě sledováni bez průkazu relapsu lymfomu. V souboru nemocných olomouckého pracoviště vyšetřených pomocí ¹⁸F-FDG-PET po léčbě lymfomu jsme sami identifikovali řadu nálezů, které přímo nesouvisely s perzistencí či relapsem původního lymfomu (51). Mezi popsanými ¹⁸F-FDG-PET-pozitivními chorobami byly solidní nádory, adenomy štítné žlázy, infekční zánětlivá onemocnění, granulomatózní choroby či nespecifické záněty žaludku a střeva.

Přínos ¹⁸F-FDG-PET/CT v hodnocení léčebné odpovědi u NHL

¹⁸F-FDG-PET vyšetření dokáže velmi dobře zobrazit metabolicky aktivní tkáň zvýšenou měrou metabolizující ¹⁸F-FDG. Jeho nevýhodou je fakt, že FDG není látka, která by se metabolizovala jen nádorovou buňkou (viz výše), a na straně druhé poskytuje samostatné ¹⁸F-FDG-PET vyšetření horší topografickou a anatomickou informaci než CT. Kombinace obou metod však dokáže precizně detekovat metabolicky aktivní tkáň, popsat její strukturu a přesnou lokalizaci v orgánech lidského těla. Pomocí integrace ¹⁸F-FDG-PET/CT v jeden funkční diagnostický celek dochází zejména ke zvýšení celkové specificity vyšetření oproti samostatnému PET a CT. Použití PET/CT tak může snížit počet „falešně“ pozitivních či fyziologicky pozitivních, ale nespecifických nálezů, avšak nedokáže je zcela eliminovat. I při současném použití obou metod existují nálezy, u nichž až bioptické a histopatologické vyšetření podezřelé PET-pozitivní tkáně přinese přesnou informaci o její povaze.

Studií zabývajících se rolí a přínosem ¹⁸F-FDG-PET/CT v hodnocení léčebné odpovědi u NHL existuje nesrovnatelně méně než prací popisujících přínos samostatného ¹⁸F-FDG-PET vyšetření. Navíc tyto publikace obvykle pracují s heterogenními skupinami nemocných v různých klinických situacích a vesměs kladou důraz na zhodnocení úvodního (stážovacího) vyšetření (52, 53). Také prací zabývajících se přínosem ¹⁸F-FDG-PET/CT v hodnocení časné léčebné odpovědi je poskrovnu a trpí rovněž heterogenitou hodnocených nemocných (39, 54). Teprve prospektivní, dobře vedené studie analyzující homogenní skupiny nemocných budou moci přesně vymezit přínos a identifikovat limity ¹⁸FDG-PET/CT vyšetření při hodnocení léčebné odezvy nemocných s NHL a stanovit jeho prognostický význam.

Na sériích PET/CT snímků ilustrujeme nálezy u pacientů s různými podtypy NHL před zahájením terapie, v časné fázi léčby, po léčbě, resp. při relapsu choroby (obr. 1, 2, 3, 4, 5, 6). Snímky pocházejí z archivu Kliniky nukleární medicíny FNOL A LF UP v Olomouci.

Závěr

Hodnocení léčebné odpovědi pomocí ¹⁸F-FDG-PET nebo ¹⁸F-FDG-PET/CT představuje bezesporu významný pokrok v možnostech hodnocení léčebné odpovědi u NHL. Výsledek vyšetření, resp. dosažení PET-negativní remise choroby má pro nemocné s DLBCL zásadní prognostický význam, a to jak ve vztahu k PFS, tak i pro OS. U ostatních typů lymfomů je prognostický význam dosažení PET-negativity na konci léčby zatím nejasný, i když se dá předpokládat, že u FL bude mít nejméně k PFS stejnou výpovědní hodnotu jako u DLBCL. Hodnocení časné léčebné odpovědi, rychlá a významná redukce PET-pozitivní nádorové masy je spojena s lepší prognózou a delším OS u pacientů s DLBCL. U ostatních typů NHL takto přesvědčivé údaje zatím chybí. Hodnocení léčebné odezvy pomocí ¹⁸F-FDG-PET má však také svá úskalí. Řada PET-pozitivních lézí nemusí být nutně spojena s původním nádorem a jak patologické (zánětlivé), tak fyziologické procesy (regenerativní, reparativní) mohou imitovat zbytkovou nádorovou tkáň. Integrace ¹⁸F-FDG-PET/CT v jednom funkčním celku zvyšuje specificitu vyšetření a v řadě případů může pomoci rozhodnout o povaze PET-pozitivního nálezu. V řadě případů se však ani v éře sofistikovaných ¹⁸F-FDG-PET/CT systémů neobejdeme bez cíleného bioptického a histopatologického vyšetření tkáně. I když se zdá být úloha ¹⁸F-FDG-PET a PET/CT zejména u nemocných s DLBCL dobře popsána, existuje i u této skupiny lymfomů řada nezodpovězených otázek. U ostatních typů lymfomů zhodnotí význam ¹⁸F-FDG-PET a PET/CT až další prospektivně sebraná data větších souborů nemocných.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR No. NR/9502-3

Doc. MUDr. Tomáš Papajík, CSc.

Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: tomas.papajik@fnol.cz

Doručeno do redakce: 5. 5. 2009

Přijato do tisku: 24. 7. 2009