Chronická B-lymfocytární leukemie Část V. Transplantace krvetvorných buněk

Souhrn

Navzdory současným léčebným pokrokům chronická B-lymfocytární leukemie (B-CLL) představuje onemocnění dodnes nevyléčitelné standardní terapií. Prvotní výsledky autologních transplantací krvetvorných kmenových buněk ukazovaly, že značná část pacientů zůstává roky bez známek choroby, což vyvolávalo naději na jejich možné vyléčení. Dlouhodobé sledování však tento optimismus nepotvrdilo, když prokázalo postupný a systematický pokles křivek přežití bez známek relapsu choroby. První výsledky alogenních transplantací krvetvorných kmenových buněk s myeloablativním přípravným režimem nebyly úspěšné, a to především díky vysoké potransplantační úmrtnosti. Navzdory tomu bylo prokázáno, že u řady relabujících a chemorefrakterních nemocných může tento postup navodit dlouhodobou remisi a dokonce je vyléčit. Praktické použití alogenních transplantací s redukovanou intenzitou přípravného režimu (RIC) snížilo časnou transplantační mortalitu. Tento léčebný přístup vychází z poznání, že hlavním antileukemickým faktorem alogenní transplantace je reakce štěpu proti leukemii a ne chemo- nebo radioterapie. Na druhé straně je třeba zdůraznit, že výsledky alogenních transplantací po RIC musí být zhodnoceny z dlouhodobého hlediska, protože zatím není přesvědčivě dokumentována incidence a vliv chronické reakce štěpu proti hostiteli a trvalá kontrola, resp. eradikace leukemického klonu.

Klíčová slova:
chronická B-lymfocytární leukemie, autologní, alogenní, transplantace krvetvorných buněk

Úvod

Žádná z metod moderní konvenční léčby chronické B-lymfocytární leukemie (B-CLL) nevede k vyléčení těchto nemocných. I když zavedení purinových analog, jejich kombinace s alkylačními cytostatiky a monoklonálními protilátkami zvyšuje počet remisí a trvání léčebné odpovědi, u všech nemocných posléze dochází k relapsu nebo progresi onemocnění. Problémem totiž zůstává nemožnost vymýtit výše uvedenými metodami z organismu pacienta zbytkovou chorobu. Ačkoliv je B-CLL obecně považována za indolentní onemocnění starších lidí s průměrnou délkou přežití větší jak 10 let, publikovaná data dnes ukazují, že více než 1/3 nově diagnostikovaných pacientů je mladších 60 let a 10–15 % je dokonce mladších 50 let. I když se distribuce prognosticky nepříznivých faktorů neliší ve skupinách pacientů mladších či starších 60 let, právě mladší nemocní umírají daleko častěji z důvodu progrese onemocnění, kdežto starší nemocní spíše na přidružená onemocnění, jež se neliší od zbytku populace (choroby srdce a cév, metabolické příčiny, infekce, aj.) (1). Medián přežití mladších nemocných s pokročilou a prognosticky nepříznivou chorobou se i přes moderní konvenční léčebné přístupy pohybuje kolem 3 let, a tak je u nich dnes pravidelně zvažováno zařazení transplantace krvetvorných buněk do terapeutického schématu. I když zatím není nalezen konsensus ohledně přesného načasování a použití jednotlivých typů transplantace krvetvorných buněk, je přinejmenším zřejmé, že alogenní transplantace představuje zatím jedinou metodu, která za optimálních podmínek může B-CLL úplně vyléčit.

Autologní transplantace krvetvorných buněk

Studie v buněčných kulturách a důkazy klinických zkoušek potvrdily, že u lymfoidních nádorů existuje do určité míry lineární vztah mezi podanou dávkou cytostatik a počtem usmrcených lymfomových buněk. Tento efekt byl v praxi dokumentován u skupin nemocných s difuzními velkobuněčnými a folikulárními lymfomy a mnohočetným myelomem. Myeloablativní chemoterapeutické režimy s následnou podporou předtím odebranými a uchovanými autologními krvetvornými kmenovými buňkami se staly pevnou součástí léčby těchto onemocnění. Spolu s rozvojem podpůrné péče a použitím periferních kmenových buněk (PBSC) se podařilo velmi významně snížit mortalitu výkonu (2–5 %) a tato bezpečná procedura (autologní transplantace) se stala rutinní metodou léčby.

Počátkem 90. let byly publikovány první zprávy o výsledcích autologních transplantací u B-CLL. Autoři z Dana-Farber Cancer Institute v Bostonu (USA) referovali o 12 intenzivně předléčených pacientech, z nichž u 6 bylo dosaženo kompletní remise (CR) při mediánu sledování 12 měsíců (6). Další studie Khouriho a kolegů neprokázala tak dobré výsledky jako práce předchozí, a z 11 transplantovaných pacientů jen 2 zůstávali v CR a 1 v parciální remisi (PR) v mediánu sledování 10 měsíců (7). Možným vysvětlením selhání léčby bylo, že transplantace nebyly prováděny v období minimální nádorové masy, ale až ve fázi následného relapsu. Další práce totiž potvrdily, že autologní transplantace u B-CLL přinášejí jednoznačně nejlepší výsledky, jsou-li prováděny po předchozí léčbě ve fázi minimální zbytkové choroby, a to jak u relabujících, tak i u rizikových nemocných v konsolidaci 1. linie terapie. Provan prokázal, že až u 50 % transplantovaných pacientů lze dosáhnout CR na molekulární úrovni v kostní dřeni (sekvenčně-specifická polymerázová řetězová reakce, PCR) (8) a Griben na rozšířeném souboru dokumentoval 4leté přežití bez relapsu choroby u 63 % transplantovaných a celkové přežití (OS) u 85 % (9). Je nutné podotknout, že tým autorů použil in vivo čištění buněk kostní dřeně pomocí koktejlu protilátek (anti-CD10, anti-CD19 a anti-CD20) před jejich transplantací a procedura byla zatížena poměrně vysokou peritransplantační mortalitou (10 %). Tentýž autor pak výsledky aktualizoval v práci z roku 2005, kdy zhodnotil výsledky autologních transplantací u 137 nemocných léčených pouze 1 cyklem předchozí terapie, po kterém dosáhli velmi dobré léčebné odpovědi (10). 6letá pravděpodobnost přežití byla vypočtena na 58 %, peritransplantační mortalita dosáhla pouhých 4 %. 9 % nemocných rozvinulo po transplantaci MDS (1/3 z nich po relapsu a další léčbě B-CLL), u 8 dalších pacientů byl v různém období po transplantaci (medián 81 měsíců) diagnostikován solidní nádor.

Ke konci 90. let bylo použití buněk kostní dřeně nahrazeno transplantacemi krvetvorných buněk získaných z periferní krve po předchozí chemoterapii a následné stimulaci filgrastimem. Meloni s kolektivem referovali o výsledcích autologní transplantace u 20 nemocných s pokročilou B-CLL, kteří po úvodní léčbě fludarabinem dosáhli kompletní remise (10). 4 nemocní byli transplantováni buňkami kostní dřeně z důvodu neefektivní stimulace PBSC, ostatním byli převedeny periferní kmenové buňky a u všech byl použit přípravný režim BEAM (carmustin, etoposid, cytosin-arabinosid, melfalan). Všichni nemocní dosáhli přihojení štěpů. 15 pacientů dosáhlo molekulární remise, 13 setrvávalo v CR a 18 nemocných bylo naživu s pravděpodobností přežití 87 % v 52 měsících od transplantace. Němečtí autoři (Dreger a kolektiv) použili iniciální chemoterapii Dexa-BEAM u rizikových nemocných s B-CLL a u 20 z nich ve fázi minimální zbytkové nemoci mobilizovali a sbírali PBSC (11). Ty nejprve podrobili CD34 pozitivní selekci a následně dalšímu čištění pomocí protilátek anti-CD19/20/23/37. Čištěné PBSC (více než 2 x 10⁶/kg CD34+ buněk) pak byly převedeny po přípravném myeloablativním režimu s použitím celotělového ozáření a vysoké dávky cyklofosfamidu. U všech nemocných došlo k přihojení štěpu, 17 nemocných zůstávalo v CR s mediánem sledování 20 měsíců, 2 nemocní zrelabovali a 1 zemřel na plicní embolizaci 5 měsíců po výkonu.

Výsledky autologních transplantací během 90. let v Evropě retrospektivně shrnula Michalletová, když v rámci Evropské organizace pro transplantace krvetvorných buněk (EBMT) referovala o provedených výkonech u 482 nemocných (12). 31 % jedinců bylo transplantováno v CR, 54 % v PR, 35 % nemocných absolvovalo 1 předchozí terapii, 37 % 2. linie léčby a 28 % dokonce tři předchozí režimy léčby B-CLL. U 80 % byly použity PBSC, u 57 % se přípravný režim sestával z celotělového ozáření a cyklofosfamidu. 413 pacientů bylo hodnoceno z hlediska výsledku transplantace jako výkonu (transplantační mortalita 11 %) a 347 z hlediska odpovědi na léčbu. 80 % z nich (279 pacientů) dosáhlo CR, 12 % PR a 8 % na léčbu neodpovědělo nebo progredovalo. 3letá pravděpodobnost přežití byla vypočtena na 79 %, pravděpodobnost relapsu pak na 40 %. Signifikantní vztah byl zjištěn mezi délkou přežití a dobou od diagnózy do transplantace 36 měsíců (p = 0,01), transplantací v CR (p = 0,01), pouze 1 linií léčby (p = 0,01) a přípravným režimem s celotělovým ozářením (p = 0,01), a to jak v univariantní, tak multivariantní analýze. K podobným závěrům dospěli Esteve a kolegové v analýze dat Mezinárodního registru transplantací kostní dřeně (IBMTR) (13). V multivariantní analýze nalezli autoři také vztah k mezi OS a stavem choroby, počtem předchozích terapií a intervalem mezi diagnózou a transplantací.

Do dnešního dne nebyla provedena, resp. publikována žádná větší randomizovaná studie srovnávající výsledky konvenční léčby a autologní transplantace. O podrobné retrospektivní srovnání se pokusil Dreger s kolektivem autorů z německých pracovišť, když analyzoval výsledky 66 nemocných léčených stejným režimem vysoce dávkované terapie a autologní transplantací s daty 291 pacientů léčených konvenčně (14). Finální soubor 44 dvojic byl pečlivě vybrán tak, aby se statisticky nelišil věk, stadium, mutační stav a počet lymfocytů v jednotlivých léčebných skupinách. Celkové přežití bylo významně delší ve skupině transplantovaných nemocných (medián u transplantovaných nedosažen, u konvenční terapie 119 měsíců, p = 0,03), stejnou výhodu si transplantace podržela i pro podskupinu nemocných s nemutovaným stavem IgV_H řetězců (139 vs. 73 měsíců, p = 0,02). V multivariantní analýze měla význam pro delší přežití autologní transplantace a nepřítomnost delece 11q.

První větší prospektivní studii fáze II, hodnotící přínos transplantace u mladších nemocných s B-CLL léčenou pouze iniciální terapií fludarabinem, iniciovali britští autoři (15). 94 ze 115 pacientů dosáhlo odpověď na léčbu fludarabinem (82 %) a úvodní mobilizace kmenových buněk byla úspěšná u 59 z nich (67 %). Celkem 65 pacientů (56 %) bylo autologně transplantováno (14 kombinací PBSC a kostní dřeně, 2 jen s pomocí autologní kostní dřeně), přípravný režim s celotělovým ozářením a cyklofosfamidem byl použit u 75 % z nich. Mortalita vztažená k výkonu byla nízká (1,5 %). Počet CR se po transplantaci zvýšil z 37 % na 74 % a 5leté přežití po transplantaci bylo vypočteno na 77,5 %. 16 z 20 vyšetřených nemocných dosáhlo molekulární CR. Poměrně vysoký (8 %) byl počet druhotně vzniklých potransplantačních akutních leukemií nebo myelodysplázií (AML/MDS), 5leté riziko vzniku AML/MDS bylo stanoveno na 12,4 % (16). Autoři v následné analýze předpokládají, že za vysokým počtem sekundárních AML/MDS stojí fludarabin jako agens poškozující kmenové buňky, jejich poměrně malý počet v transplantačních štěpech (medián 2,46x10⁶/kg) a přípravný režim s celotělovým ozářením, jež bývá v poslední době opouštěn právě pro zmíněné riziko vzniku druhotných nádorů.

Současné postavení autologních transplantací v léčbě B-CLL není standardně definováno. Rutinní používání monoklonálních protilátek v praktickém přístupu k terapii B-CLL odsunulo problematiku vysoce dávkované léčby do pozadí. Někteří autoři ale předpokládají, že by právě spojení vysoce dávkované léčby a podání monoklonálních protilátek mohlo přinést zlepšení celkového přežití rizikových mladších nemocných s touto chorobou.

Alogenní transplantace krvetvorných buněk

Alogenní transplantace kostní dřeně byla zprvu chápána jako metoda léčby akutních a chronických leukemií, jejímž cílem byla eradikace zbývajících leukemických buněk vysokou dávkou cytostatik často spojenou s celotělovým ozářením. Nevratně poškozená pacientova krvetvorba byla nahrazena krvetvornými buňkami HLA-identického příbuzného nebo nepříbuzného dárce. Pozdější pozorování ukázala, že imunokompetentní buňky dárce (štěpu) mohou velmi účinně likvidovat znovu se objevivší nádorové elementy (léčba relapsu pomocí vysazení imunosupresivních léků, imunostimulací interferonem nebo pomocí infuzí dárcovských lymfocytů (DLI). To potvrdilo existenci tzv. reakce štěpu proti nádoru (leukemii, lymfomu), která prokazatelně zlepšovala přežití nemocných a vedla u nemocných k trvalé eliminaci leukemie a k vyléčení často i u chemorefrakterních pacientů (18–20).

Klasické přípravné režimy s následnou alogenní transplantací byly u B-CLL zatíženy značnou mortalitou, plynoucí ať už z věku, předléčenosti nebo snížení celkové obranyschopnosti nemocných. Michalletová s kolektivem analyzovali výsledky alogenních transplantací u 54 pacientů z registru IBMTR a konstatovali, že mortalita vztažená k transplantaci dosahovala 44 % (v 10 letech) a 10letá pravděpodobnost celkového přežití byla 41 % (21). V následném rozboru 380 transplantovaných nemocných z dat EBMT (autologní a alogenní transplantace) Michalletová zjistila, že transplantační mortalita byla u alogenních transplantací téměř 4násobně vyšší než u transplantací autologních (50 % oproti 13 %) (22). Podobné srovnání bylo provedeno i pro data z registru IBMTR (325 transplantací), kde 3letá pravděpodobnost přežití po autologní transplantaci byla 87 % a po alogenní transplantaci 45 % (23). Své dlouhodobé výsledky a zkušenosti s myeloablativními alogenními transplantacemi od nepříbuzenských dárců shrnuli autoři z Houstonu. Pavletic s kolegy referoval o 38 pacientech, kteří byli transplantováni v mediánu 51 měsíců od diagnózy (24). U 92 % pacientů použili v rámci přípravného režimu celotělové ozáření. 58 % nemocných dosáhlo CR choroby, 17 % PR. Incidence akutní GVHD (stupeň 2–4) dosáhla 45 %, chronická GVHD se vyskytovala s četností 85 % v 5 letech od výkonu. 5leté celkové přežití bylo 33 %, pravděpodobnost transplantační mortality dosáhla 38 %.

Křivky přežití přesvědčivě ukazovaly, že z dlouhodobého hlediska dosahují nemocní po alogenní transplantaci trvalého přežití bez relapsu choroby (a to včetně jinak refrakterních nemocných), což znamená potvrzení kurativního potenciálu alogenní transplantace a nepřímé potvrzení účinku reakce štěpu proti leukemii (25). Navíc i u nemocných s B-CLL a reziduální nemocí po transplantaci bylo potvrzeno, že opakované aplikace DLI umožňují dosáhnout molekulární remise a vyléčení choroby (26). Neúměrně vysoká úmrtnost při klasických transplantačních přípravných režimech vedla řadu výzkumných týmů k tomu, že začali dávat přednost tzv. nemyeloablativním přípravným režimům, resp. režimům s redukovanou intenzitou (RIC).

První zprávy o transplantacích po RIC u B-CLL přišly z pracoviště v Houstonu. Autoři referovali o praktické proveditelnosti tohoto přístupu a poměrně nízkém riziku reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) daném zřejmě příznivým působením použitého fludarabinu na hostitelské dendritické buňky, které v tomto procesu hrají důležitou roli (27). Podobně nadějné výsledky byly publikovány i německými autory (28), nicméně časný optimismus ohledně transplantací po RIC byl poněkud snížen dalšími analýzami větších souborů nemocných, které na rozdíl od prvních pilotních projektů konstatovaly, že mortalita i po těchto typech alogenních transplantací může být poměrně vysoká, a to právě v důsledku výskytu těžkých forem GVHD, která navíc vede k podstatnému snížení kvality života přežívajících (29).

Vědecké týmy velkých transplantačních center proto začaly pracovat na nových přípravných nemyeloablativních režimech a zkoušet nová schémata prevence a léčby GVHD, jež by dále zlepšila výsledky léčby a kvalitu života nemocných. Slibným se jevilo zavedení monoklonální protilátky anti-CD52 (alemtuzumab) do přípravných režimů. Antigen CD52 je přítomen na povrchu většiny T- i B-lymfocytů a podání alemtuzumabu sleduje 2 cíle – antileukemické působení na buňky B-CLL, resp. eliminaci příjemcových a významnou redukci dárcovských T-lymfocytů. To umožňuje přihojení dárcovského štěpu a následné snížení pravděpodobnosti akutní a chronické formy GVHD u příbuzenských i nepříbuzenských transplantací. Podrobné výsledky britské studie používající přípravný režim fludarabin, melfalan a alemtuzumab byly publikovány loni (30). Práce čítala 41 pacientů s B-CLL, 24 z nich bylo transplantováno štěpem od příbuzenského a 17 od nepříbuzenského dárce. U 3 nemocných nedošlo k přihojení štěpu a u 5 dalších štěp posléze selhal. Akutní GVHD byla pozorována u 41 % pacientů, chronická forma u 33 % nemocných. 11 pacientů (27 %) zrelabovalo a jen u 3 z nich byla dosažena trvalejší odpověď po podání DLI. Pravděpodobnost 2letého přežití byla 51 %, transplantační mortalita 26 %. Autoři konstatují, že za poměrně vysokou pravděpodobností úmrtí stojí zejména vysoká četnost virových a plísňových infekcí v potransplantačním období. V této studii 9 nemocných (22 %) zemřelo na infekci a velmi četná byla i reaktivace cytomegalovirové infekce.

Sorror s kolegy shrnuli multicentrické zkušenosti s nemyeloablativním přípravným režimem (celotělové ozáření +/- fludarabin) u 64 nemocných s pokročilou B-CLL a mediánem od diagnózy onemocnění 4,4 roku (31). U 44 pacientů šlo o transplantace příbuzenské, u 20 o nepříbuzenského dárce. U 3 nemocných došlo k rejekci štěpu, u 55 % byla pozorována akutní GVHD a u 50 % chronická forma GVHD. Autoři vyhodnotili 67 % léčebných odpovědí (50 % CR). Pravděpodobnost relapsu ve 2 letech od výkonu byla 26 %, pravděpodobnost přežití 60 %. Zajímavá data vyplynula při srovnání příbuzenských a nepříbuzenských transplantací, kdy u nepříbuzenských výkonů byl počet relapsů nižší, což se odrazilo i v lepším, i když ne statisticky významně, celkovém přežití ve 2 letech (75 % vs. 56 %, p = 0,33). Infekce se vyskytly téměř u 60 % jedinců, u žádného však infekce nevedla k úmrtí.

Zprávu založenou na datech z registru EBMT srovnávající myeloablativní (n = 82) a nemyeloablativní (n = 73) přípravné režimy u B-CLL publikovali Dreger a kolektiv (32). Zhruba 20 % transplantací v každé skupině představovaly výkony s nepříbuzenskými štěpy. Zajímavé bylo, že se obě skupiny se nelišily co do celkového přežití (70 % vs. 70 % ve 2 letech) a transplantační úmrtnost byla u myeloablativního přístupu jen o něco vyšší (26 % vs. 19 %), ale vyšší byl počet relapsů po RIC (28 % vs. 11 %, p = 0,008). I v následné multivariantní analýze byla předtransplantační příprava s RIC spojena s nižší transplantační mortalitou, ale vyšší incidencí relapsů. Přítomnost chronické GVHD (45 % u myeloablativních režimů a 55 % u RIC) snižovala počet relapsů (p = 0,0001). Autoři svou práci uzavřeli konstatováním, že RIC snižuje transplantační mortalitu, ale zvyšuje riziko relapsů, a proto bude nutné dále hledat nejoptimálnější kombinaci a intenzitu přípravného režimu v dalších studiích.

Některé práce se v poslední době soustřeďují na zodpovězení otázky, zda alogenní transplantace s RIC dokáže překonat známé biologicky nepříznivé molekulárně genetické změny. Caballerová ve své práci ukazuje, že tomu tak může být (33). V jejím souboru 30 pacientů s progredující B-CLL mělo 14 z 23 vyšetřených nemutovaný stav IgV_H, 8 z 25 (32 %) pacientů abnormalitu 11q- a u 6 (24 %) genetickou změnu 17p-. Celkové přežití a přežití bez události celého souboru v 6 letech bylo 70 % a 72 %, pro skupinu nemocných s nemutovaným stavem a nebo s 11q- to bylo dokonce 90 % a 92 %. Všech 6 nemocných se 17p- bylo transplantováno ve fázi aktivní choroby, 3 nemocní měli refrakterní chorobu. 5 nemocných dosáhlo CR, z dlouhodobého hlediska 2 nadále žijí v CR. Zvýšené riziko transplantační mortality identifikovala autorka u výrazně předléčených pacientů (více jak 2 linie léčby) a u nemocných starších 55 let. Stejný závěr z hlediska významu genetických změn učinil i Sorror, když v jeho souboru bylo přežití stejné pro skupinu nemocných s příznivými i nepříznivými genetickými změnami (31). Spojitost mezi předléčeností nemocných a horšími výsledky transplantační léčby s RIC nalezla Brownová. Riziko úmrtí v jejím souboru bylo pro refrakterní nemocné 4,6x vyšší a riziko relapsu/progrese 3,2x vyšší než pro nemocné chemosenzitivní (34). Zkrácení celkového přežití bylo patrné pro vysoce předléčené nemocné, dosažení vysokého procenta dárcovského chimerismu (75 % a více) naopak svědčilo pro lepší přežití bez relapsu choroby. Cytogenetické změny 11q- a 17p- byly provázeny nižší pravděpodobností přežití (75 % vs. 30 %).

Z uvedených dat vyplývá, že v oblasti alogenních transplantací u B-CLL existuje celá řada nezodpovězených otázek. I proto se skupina evropských hematologů rozhodla vypracovat současný konsensus stran indikace alogenních transplantací u B-CLL a počátkem roku 2007 jej vydala v časopise Leukemia (35). Autoři se snažili zodpovědět na předem stanovené otázky studiem dosavadních publikovaných zkušeností z celého světa na principu medicíny založené na důkazech (evidence-based medicine - EBM). Jejich závěry shrnujeme do tabulky 1. Autoři konstatují, že alogenní transplantace je vhodnou metodou léčby pro nemocné s předtím léčenou (tzn. progredující, relabující, refrakterní), vysoce rizikovou B-CLL. Tito nemocní by měli být referováni do transplantačního centra co možná nejdříve, aby se zabránilo extenzivnímu předléčení cytostatickou terapií nebo transformaci choroby. Optimální transplantační strategie není stanovena, může se lišit dle aktuální klinické situace a měla by být definována v prospektivních klinických studiích.

Závěr

Transplantační léčba je důležitou a nepominutelnou součástí léčebného přístupu k B-CLL. Zatímco autologní transplantace byly nástupem éry monoklonálních protilátek a imunochemoterapie zatlačeny do pozadí, alogenní transplantace v posledních letech zažívají rozvoj především díky zařazení nemyeloablativních přípravných režimů (RIC) do transplantačních schémat a také díky rozvoji mezinárodních registrů dárců krvetvorných buněk a dostupnosti alogenních štěpů pro většinu indikovaných nemocných. Přesunutí alogenní transplantace do časnější fáze choroby a zlepšení podpůrné péče přináší optimistické výsledky a prodlužuje přežití značné části nemocných. Alogenní transplantace dnes představují jedinou standardní, byť stále rizikovou možnost vyléčení B-CLL.

Podpořeno VZ MŠM 619 895 9205

MUDr. Tomáš Papajík, CSc.

Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: tomas.papajik@fnol.cz

Došlo do redakce: 26. 2. 2007

Přijato: 2. 7. 2007