Orgán šetřící watch-and-wait strategie u léčby karcinomu konečníku

Souhrn

Strategie watch-and-wait (WW) nabízí u vybraných pacientů s distálním adenokarcinomem rekta alternativu k radikální resekci s totální mezorektální excizí (TME) po dosažení kompletní klinické odpovědi (complete clinical response – cCR) na neoadjuvantní terapii. Tento přístup je založen na intenzivním sledování, kdy je multidisciplinární tým, zejména chirurg, konfrontován s náročným follow-up režimem zahrnujícím opakované anorektoskopie, per rectum vyšetření a magnetické rezonance. Problematická je především predikce patologické kompletní odpovědi v případě cCR. Klíčovým faktorem je riziko recidivy (regrowth) u cCR, která se vyskytuje u 26–36 % pacientů zejména během prvních 3 let sledování a zvyšuje riziko vzniku metastáz. Včasná salvage R0 resekce je indikována při detekci regrowth a je proveditelná ve více než 90 % případů. WW nabízí u compliantních pacientů srovnatelné onkologické výsledky a lepší funkční výsledky ve srovnání s TME u pacientů s pCR.

Klíčová slova:

neoadjuvantní léčba – watch-and-wait – kompletní odpověď – orgán šetřící strategie – regrowth

Úvod

Neoadjuvantní terapie (NAT) u lokálně pokročilého karcinomu rekta byla primárně využívána ke snížení výskytu lokálních recidiv, regresi tumoru ve smyslu downsizingu a downstagingu s umožněním R0 resekce a sfinkter záchovných resekčních výkonů. Stupeň regrese nádoru v resekátu po NAT je možné kvantifikovat klasifikací podle Dworaka [1]. V případě kompletního vymizení nádoru (ypT0 N0) hovoříme o patologické kompletní odpovědi (pathological complete response – pCR). Výskyt pCR po neoadjuvantní chemoradioterapii (nCRT) se uvádí v rozmezí 15–27 % [2]. Významným milníkem v NAT bylo zavedení totální neoadjuvantní terapie (TNT) a zvýšení výskytu pCR ze 14 na 28 % [3,4]. Dlouhou dobu byla pCR považována „jen“ jako příznivý prognostický faktor. Důležitým zjištěním bylo, že regresivní změny se promítají i do obrazu na zobrazovacích metodách, zejména na magnetické rezonanci (MR). Tato skutečnost vedla k úvahám, zda je nutné, aby pacienti, u kterých dojde ke kompletní klinické odpovědi (complete clinical response – cCR), museli podstupovat radikální resekci se všemi jejími riziky. Na definici cCR je jasný konsenzus zahrnující kompletní vymizení nádoru na endoskopickém, digitálním rektálním vyšetření (digital rectal examination – DRE) a na MR [5]. V důsledku vysoké morbidity radikální resekce s totální mezorektální excizí (TME) byla u pacientů s cCR distálního rekta navržena neoperační orgán šetřící watch-and-wait (WW) strategie [6]. Tento postup je založen na podrobném sledování pacienta, který po NAT nejeví známky nádorového onemocnění. Zásadním problémem je fakt, že cCR automaticky neznamená pCR a 26–36 % pacientů s cCR má v konečníku nerozeznatelné nádorové reziduum. U těchto pacientů se s určitým časovým odstupem v místě původního nádoru objeví recidiva (regrowth) [7]. Dojde-li během sledování k regrowth, je indikována záchranná (salvage) resekce. Multidisciplinární tým (MDT) a zejména chirurg jsou konfrontováni s WW strategií vyžadující opakované anorektoskopie s hodnocením stupně regrese tumoru, náročným follow-up režimem a včasnou indikací k případné salvage resekci. Přestože z počátku zavedení WW strategie do praxe panovaly obavy, dnes je považována v rámci zkušeného MDT za bezpečnou metodu a je zavedena v NCCN (National Comprehensive Cancer Network) guidelines jako jeden z možných postupů u pacientů s cCR [8].

Diagnostika klinické kompletní odpovědi

Aby mohl být pacient zařazen do WW, je nutné po NAT dosažení cCR. Diagnostika je podle konsenzu amerických chirurgů z roku 2014, tzv. Memorial Sloan Kettering Regression Schema, založena na třech základních pilířích – DRE, endoskopické vyšetření a MR [5]. Klinická kompletní odpověď je jasně definována, a to nepřítomností nádoru na všech těchto vyšetřeních.

Základním klinickým vyšetřením je DRE. Kromě hodnocení vztahu nádoru ke svěračům je nezbytné při hodnocení cCR. V konečníku nesmí být hmatná žádná nádorová tkáň, nepravidelnosti ani granulace. Měla by být hmatná zdravá sliznice. V případě, že tumor není per rectum dosažitelný, není pacient vhodným kandidátem WW. Vyšetření by mělo být provedeno stejným chirurgem jako při iniciálním stagingu.

Další nezbytnou metodou je endoskopické vyšetření. Za optimální považujeme rigidní anorektoskopii prováděnou zkušeným odborníkem. Ta zajistí přesnou lokalizaci tumoru a určí vzdálenost nádoru od anu. Využít lze také flexibilní endoskop. Důležité je pořídit videozáznam sloužící k dalšímu zhodnocení v čase a posouzení regrese tumoru. Obligatorní součástí anorektoskopu by měla být možnost narrow band imagingu (NBI), která napomáhá detekci drobných slizničních lézí, a to nejen při restagingu, ale také k detekci regrowth [9]. Diagnostika cCR připouští plochou bílou jizvu a teleangiektazie. Nepřipouští se však vřed, nodularity či granulace nebo zarudlé jizvy. V asijských zemích jsou kritéria přísnější, vyhovujícím je pouze obraz zcela intaktní sliznice (obr. 1, 2) [10].

Mandatorní zobrazovací stagingovou/restagingovou metodou je MR. K hodnocení stejného pacienta by měl být použit stejný MR protokol a nejlépe i stejný přístroj. Přesnost MR se výrazně zvyšuje zařazením sekvence diffusion-­weighted imaging (DWI) s cílem lepšího rozpoznání rezidua tumoru či fibrotických změn. MR protokol by se měl řídit mezinárodním doporučením ESGAR (European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology) [11]. Pro redukci pohybových artefaktů je možné použít spazmolytika, rektální gelová výplň se rutinně nedoporučuje pro riziko overstagingu. I tak je hodnocení odpovědi na léčbu vlivem poterapeutických změn velmi obtížné a někdy nejisté. Z toho důvodu na našem pracovišti provádíme u každého pacienta s tumorem rekta celotělovou PET MR, která kombinuje tři vyšetření v jednom – celotrupové MR k detekci vzdálených metastáz, standardní MR pánve k lokálnímu stagingu tumoru a celotrupový PET hodnotící metabolickou aktivitu v místě tumoru a případných metastáz. K diagnostice cCR je zapotřebí absence signálu tumoru, v případě PET MR i vymizení původně zvýšené metabolické aktivity (obr. 3, 4). Biopsie se při hodnocení cCR nedoporučují pro nízkou negativní prediktivní hodnotu 21 % [12].

V současnosti se vyvíjejí i další metody ke zpřesnění detekce cCR. Ve studii z roku 2024 se uvádí využití shear wave elastografie po nCRT k detekci T stadia, avšak zatím s přesností pouze 58,1, resp. 64,3 % při detekci ypT0 [13]. Další zajímavá publikace z roku 2024 pochází od autorů z Číny, kteří vytvořili dynamický nomogram k predikci pCR dostupný online (https://pcrpredict.shinyapps.io/LARC2/) [14]. Mezi slibné metody patří také využití tekutých biopsií a analýza mutací volné nádorové DNA (ctDNA). Regrese tumoru, případně kompletní odpověď mohou být detekovány pomocí změn v ctDNA, kterou tumor uvolňuje do krevního oběhu. Kromě zpřesnění detekce cCR bude mít ctDNA význam i v indikacích adjuvantní léčby [15].

Jak postupovat při cCR?

Dojde-li ke cCR, je možné provést standardní radikální resekční výkon s TME nebo lokální excizi jizvy, případně pacienta zařadit do neoperační WW strategie.

Radikální resekce

Argumenty ve prospěch resekce s TME jsou založeny na onkologické bezpečnosti radikálního výkonu. Mezi nevýhody patří vysoká morbidita (20–40 %), nenulová mortalita (5–6 %) a riziko stomie, které se za 10 let od operace zvyšuje z 8 na 22 % [16,17]. I přes výhody robotické chirurgie karcinomu konečníku jsou stále problematické resekce zejména distálního (0–5 cm) rekta [18]. Pokud je u pacienta proveden sfinktery šetřící výkon, je pacient pooperačně ohrožen vznikem anastomotického leaku při nízce uložených anastomózách a výskytem častých urogenitálních (poruchy erekce, močení) a anorektálních dysfunkcí (low anterior resection syndrome – LARS: inkontinence, frekvence a fragmentace stolice). Kvalitu života významně ovlivňuje také amputace rekta s trvalou kolostomií.

Lokální excize jizvy

U pacientů s cCR je možnou alternativou WW strategie lokální excize (LE) jizvy v celé tloušťce stěny rekta. Výhodou při LE je především možnost histologického zhodnocení (při ypT0 potvrdíme pCR). Rovněž při ypT1 sm1 je možnost organ preserving strategie, protože riziko N1 je minimální (0–3 %) [19]. Naopak při nepříznivém nálezu (ypT2 a výše) je indikována salvage resekce s TME, která by měla být provedena do 7 týdnů od LE, jinak hrozí špatná kvalita resekátu a častější provedení abdominoperineální resekce (APR). Lokální excize má také svá rizika – hojení v postradiačním terénu může být obtížné. Při srovnání funkčních výsledků mají horší anorektální dysfunkci pacienti po LE ve srovnání s WW [20]. Recentní systematické review a metaanalýza neprokázaly mezi WW a LE rozdíly (tab. 1). Review má limitace stran heterogenity (různé režimy NAT a definice cCR), malého počtu zahrnutých studií retrospektivního charakteru (pouze jedna prospektivní) a absence studií přímo porovnávajících tyto dva postupy [21].

WW strategie

Tato metoda je založena na intenzivním sledování pacientů s cCR a případnou včasnou detekcí regrowth s následným provedením salvage resekce. Po zavedení TNT se předpokládalo, že počet pacientů schopných podstoupit WW se bude pohybovat kolem 28 % (na základě pCR). Z dat mezinárodní real-world studie zaměřující se na TNT z roku 2024 vyplynulo, že do WW bylo zařazeno pouze 11,3 % pacientů s cCR, zatímco pCR dosáhlo 21 % pacientů, což se blíží předchozím studiím [22]. K WW jsou vhodní pacienti pouze s nádory distálního (0–5 cm), výjimečně středního rekta. Každý pacient sledovaný metodou WW by měl být součástí klinických studií. Pacienty z našeho pracoviště evidujeme do Mezinárodní Watch-and-Wait databáze (International Watch-and-Wait Database – IWWD) [7].

Exitují dva možné přístupy k WW – oportunistický a selektivní. Pokud u pacienta indikovaného ke standardní NAT na podkladu stagingu dojde k cCR, může komise rozhodnout o sledování WW, tj. přístup oportunistický. O selektivním přístupu hovoříme v případě, kdy multidisciplinární tým primárně zvolí takový režim NAT, který má vysokou pravděpodobnost dosažení cCR a zachování orgánu (za optimální se považuje TNT s dlouhým kurzem chemoradioterapie následované chemoterapií). Týká se zejména pacientů ohrožených APR [23].

Hodnocení onkologických výsledků WW je založeno na porovnávání pacientů po resekci s pCR, kdy studie konzistentně prokazují srovnatelné výsledky [6,24]. V roce 2018 byla publikována analýza z IWWD, která zahrnovala data od 880 pacientů ve WW. Pětileté celkové přežití (overall survival – OS) byl 85 % a 5leté přežití specifické pro onemocnění bylo 94 % [7]. Podobné výsledky byly publikovány i v novější analýze z registru IWWD z roku 2021, kdy byl medián follow-up 55,2 měsíce. Výsledkem bylo, že pokud pacient vykazuje cCR 2 roky, riziko regrowth je 11,9 %, po 3 letech 2,7 % a po 5 letech 1,4 % [25]. Randomizovaná studie OPRA zkoumala výsledky TNT s následnou resekcí nebo WW. Tříletého přežití bez resekce (TME-free survival) dosáhlo 53 % pacientů léčených konsolidační chemoterapií. Mezi skupinami nebyly zjištěny rozdíly v OS a v přežití do doby lokální rekurence či vzdálených metastáz [26]. Je nutné také zmínit dlouhodobé výsledky TNT režimu RAPIDO, které prokázaly vyšší riziko lokální recidivy ve srovnání s long course nCRT, a to 10,2 vs. 6,1 %. Režim RAPIDO se z toho důvodu nedoporučuje k organ preserving strategii [27].

Existují také publikace porovnávající funkční výsledky WW. Při porovnání s pacienty po TME se výsledky v zásadě shodují na lepší kvalitě života a mírnějších urogenitálních dysfunkcích u WW. Upozorňují však na fakt, že samotný dlouhodobý efekt radioterapie způsobuje až u 30 % pacientů s WW major LARS (vs. 65 % u TME) [28,29]. Recentní prospektivní studie s 221 pacienty ve WW s follow-up 24 měsíců uvádí, že ačkoliv pacienti vnímají, že mají dobrou kvalitu života, přibližně 25 % pacientů má střevní dysfunkci, 31,8 % mužů erektilní dysfunkci a ženy uvádějí sníženou sexuální funkci. Míra dysfunkcí se zdá být v čase stacionární [30]. Zajímavé zjištění přinesla studie z USA, která se zaměřila na zásadní přání a potřeby pacientů léčených s kolorektálním karcinomem. Překvapivě nejvyšší prioritou je pro pacienty vyhnout se stomii, na druhém místě je uzdravení [31].

Pacienti k WW musí být compliantní a detailně seznámeni se striktním sledováním. Follow-up v případě dosažení cCR je převzat z Modré knihy (aktualizace 2024) a je uveden v tab. 2 [32]. Dle posledních studií z mezinárodního registru WW se doporučuje intenzivní follow-up provádět první 3 roky, kdy dochází k nejvyššímu počtu regrowth (tab. 2) [25].

V tab. 3 jsou uvedeny dvě skupiny pacientů – vhodní kandidáti WW a pacienti, u kterých mohou převažovat spíše rizika nad možným benefitem (obr. 5).

Rizika WW strategie

Regrowth

Hlavním rizikem WW strategie je regrowth, který se vyskytuje u 26–36 % pacientů [9]. V 95 % se vykytuje do 3 let od zahájení WW, naopak výskyt po 3 letech klesá pod 5 % [25]. Někteří autoři popisují, že příčinou regrowth je nerozpoznaná mikroskopická reziduální nemoc. Existují také publikace zaměřující se na vlastnosti nádoru, zvláště jeho intratumorózní heterogenitu. V jejím důsledku dochází po NAT k regresi senzitivních nádorových buněk, a naopak rezistentní buňky mohou léčbě odolat a zapříčinit regrowth. Z toho vyplývá, že regrowth může být biologicky horším nádorem [34].

Mezi hlavní rizikové faktory patří délka trvání cCR – čím déle pacient vykazuje cCR, tím se snižuje riziko vzniku regrowth [35]. Ve studii OPRA bylo zjištěno více regrowth v případě indukčního režimu TNT oproti konsolidačnímu (p = 0,007), kdy se předpokládá benefit delšího působení radioterapie [26]. S tím souvisí i fakt, že pokud byli pacienti v rámci NAT ozářeni méně než 50 Gy, jsou rovněž ve vyšším riziku. Dalším zásadním rizikovým faktorem je vstupní cT stadium nádoru (p = 0,007), kdy se s každým T stadiem zvyšuje riziko regrowth téměř o 10 % (graf 1) [9].

Diagnostika regrowth je založena na stejném principu jako diagnostika cCR. Může se vyskytovat na sliznici v místě tumoru, v mezorektu či v lymfatických uzlinách. Ve více než 95 % případů je přítomna ypT komponenta a je endoluminálně detekovatelná. Často se jedná pouze o malé granulace či nepravidelnosti, při jejichž detekci může pomoci endoskop s NBI. Ačkoliv biopsií recidivu nelze spolehlivě vyloučit, v případě potvrzení malignity může být vodítkem k rozhodnutí o záchranné resekci. V mezorektu se recidiva vyskytuje pod 20 %, a recidiva limitovaná pouze na mezorektum se objevuje zcela raritně [9]. Na obr. 6 je příklad z našeho pracoviště, kde byl regrowth detekován v lymfatické uzlině mezorekta při intaktní sliznici.

Systematické review uvádí, že u 95,4 % (95% CI 89,6–99,3) pacientů s regrowth lze provést salvage výkon [36]. Z dalšího review je zřejmé, že více než polovina zbylých pacientů nepodstoupila salvage resekci z jiných důvodů než z neresekability [37]. Existují i publikace uvádějící vyšší počet APR [38]. Možnou alternativou je provedení salvage lokální excize, kterou je možné provést častěji u pacientů se vstupním stadiem I (cT2 N0). Za pozornost stojí fakt, že pacienti se salvage LE měli lepší onkologické výsledky a DFS ve srovnání s pacienty s TME, nicméně studie je zatížena selekční bias (pacienti s příznivějším vstupním tumorem a regrowth měli spíše provedenou LE než TME, která byla vyhrazena pro pokročilejší nálezy) (obr. 6) [9].

Vzdálené metastázy

U pacientů ve WW je riziko vzniku vzdálených metastáz 10 % (dle IWWD) a nejvíce jsou zatíženi pacienti s regrowth. Vyřadíme-li z této skupiny pacienty s regrowth, je jejich riziko 5,9 %, ale po 3 letech sledování jsou to pouze 2 % a po 5 letech je riziko téměř minimální [7]. Otázkou zůstává, s jakou ideální skupinou pacientů je vhodné porovnávat onkologické výsledky s regrowth pacienty? Nabízí se srovnání s non-respondéry, u nichž byla následně provedena TME. Takové porovnání bylo provedeno ve studii OPRA a byl zjištěn srovnatelný 3letý DFS (58 vs. 63 %; p = 0,5) [26]. Nicméně mezi těmito skupinami je významný rozdíl, protože u pacientů s regrowth došlo iniciálně k vymizení tumoru při restagingu, zatímco u non-respondérů je tumor přítomen celou dobu NAT a má zřejmě zcela jiné vlastnosti. Společná studie brazilských a francouzských chirurgů porovnala pacienty s regrowth s pacienty, kteří byli resekováni po skončení NAT a v resekátu měli do 10 % nádorových buněk – jsou tak nejpodobnější pacientům s regrowth. Závěr studie prokázal, že pacienti s regrowth mají vyšší výskyt metastáz ze 13 na 26 % a regrowth je nezávislým rizikovým faktorem vzniku metastáz. Dalším rizikovým faktorem metastáz je vyšší ypT stadium regrowth. Je-li po salvage resekci regrowth nalezen tumor ypT3–4, je vyšší riziko metastáz, než když je ypT3–4 v resekátu ihned po skončení NAT. Z toho plyne, že regrowth se dá považovat za horší nádor než původní. Teorii podporuje také zjištění, že metastázy vznikají od posledního dne RT u pacientů s regrowth průměrně za 22 měsíců (a od salvage TME za 8,8 měsíce) a u TME skupiny ihned po skončení NAT průměrně za 9 měsíců. Znamená to, že velká část metastáz vzniká pravědpodobně z regrowthu a ne z primárního nádoru. Je tedy nezbytné regrowth diagnostikovat co nejdříve, v co nejčasnějším stadiu [39]. To ovšem nelze provést bez spolupracujícího pacienta.

Diskuze

Ačkoliv v rámci orgán šetřící strategie lze diskutovat o mnoha jejích aspektech, zaměříme se převážně na téma „téměř kompletní odpovědi“ (nCR). Téma je důležité především v praktickém klinickém kontextu. Při provedení prvního restagingu může dojít ke třem situacím:

1.           Nádor zcela vymizel a ani na jedné ze tří metod není detekovatelný – jedná se o cCR a pacient může být kandidátem WW.

2.           Nádor významně regredoval, došlo k významnému downsizingu a downstagingu, ale je viditelně přítomen – tento stav se označuje jako major response nebo také jako near-complete response (nCR).

3.           Stacionární nález či progrese u non-respondéra a nutnost neodkladné radikální resekce, pokud je možná.

Problematický je zejména koncept nCR, který v současnosti nemá jasnou definici a dle ASCO guidelines ze srpna 2024 nejsou v současnosti k dispozici data pro doporučený postup [40,41]. Nejčastěji se nCR vyskytuje v souvislosti s významnou regresí tumoru a NCCN guidelines jej definují jako hladkou induraci nebo povrchové slizniční nerovnosti při DRE, drobné granulace či drobné ulcerace při endoskopii a residuální signál tumoru na MR [8]. Multidisciplinární tým, zejména chirurg, stojí před rozhodnutím, zda provést standardní radikální resekci, nebo vyčkat, zda tumor nedosáhne kompletní odpovědi v odstupu [42]. Zde je třeba si uvědomit, že největší regrese nádor dosahuje časně od začátku NAT. Pokud původně velký „bulky“ tumor při prvním restagingu jen nepatrně regredoval, tak v následujícím průběhu nelze očekávat významnou regresi [43]. Pacient by v takovém případě byl při protrahovaném vyčkávání vystaven selhání lokální a vzdálené kontroly nádoru [44]. Z toho důvodu je zásadní sledování dynamiky regrese tumoru vmezeřením anoskopie, a to zejména v případě TNT, kdy je k chemoradioterapii přidána chemoterapie o délce trvání 16–18 týdnů a následně do měsíce od ukončení teprve proveden restaging. Anoskopii provádíme dle příslušného režimu TNT (indukční TNT 16. týden od zahájení, konsolidační TNT 14. týden od zahájení). V případě, že nádor v čase významně regreduje, lze po prvním restagingu vyčkat a provést s odstupem druhý (případně i další) restaging (provádíme s odstupem 3 týdnů), nejčastěji v podobě anoskopie a DRE.

Diskutovaným a ne zcela vyřešeným tématem je doba, jak dlouho lze vyčkávat na cCR event. provedení operace. Koordinace předoperační NAT a chirurgie je u karcinomu rekta zásadní. Dle NCCN doporučení lze po TNT vyčkat dalších 8 týdnů po iniciálním zhodnocení. Někteří autoři uvádějí maximum 16–20 týdnů [45]. Z IWWD byla publikována práce zaměřující se na pacienty, kteří dosáhnou cCR nikoliv při prvním restagingu, ale až při dalších zhodnoceních. Z celkem 1 010 pacientů dosáhlo cCR 608 pacientů při prvním restagingu a 402 pacientů až při dalším zhodnocení, doba vyčkávání však není uvedena. Důležité je zjištění, že onkologické výsledky byly srovnatelné [46].

Náročnost intenzivního sledování u WW dokazuje recentní norská studie (Norwait). Ta musela být předčasně ukončena pro vysokou mortalitu z důvodu nedodržování protokolu sledování a diagnostiky cCR s vyvozením právních důsledků (jen 6 z 31 pacientů mělo fotodokumentaci a 16 z 31 pacientů mělo perzistující tumor a opožděnou operaci až o 50 týdnů) [47].

Závěr

V současnosti jsou k dispozici omezená data, jak postupovat při cCR. WW postup je možný dle NCCN guidelines v rukou zkušeného multidisciplinárního týmu. Problematika organ preserving strategie vyžaduje další výzkum a upřesnění v doporučeních. Zatím neexistují jasná doporučení managementu nCR, optimální timing operace po TNT a přesné rozpoznání kompletní odpovědi. Celý postup je nutné probrat s pacientem a znát jeho preference. Pacienty s cCR ve WW je vhodné sledovat v rámci příslušných registrů a studií (IWWD) [48]. Výzvou do budoucna je hledat další nástroje k predikci skutečné pCR.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.