Neoadjuvance u lokálně pokročilého karcinomu rekta – brněnský konsenzuální postup

Souhrn

V léčbě lokálně pokročilého karcinomu rekta v poslední době nastaly významné změny. Jedná se především o úplné přesunutí systémové léčby do neoadjuvantní fáze, možnost vynechání operace v případě klinicky kompletní remise a zavedení imunoterapie u pacientů s deficitem DNA opravných mechanizmů. Přestože neexistuje všeobecně uznávaný léčebný standard, koncept totální neoadjuvantní terapie, imunoterapie i neoperativní management jsou v klinické praxi široce akceptovány. Péče o pacienty s nádory konečníku je multimodální, komplexní a měla by vycházet z konsenzuálního doporučení. Předpokladem vysoké kvality standardní péče je, aby pracoviště v rámci daného centra postupovala jednotně. Současně by se měly brát v úvahu i neobvyklé klinické situace a zohlednit specifická přání pacienta. Uvedené doporučené postupy jsou odrazem snahy o sjednocení péče o pacienty s karcinomem rekta mezi jednotlivými pracovišti Komplexního onkologického centra v Brně. Nemají za cíl definovat všeobecná doporučení.

Klíčová slova:

karcinom rekta – imunoterapie – chemoradioterapie – totální neoadjuvantní terapie – šetření orgánu

Úvod

Po desetiletí se v léčbě lokálně pokročilého adenokarcinomu rekta používala neoadjuvantní krátká radioterapie (short-course radiotherapy – SCRT) nebo dlouhá radioterapie (RT), většinou podávaná souběžně s chemoterapií (CHT), tedy chemoradioterapie (CHRT). Po operaci případně následovala adjuvantní CHT. Tento přístup byl založen na prokázané účinnosti RT a přijatelné toxicitě ve velkých randomizovaných studiích [1]. Kombinace neoadjuvantní léčby s moderními chirurgickými technikami (totální mezorektální excize – TME) vedla k výraznému poklesu lokálních recidiv (LR). Další výzvou se stala léčba nádorů dolního rekta, kde radikální chirurgický výkon nezřídka znamená abdominoperineální resekci (APR) s nutností trvalé kolostomie nebo ultranízkou přední resekci (ultra-low anterior resection – uLAR) s nízko uloženou anastomózou. Tyto operace způsobují často špatné funkční výsledky, rozvoj tzv. syndromu nízké přední resekce (low anterior resection syndrome – LARS) s inkontinencí stolice, urologickými a sexuálními dysfunkcemi) [2]. To vedlo k vývoji selektivního neoperativního orgán záchovného postupu (non-operative management – NOM) u pacientů s dobrou odpovědí na neoadjuvantní léčbu. Průkopníkem této strategie (tzv. watch and wait) s pečlivým sledováním po klinické kompletní remisi (clinical complete remission – cCR) a s možností záchranné radikální operace (salvage surgery) v případě LR byly studie Angelity Habr-Gama a v posledním desetiletí následovaly další [3,4]. Výsledky byly poměrně konzistentní, vykazovaly vysokou míru zachování orgánů (v některých souborech i přes 50 %), aniž by se to prokazatelně významně projevovalo na snížení celkového přežití. Nutno ale poznamenat, že se jednalo převážně o nerandomizované studie [5].

Dalším problémem u lokálně pokročilých nádorů konečníku je poměrně vysoká incidence vzdálených metastáz. Za účelem snížení rizika systémové recidivy byla v mnoha zemích používána adjuvantní CHT navzdory nedostatku přesvědčivých důkazů [6]. Situaci komplikovala špatná tolerance systémové léčby pooperačně [7,8]. Jako řešení těchto problémů vznikl koncept totální neoadjuvantní terapie (TNT), tedy předoperační aplikace plné dávky CHT. Ta může být podána před nebo po ozáření, jako indukční, resp. konsolidační CHT. V posledních letech probíhalo paralelně několik studií na toto téma, jejichž závěry jsou povzbudivé. Totální neoadjuvantní terapie se pomalu stává novým standardem v léčbě lokálně pokročilého karcinomu rekta. Dvě nejvýznamnější studie, které byly fáze III (­RAPIDO, ­PRODIGE 23), shodně zaznamenaly signifikantně nižší četnost vzdálených metastáz a přežití bez progrese onemocnění (disease-free survival – DFS) [9,10]. Dlouhodobé výsledky studie PRODIGE 23 (medián sledování 84 měsíců) naznačují mírné zlepšení celkového přežití v rameni s TNT [11]. Čínská studie Stellar s noninferiorním designem rovněž zaznamenala zlepšení 3letého celkového přežití [12]. Výše zmíněné studie konzistentně prokázaly snížení četnosti vzdálených metastáz, kromě toho také ukázaly dvojnásobné procento patologických kompletních remisí (pathologic complete remission – pCR), tj. 12–14 vs. 28 %. Výše uvedené strategie neoperativního přístupu a TNT byly integrovány ve studii OPRA [13]. Kombinována byla dávkovaně intenzifikovaná neoadjuvantní CHRT (54 Gy) s indukční nebo konsolidační CHT. Při dosažení cCR bylo uplatněno sledování (strategie NOM). Z výsledků studie OPRA a také německé randomizované studie fáze II (CAO/ARO/AIO-12) vyplývá, že sekvence využívající konsolidační CHT ve srovnání s indukční CHT vede k vyšší míře zachování orgánu. Podobné výsledky pro četnost pCR, DFS a OS byly také potvrzeny v metaanalýzách randomizovaných studií porovnávajících TNT se samotnou neoadjuvantní CHRT, jedna metaanalýza naznačila i zlepšení celkového přežití po TNT [14–16]. Ačkoli zásadní zjištění v uvedených TNT studiích byla obdobná, odlišnosti byly v použitých režimech a sekvencích modalit neoadjuvantní léčby. Značné rozdíly byly i v kritériích pro zařazení pacientů do studií.

Dalším zásadním krokem se jeví zdokonalení klinického stagingu. Nyní je možné stratifikovat pacienty podle rizika relapsu a identifikovat tu část pacientů, která by měla z neo­adjuvantní léčby největší prospěch. Studie na konci 90. let minulého a na počátku 21. století prokázaly význam MR pro přesné stanovení stadia T a N, vizualizaci postižení mezorektální fascie (MRF) a identifikaci dalších rizikových faktorů, jako je extramurální venózní invaze (EMVI) [17,18]. Později následovala studie MERCURY, která přinesla důkaz, že MR dokáže velmi spolehlivě a reprodukovatelně predikovat pozitivitu cirkumferenčního resekčního okraje po TME [19]. Z dlouhodobých výsledků pak vyplynulo, že hodnocení cirkumferenčního resekčního okraje na základě MR je v predikci lokální i vzdálené recidivy důležitější než stanovení předléčebného stadia TNM. Byla tak potvrzena hodnota MR pro stratifikaci pacientů k neoadjuvantní léčbě na základě stanovení rizikových faktorů [20,21].

Momentálně panují určité nejasnosti ohledně optimálního léčebného přístupu. Je třeba definovat indikace TNT obecně, jaký způsob ozáření a jaký režim CHT použít pro jednotlivé rizikové skupiny pacientů. Stanovit, kdo je vhodný kandidát pro orgán záchovný postup a jak tyto pacienty optimálně sledovat.

Diagnostika

Pro stanovení léčebné strategie je nezbytná přesná diagnostika určující rozsah, umístění tumoru, stav mízních uzlin, riziko pozitivity cirkumferenčního resekčního okraje (circumferential resection margin – CRM) podle hloubky infiltrace perirektální tukové tkáně, event. vzdálenosti tumoru k MRF. Počáteční staging nabyl ještě většího významu kvůli správnému výběru pacientů v rámci obou nových léčebných konceptů (TNT a/nebo NOM).

Základem je digitální rektální vyšetření (digital rectal exam – DRE), dle kterého lze hodnotit fixaci tumorózní léze ke stěně rekta, vztah k análnímu svěrači, případně k levátorům. Lokalizace tumoru rekta je často udávána podle vzdálenosti distálního okraje tumoru k análnímu okraji měřené při rigidní nebo flexibilní endoskopii. V klinické praxi se často setkáváme s údajem, který poskytuje MR vyšetření. Nejedná se o ale o zaměnitelné informace. V případě MR jde zpravidla o vzdálenost měřenou od anorektální junkce. Rektum lze dále rozdělit na tři segmenty – část horní, střední a dolní. Horní rektum se nachází nad spodní hranicí přední peritoneální výchlipky. Dolní rektum je definováno jako část konečníku, která je < 4 cm od anorektálního úhlu. Střední rektum je mezi těmito dvěma segmenty. Rozdělení konečníku na třetiny je v praxi užitečné, avšak v odborné literatuře a v různých doporučeních se objevuje více definic jeho dělení. Podstatné je, aby používaná definice byla jasná a v rámci celého multidisciplinárního týmu jednotná.

Rigidní rektoskopie zpravidla poskytuje přesnější měření než flexibilní sigmoideoskopie. Užitečné může být endoskopické tetování distálního okraje nádoru před léčbou za účelem předpokládané intraoperační lokalizace nebo pro usnadnění sledování sliznice v případě cCR. V praxi je tato metoda přínosná u nemocných s méně objemnými tumory lokalizovanými v oblasti orální třetiny konečníku. V ostatních případech je indikována TME bez nutnosti uhlíkové značky.

CT břicha a hrudníku je minimální vyšetření k vyloučení vzdálených metastáz. FDG PET-CT lze zvážit u pacientů s vysokým rizikem vzdálené diseminace (udává se jeho větší senzitivita pro detekci mimojaterních metastáz), nicméně zatím neexistují dostatečné důkazy, které by podpořily jeho rutinní použití [22].

Dále je zásadní přesné určení T stadia. Transrektální ultrasonografie (TRUS) je nejcitlivější pro odlišení T1 od T2 stadia [23]. MR má jasnou výhodu v přesném určení vyšších T stadií, postižení MRF, postižení přilehlých pánevních orgánů a struktur, určení vztahu ke komplexu svěračů [24]. MR umožňuje nejpřesněji posoudit hloubku invaze do mezorektálního tuku a určit subklasifikaci stadia T3a–d (pro stanovení rizika a následnou terapii je nejdůležitější rozlišení a–b < 5 mm vs. c–d ≥ 5 mm) [25]. Důležitou předností MR stagingu je přesná vizualizace MRF před a po neoadjuvantní terapii, což je klíčové pro posouzení CRM u pacientů s plánovanou resekcí. MR dokáže nejlépe detekovat přítomnost EMVI, která se ukázala jako rizikový faktor pro vzdálenou diseminaci [26]. Naopak v oblasti uzlinového stagingu MR nedosahuje ideální požadované senzitivity. Ačkoli se význam rozsahu uzlinového postižení (N1 nebo N2 stadium) pro prognózu po zavedení TME snížil, postižení laterálních pánevních (extramezorektálních) uzlin je nadále spojováno se zvýšeným rizikem pánevní recidivy i vzdálené diseminace, N2 stadium je pak spojováno s rizikem vzdálené diseminace [27].

Hodnocení léčebné odpovědi standardní MR lze zlepšit přidáním sekvencí difuzně váženého zobrazení (diffusion weighted imaging – DWI), které umožňují lepší rozlišení mezi reziduálním nádorem a fibrózou [28]. Efekt léčby nejlépe zhodnotíme použitím všech modalit, tedy kombinací endoskopie, DRE a MR (vč. DWI), což je důležité zejména pro rozhodnutí týkající se přístupu NOM.

Všichni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým karcinomem konečníku by měli podstoupit vyšetření na mikrosatelitní nestabilitu (microsatellite instability – MSI) nebo deficit Mismatch repair proteinů (dMMR), aby jim mohla být případně nabídnuta imunoterapie [29]. Nanejvýš vhodná je dále včasná detekce pacientů, u kterých existuje riziko rozvoje život ohrožující toxicity fluoropyrimidinů [30]. Dihydropyrimidindehydrogenáza (DPD), je jeden z enzymů v metabolické dráze fluoropyrimidinu. Enzymová aktivita se velmi liší, přičemž většina variability vyplývá z genetických polymorfizmů v genu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPYD). Farmakogenomické testování může odhalit částečnou nebo úplnou ztrátu aktivity DPD, což umožňuje snížení dávky fluoropyrimidinu nebo výběr alternativního léčebného režimu.

 

Léčebný algoritmus

Níže uváděná strategie léčby se týká nádorů lokalizovaných v dolní, střední a horní části rekta (do 15 cm od anu). Léčba nádorů uložených výše se principiálně řídí postupy platnými u karcinomu tračníku.

 

Chirurgická léčba

Chirurgie je základním kamenem kurativní terapie karcinomu rekta. Typ a rozsah výkonu závisí na klinickém stadiu, velikosti a umístění primárního nádoru. Samotná operační léčba se uplatňuje jenom u nízkých stadií. U velmi časných stadií (≤ cT1) může být proveden pouze endoskopický výkon. Transanální excize či transanální endoskopická mikrochirurgie (TEM) jsou lokální chirurgické zákroky, které umožňují odstranění části střevní stěny v celé její tloušťce včetně části přilehlého perirektálního tuku. Výhodou je minimální morbidita (zákrok vhodný i pro starší pacienty a pacienty v horším výkonnostím stavu). U stadií ≥ cT2 a rizikových cT1 tumorů lokalizovaných v horní třetině rekta by měla být provedena nízká přední resekce (LAR) s parciální mezorektální excizí. U nádorů střední a dolní třetiny rekta se provádí nízká přední resekce či abdominoperineální extirpace s TME. V případě provedení samotného lokálního chirurgického výkonu (lokální excize nebo TEM) je u těchto stadií vysoké riziko lokálních a uzlinových recidiv. Kombinace lokálního chirurgického výkonu s neoadjuvantní RT nebo CHRT je možnou alternativu u vybraných pacientů ve stadiu T2 N0 (odmítnutí nebo nemožnost APR) [31]. V případě, že nádor přímo infiltruje komplex svěračů nebo levátory, nebo tam, kde nelze očekávat uspokojivé funkční výsledky po uLAR, je jediným možným radikálním chirurgickým výkonem APR.

 

Neoadjuvantní terapie

Hlavní cíle neoadjuvantní terapie jsou eliminace viditelného nebo okultního extramezorektálního pánevního postižení, indukce downstagingu/downsizingu primárního tumoru za účelem dosažení R0 resekce, potenciální zvýšení možnosti svěrač záchovného výkonu. TNT snižuje také četnost vzdálených metastáz a přáním by bylo zlepšit i celkové přežití. Stanovení optimálního léčebného postupu pro pacienta s lokálně pokročilým karcinomem rekta je komplexní proces. Je nutno zohledňovat mnoho faktorů, vycházet z léčebného záměru (perspektiva resekce, orgán šetřícího přístupu), zvažovat možné funkční výsledky léčby (udržení nebo obnovení normální funkce střev/anální kontinence, zachování genitourinárních funkcí), brát ohledy na přání pacienta. Hlavní snahou je vždy vyléčení choroby, zabránění recidivě s minimálním dopadem na kvalitu života. Zvlášť obtížné je dosažení tohoto cíle u tumorů distálního rekta. Riziko LR u karcinomu rekta, např. ve srovnání s karcinomem tlustého střeva, je obecně vysoké. Lokálně recidivující karcinom rekta má špatnou prognózu. Problémem u lokálně pokročilých nádorů rekta je také vysoká četnost vzdálených metastáz. Mezinárodní doporučení nejsou jednotná v postupech u neoadjuvantní léčby a existují mezi nimi významné rozdíly [32–34]. Radikální je severoamerický přístup, který prakticky u všech pokročilých tumorů navrhuje neoadjuvantní schéma TNT (kromě cT3 N0 tumorů horního rekta), pokud není deficit MMR. Při nespolehlivosti stanovení stadia N může však tento postup snadno vyústit v overtreatment. Současná evropská doporučení jsou umírněnější, neoadjuvantní léčba je jednoznačně indikována pouze u nádorů s nepříznivými rysy. Jak dále ukázaly výsledky studie MERCURY, četnost LR < 2 % by mohla být dosažena pomocí samotného TME u pacientů stadia cT3, bez ohledu na uzlinové stadium, pokud nejsou přítomny jiné nepříznivé rizikové faktory [21].

 

Rizikové faktory

K jednoznačným rizikovým faktorům patří stadium cT4, postižení mezorektální fascie (MRF+), extramurální vaskulární invaze (EMVI+), postižení laterálních (extramezorektálních) lymfatických uzlin. Rizikový faktor uzlinového postižení cN2 je diskutabilní, vzhledem k problematickému uzlinovému stagingu [35]. Naopak některá doporučení zahrnují mezi rizikové faktory i nádory distálního rekta cT3a/b, nebo dokonce cT2 bez uzlinového postižení. Navzdory rozdílům v různých mezinárodních doporučeních panuje shoda, že u pacientů s lokálně pokročilým nádorem s rizikovými faktory (high-risk tumory), by měla být indikována nejintenzivnější terapie, tedy strategie TNT (tab. 1). Stran volby konkrétního režimu se ale názory dosti rozcházejí.

 

Výběr způsobu neoadjuvantní terapie

Při výběru schématu RT u většiny pacientů, kteří jsou indikováni k TNT, se dává přednost konvenční frakcionované CHRT (celková dávka 50,4 Gy ve 28 frakcích) před SCRT (celkem 25 Gy v 5 frakcích). Krátká RT může být alternativou pro ty pacienty, u kterých se předpokládá špatná tolerance CHRT, důvodem jejího použití může být také provozní hledisko nebo epidemiologická situace. Preference dlouhého kurzu (CHRT) vyplývá z dlouhodobých výsledků studie RAPIDO. Při mediánu sledování 5,6 roku byly pozorovány lokální recidivy u 10 % pacientů v rameni TNT vs. 6 % pacientů v rameni CHRT (p = 0,027). Příčiny tohoto jevu jsou nejasné a s ohledem na vyšší četnost pCR v intervenční větvi poněkud nečekané. Nabízí se možná souvislost s častějším porušením MRF při operaci u pacientů v rameni TNT (22 %) vs. konvenční CHRT (15 %), což může naznačovat, že TNT s krátkým ozářením vede k větší fragilitě mezorekta. Vyšší míra porušení MRF však nebyla spojena s nárůstem R1 resekcí. Dalším možným vysvětlením je nižší biologická ekvivalentní dávka SCRT oproti CHRT, kdy se makroskopicky zdá, že došlo k patologické kompletní remisi. Ve skutečnosti může jít o heterogenní odpověď nádoru na terapii a jeho fragmentaci, která vede ke vzniku malých ostrůvků viabilní nádorové tkáně, a to může být příčinou recidivy [36,37].

 

Posloupnost neoadjuvantní radioterapie a chemoterapie

Optimální pořadí modalit onkologické léčby pro jednotlivé rizikové skupiny není jasně stanoveno. Nicméně z výsledků randomizovaných studii (OPRA, CAO/ARO/AIO-12) plyne, že v případě potřeby dosažení downstagingu (T4, MRF+) je výhodnější začít ozářením (RT-first), následně podat konsolidační CHT [13,38]. Studie RAPIDO zahrnovala větší podíl pokročilejších nádorů, přesto dosáhla srovnatelných výsledků se studií PRODIGE 23, což také spíše podporuje režimy TNT založené na konsolidaci. V případě klinicky suspektního, byť nepotvrzeného metastatické onemocnění je vhodnější zahájení indukční CHT. Po 2 měsících neoadjuvantní CHT je vždy vhodné provést restaging k vyloučení progrese. V případě stabilního nebo progredujícího primárního tumoru se doporučuje CHT ukončit a zahájit CHRT.

U pacientů bez potřeby dosažení downstagingu a bez klinického podezření na vzdálené metastázy je možný postup s konsolidační i indukční CHT. CHT FOLFIRINOX se typicky podává před neoadjuvantní CHRT, režimy CAPOX nebo FOLFOX mohou být podávány před i po RT.

Přestože výsledky studie PRODIGE 23 při delším sledovacím období naznačily zlepšení celkového přežití v rameni s TNT, tak podání indukční CHT FOLFIRINOX je považováno za poněkud kontroverzní pro její zvýšenou toxicitu a nejasné důkazy o přínosu irinotekanu mimo paliativní systémovou léčbu [39]. Při výběru režimu CHT je potřeba brát v úvahu i riziko nadhodnocení stadia a možnost overtreatmentu. Režim FOLFIRINOX se tedy doporučuje zvažovat u pacientů ve velmi dobrém stavu (PS ≥ 1), kteří jsou z medicínského hlediska schopni tolerovat agresivní systémovou léčbu.

Námi preferovaný postup je ekvivalentní schématům dle studie OPRA (CHRT → 8× FOLFOX či 5× CAPOX nebo 8× FOLFOX či 5× CAPOX → CHRT). Dlouhý kurz CHRT do celkové dávky 50,4 Gy ve 28 frakcích lze aplikovat konkomitantně s kontinuální infuzí 5-FU nebo s kapecitabinem (tab. 1).

Načasování chirurgického výkonu po neoadjuvanci

Resekční výkon po SCRT byl dříve doporučován 7.–9. den od zahájení RT. Nyní je preferován odložený operační výkon. U samostatné CHRT je operace doporučována až 12 týdnů po dokončení léčby, stejně tak v případě SCRT u starších pacientů (> 80 let) nebo u pacientů s horším výkonnostním stavem, kde CHRT ani TNT není vhodná. V případě TNT režimů má být operace optimálně naplánována též 12 týdnů od skončení léčby, ale pokud je použito schéma s konsolidační CHT, tak lze operovat 3.–5. týden od skončení CHT (tab. 3).

Nádory distálního rekta

Za tumory distálního rekta se zpravidla považují nádory s dolním okrajem ≤ 5 cm od análního okraje (dle rigidní endoskopie) nebo ty, které na základě posouzení zkušeným chirurgem nejsou vhodné k operaci zachovávající svěrač, byť jsou vzdáleny ≥ 5 cm od análního okraje, přísně vzato ležící již ve středním rektu. Zpravidla jsou tyto nádory chirurgicky řešitelné pouze za cenu APR s trvalou kolostomií, což je výkon významně omezující kvalitu života. I v případě výkonů šetřících svěrač (uLAR) jsou pacienti vystaveni značnému riziku funkčního poškození. Dle metaanalýz až 44 % pacientů trpí syndromem nízké přední resekce (LARS) [2].

Nejvíce tedy mohou profitovat z orgán záchovného postupu pacienti s distálními tumory. Kromě nepochybného aspektu kvality života se APR ukázala také jako nezávislý rizikový faktor, neboť je spojena s horšími výsledky přežití (lokální kontrola i celkové přežití) [40,41]. Dle aktuálně dostupných údajů se orgán záchovný postup zdá být bezpečnou variantou pouze u těch pacientů, kteří po neoadjuvantní léčbě dosáhnou cCR. Neoperační strategie zaměřená na šetření orgánu by tak měla využívat neoadjuvantní léčbu s nejvyšším potenciálem dosažení cCR. V rámci možných režimů se zdá být nejvhodnější TNT zahájit CHRT, pokračovat konsolidační CHT a v případě dosažení cCR musí následovat důsledné a pečlivé sledování podle protokolu.

U pacientů s téměř kompletní odpovědí primárního tumoru (near complete response – nCR), pokud by radikální operace vedla k ohrožení svěrače a pacient takovou operaci odmítá (negativní revers), lze individuálně vyhodnotit možnost provedení lokální excize (TEM). Podmínkou je ycN0 dle zobrazovacích metod a souhlas pacienta s intenzivním režimem sledování. Navrhovat strategii TNT pacientům s časným stadiem (cT2 N0), kteří by jinak neoadjuvantní léčbu nemuseli vůbec podstupovat, je poměrně kontroverzní. V těchto případech se kloníme spíše k individuálnímu zvažování neoadjuvantní CHRT, bez intenzifikace systémové léčby.

 

Nádory horního a středního rekta bez rizikových faktorů

Kontroverze panuje kolem postupu u nádorů horního rekta. Na základě studií i velkých populačních analýz se zdá, že relativní vliv neoadjuvantní RT na snížení rizika pánevní recidivy je nezávislý na lokalizaci (výšce) uložení nádoru, ale že absolutní riziko LR je podstatně nižší u tumorů v horní části rekta. Při absenci rizikových faktorů je tak přínos RT u karcinomu horního rekta nízký. Její toxicita však zůstává stejná a rozhodně není zanedbatelná [42–44]. Za těchto okolností je u tumorů horního rekta (> 10 cm od análního okraje) cN0 a bez rizikových faktorů navrhován primární resekční výkon. Na základě definitivní histologie pak eventuální adjuvantní léčba [45]. Nicméně stadium cN2 se pojí se zvýšenou tendencí postižení uzlin distálně od tumoru a extramezorektálně, což je asociováno se zvýšeným rizikem LR i vzdálené diseminace. Jako optimální postup se v tomto případě také jeví TNT s CHRT/RT a systémovou léčbou, je jedno v jakém pořadí.

Dalším faktorem spojeným s rizikem recidivy je hloubka šíření tumoru do mezorektálního tuku [46], ta se odráží v subklasifikaci stadia T3(a–d). Invaze do mezorekta > 5 mm je nezávislým negativním prognostickým činitelem, který je důležitější než stav lymfatických uzlin [46,47]. Pacientům s nádory ve střední třetině lze tudíž nabídnout primární resekci pouze u stadia cT3a/b cN0.

U části méně rizikových nádorů horního a středního rekta (cT2 N1, cT3 N0 nebo cT3 N1), kde je předpoklad pro operaci šetřící svěrač, je možno navrhnout deeskalační způsob terapie dle randomizované studie fáze III (PROSPECT). Jde o aplikaci neoadjuvantní CHT FOLFOX s následnou selektivní CHRT. Onkologické výsledky (LR, DFS) tohoto přístupu byly srovnatelné s neoadjuvantní CHRT a > 90 % pacientů se vyhnulo RT [48]. Při zvažování této léčby by měla být s pacientem diskutována rizika postupu, např. odlišný profil toxicity ve srovnání s CHRT a zatím nedostatek zkušeností, zejména chybějící dlouhodobé údaje o lokálních recidivách a OS.

U většiny pokročilých nádorů horního a středního rekta je také preferován postup „RT first“ a konsolidační CHT. Indukční CHT následovaná CHRT může být použita s výhodou v určitých specifických situacích, např. při nutnosti časného zahájení léčby, pokud nelze zajistit včasnou RT, při požadavku na rychlý nástup efektu, ale také v případech, kdy RT není vhodná (např. absces píštěl) (tab. 1).

Velmi důležitou roli u nádorů středního rekta hraje iniciální chirurgické vyšetření. Pokud je pravděpodobnost operace se zachováním svěrače malá, mělo by se postupovat obdobně jako u nádorů dolního rekta, bez ohledu na iniciální staging.

 

Mismatch-Repair-Deficiency / Microsatelitní instabilita

Přibližně 4 % lokálně pokročilých karcinomů rekta vykazuje MSI nebo dMMR. U tohoto podtypu kolorektálního karcinomu jsou zaznamenávány vynikající výsledky imunoterapie pomocí checkpoint inhibitorů. Studie u metastatického stadia demonstrovaly signifikantně lepší parametry přežití a léčba anti-PD-1 protilátkami se stala standardem v 1. linii u diseminovaného onemocnění MSI/dMMR kolorektálního karcinomu [49,50]. Nedávno byly publikovány první výsledky neoadjuvantního podání anti-PD-1 protilátky u lokálně pokročilého nemetastatického karcinomu rekta. Přestože se jednalo o nerandomizovanou studii fáze II, tak všech 12 pacientů, kteří dokončili léčbu, dosáhlo cCR a za celou dobu sledování nebyla zaznamenána žádná progrese či recidiva [51]. Výsledky sice musí být potvrzeny ještě dalšími klinickými studiemi, jsou však natolik povzbudivé, že do budoucna lze očekávat změnu léčebného postupu.

Ve světle těchto informací je možno již dnes doporučit rutinní stanovení MSI/MMR u lokálně pokročilých nádorů konečníku před rozhodnutím o neoadjuvantní léčebné strategii. V případě MSI/dMMR by měla být možnost imunoterapie s pacientem individuálně projednána, zvlášť pokud se uvažuje o orgán šetřící strategii.

 

Pooperační chemoradioterapie

Dle randomizovaných studií má neoadjuvantní léčba lepší výsledky než terapie adjuvantní [8,52]. Pooperační CHRT lze zvažovat v případě, že nebyla aplikována neoadjuvantní CHRT, v případě inkompletní TME a/nebo v přítomnosti rizikových faktorů na základě zhodnocení definitivního histopatologického nálezu (tab. 2).

 

Přešetření po neoadjuvantní terapii (restaging)

Adekvátní zhodnocení odpovědi na neoadjuvantní léčbu nabylo zvlášť velkého významu po zavedení přístupů s TNT a imunoterapií. Dle současných informací se zdají být bezpečné postupy NOM pouze v těch případech, kde lze předpokládat pCR [13]. Aktuálně není spolehlivý způsob, jak přesně identifikovat tyto pacienty, protože korelace mezi cCR a pCR není dostatečně silná. Co nejpřesnější určení cCR je tak zcela zásadní. V současnosti nejsou k dispozici žádné prospektivní srovnávací studie metod pro hodnocení léčebné odpovědi a detekci cCR. Jako nejspolehlivější se jeví kombinace DRE, endoskopie a MR [53]. Přesnost MR se výrazně zvyšuje zařazením sekvence DWI. MR protokol by se měl řídit mezinárodním doporučením ESGAR (European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology) [24]. Stejný MR protokol by měl být použit pro primární staging a restaging z důvodu srovnatelnosti. Shoda je ohledně použití spasmolytik, rektální gelová výplň se naopak rutinně nedoporučuje pro riziko overstagingu (distenze rekta, přiblížení tumoru k MRF). Ideálně by všechna vyšetření měla probíhat na jednom pracovišti, zvláště pokud je použit přístup NOM. Potvrzení cCR biopsií není relevantní a není rutinně doporučováno. Součástí přešetření by mělo být i vyloučení vzdálených metastáz, pokud možno stejnou metodou, jaká byla použita při primárním stagingu. Optimální načasování přešetření po neoadjuvanci se liší v závislosti na použitém režimu (tab. 3).

 

Adjuvantní chemoterapie

Doporučení k adjuvantní CHT se opírají především o extrapolaci prokázaného přínosu adjuvantní CHT/RT, která byla standardem péče v éře před zavedením neoadjuvantní léčby. Přínos pooperační CHT po předchozí neoadjuvanci nepotvrdila ani jedna ze čtyř randomizovaných studií fáze III, ani jejich metaanalýzy. Někteří odborníci ale výsledky uvedených studií nepovažují za relevantní. Všechny studie byly kritizovány z důvodu různých metodických nedostatků [54]. Studie fáze II (ADORE) pak poskytla důkaz o efektu režimu s oxaliplatinou, ale pouze co se týká zlepšení DFS, nikoliv OS. V případě postupu bez TNT převládá názor, že po neoadjuvantním ozáření (SCRT nebo CHRT) a následné resekci by u všech pacientů s lokálně pokročilý nádorem (T3/4 nebo N+) měla být zvažována 4měsíční adjuvantní CHT bez ohledu na poope­rační histologický nález. Adjuvantní CHT byla též součástí některých protokolů hodnotících TNT, ale data o její efektivitě a účinnosti nebyla publikována. Protože je ve většině případů lokálně pokročilého karcinomu rekta v poslední době koncept samotné neoadjuvantní CHRT/RT opouštěn, lze předpokládat, že adjuvantní CHT bude využívána stále méně často. Schémata CHT v takových případech budou zřejmě kopírovat postupy užívané u karcinomu tračníku.

 

Sledování po léčbě

Postup při follow-up obecně závisí na tom, zda byla provedena plánovaná operace nebo zda bylo dosaženo cCR a zvolen NOM. Pacienti, kteří podstoupili léčbu, jejíž součástí byla radikální resekce, jsou sledováni podle nemocničních standardů vycházejících z aktuálních guidelines, které nebudou v tomto přehledu dále rozváděny. Pacientům, kterým se podaří dosáhnout po neoadjuvanci cCR a není u nich reálná šance na svěrač záchovný operační výkon, je nabídnut NOM postup. Nemocný musí souhlasit se schématem ostražitého sledování podle protokolu, negativní revers s operací není v takovémto případě na našem pracovišti vyžadován. Tomuto specifickému tématu je věnován samostatný článek tohoto čísla.

 

Závěr

Podstatou moderní léčby lokálně pokročilého karcinomu konečníku je komplexní přístup. Na neoadjuvantní léčbu je stále nahlíženo jako na doplněk k optimálnímu chirurgickému výkonu, nikoli jako na jeho náhradu. Předoperační terapie je jednoznačně účinnější než pooperační léčba, která je také hůře tolerována. Neoadjuvantní léčba zlepšuje lokální, ale i vzdálenou kontrolu onemocnění, vliv na celkové přežití zůstává zatím nejasný. TNT se pravděpodobně v blízké budoucnosti stane dominantní neoadjuvantní strategií. NOM je stále častěji zvažován, výzvou je ale výběr vhodných kandidátů, nejasnosti jsou také kolem protokolu sledování, funkčních výsledků a záchranné operace. Imunoterapie představuje nejslibnější pokrok a již nyní dramaticky mění paradigma léčby pacientů s dMMR kolorektálním karcinomem.

 

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.