Neoadjuvantní léčba oligometastatického kolorektálního karcinomu

Souhrn

Každý pacient s oligometastatickým onemocněním by měl být diskutován v prostředí multidisciplinárním týmu. Záměr léčby oligometastatického onemocnění je ve většině případů kurativní. Zásadní je léčba chirurgická, kterou lze kombinovat s ablačními metodami. Onkologická prognostická kritéria, která popisují riziko progrese/relapsu, pomáhají vybrat pacienty, kteří mají největší přínos z neoadjuvantní/perioperační chemoterapie. Pro optimální výběr systémové léčby metastatického kolorektálního karcinomu je nutná znalost prediktivních molekulárních faktorů. Jde o stanovení onkogenů RAS, BRAF a MMR/MSI. Základem systémové léčby je chemoterapie založená na kombinacích fluoropyrimidinů, oxaliplatiny nebo irinotekanu. Zvláštní jednotkou jsou nádory dMMR/MSI-high, které jsou velmi citlivé k léčbě moderní imunoterapií check­point inhibitory. Otázka indikace imunoterapie v případě resekabilních metastáz zatím není dořešena.

Klíčová slova:

kolorektální karcinom – oligometastatický – resekabilní metastázy – neoadjuvantní/perioperační chemoterapie

Oligometastatické onemocnění je svým rozsahem a možností kompletního odstranění metastáz na pomezí mezi lokálně pokročilými a mnohočetně generalizovanými nádory. Definice tohoto stavu je dobře popsána v aktuálních doporučeních Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu [1]:

• 1–5 metastáz, případně více, pokud je lze všechny odstranit;
• lokalizace metastáz max. ve dvou orgánech;
• primární tumor je terapeuticky zvládnutelný nebo resekovaný;
• všechny metastázy musí být bezpečně ošetřitelné lokální léčbou, nejčastěji chirurgicky.

Základní diagnostickou metodou je CT hrudníku, břicha a pánve s kontrastní látkou, pro přesnou diagnostiku nejasných jaterních ložisek a před resekcí jater je doporučeno MR jater. V Masarykově onkologickém ústavu indikujeme MR jater před resekcí metastáz u většiny pacientů. PET/CT vyšetření je vhodné doplnit v nejasných případech, především k vyloučení extrahepatálních metastáz. Mezi nové velmi přesné technologie patří PET/MR, obecné indikace se v zásadě neliší od PET/CT. Pokud je PET/CT provedeno k přešetření po neoadjuvantní léčbě, je nutná opatrná interpretace. Chemoterapie může snižovat senzitivitu detekce metastáz v PET obraze díky metabolickému útlumu metabolizmu nádorové tkáně po léčbě. Kromě přesné diagnostiky zobrazovacími metodami je nutné brát v úvahu posouzení klinické. To zahrnuje jednak molekulární charakteristiky konkrétního nádoru, které mohou být určující pro prognózu i volbu léčby, a jednak celkovou klinickou situaci. Oligometastatické onemocnění může být diagnostikováno jednak u doposud nepředléčených pacientů, jednak u nemocných, co již byli systémovou léčbou léčeni. V takovém případě záleží na léčebné odpovědi na předchozí léčbu a na intervalu, který uběhl od poslední terapie. Stran metastáz je nutné posoudit možnosti chirurgické léčby a možnosti ablačních metod (radiofrekvenční ablace – RFA, mikrovlnná ablace – MWA, stereotaktická radioterapie – SBRT a embolizační metody). Při volbě lokální léčby je nutné brát v úvahu celkový stav pacienta, opatrněji postupujeme u pacientů křehkých a s významnými komorbiditami. Zásadní je také postoj pacienta, jeho cíle a preference.

Vzhledem k absenci randomizovaných studií, které by srovnávaly chirurgickou a nechirurgickou léčbu ablačními metodami, zůstává chirurgická léčba standardním léčebným postupem resekabilních metastáz oligometastatického onemocnění. Lokální metody vč. radioterapie dosahují vysoké míry úplné eradikace malých metastáz a lze je alternativně použít, pokud by byl nutný rozsáhlý resekční výkon.

V případě synchronních metastáz nádorů tračníku je nutné rozhodnout, zda je vhodná současná resekce primárního nádoru a metastáz, nebo je indikována resekce primárního nádoru a metastáz ve dvou dobách a jaké bude pořadí těchto výkonů.

Je zřejmé, že projednání v multioborovém týmu je pro stanovení optimálního postupu zcela zásadní. Problematika karcinomu rekta je řešena v samostatném článku.

V dalším textu se budeme věnovat především otázce neoadjuvantní systémové léčby u primárně resekabilního onemocnění.

Jak již bylo zmíněno, kromě technické resekability metastáz je nutné při plánování léčby posoudit onkologická prognostická kritéria, která hodnotí rizikovost onemocnění ve smyslu nepříznivého vývoje (tab. 1).

Prediktivní molekulární faktory

U všech pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem bychom měli znát stav obvyklých molekulárních prediktivních parametrů. Jde o mutační stav onkogenů RAS, BRAF a vyšetření proteinů mismatch repair systému (MMR), resp. vyšetření mikrosatelitové stability/nestability (MSS, MSI). Stav onkogenů RAS se v případě oligometastatického onemocnění, tedy u resekabilních metastáz do léčby nepromítne, protože biologická léčba, a tedy ani anti-EGFR terapie není vhodná. Mutace onkogenů RAS je spojena s méně příznivou prognózou. Postavení imunoterapie u resekabilních metastáz malé podskupiny nádorů s deficiencí MMR, resp. MSI-high je v současné době nejasné. V běžné praxi v současné době imunoterapie zůstává v rezervě pro případ relapsu onemocnění po resekci.

Systémová protinádorová léčba metastatického kolorektálního karcinomu v případě resekabilních metastáz

Optimální zařazení chemoterapie v případě resekabilních jaterních metastáz není přesně dáno. Jako první může být volena resekce s následnou pooperační, tedy adjuvantní chemoterapií. Alternativně může být podána perioperační systémová léčba, což znamená předoperační (neoadjuvantní) chemoterapii, kterou následuje operace a pak pooperační (adjuvantní) část chemoterapie.

Výhodou předoperačního podání může být časnější léčba možných mikrometastáz a posouzení léčebné odpovědi na léčbu. Právě dynamika, tedy změna velikosti nebo i počtu metastáz po 2 měsících protinádorové léčby nám umožní posoudit biologický charakter onemocnění. Pokud dojde k regresi metastáz, je předpoklad optimálního výsledku následné resekce. Pokud nejsou v resekátu žádné regresivní změny nebo dochází k mírné progresi při léčbě, tak určitě nebude vhodná adjuvantní chemoterapie stejného složení jako předoperační. Pokud v rámci neoadjuvance dojde k rychlé velké progresi (především nové metastázy), tak je indikace chirurgické léčby metastáz problematická a pacient bude mít prospěch spíše z jiné systémové léčby.

Nevýhodou předoperačního podání systémové léčby pacientům s resekabilmími metastázami může být i v případě malé progrese riziko, že bude nutné provést komplikovanější resekční výkon nebo nebude jisté dosažení R0 resekce. Naopak při velké regresi může dojít k vymizení některých ložisek, což komplikuje plánování rozsahu resekce. Je prokázáno, že i po vymizení ložisek na CT jsou v místě metastáz ve vysokém procentu stále přítomné viabilní nádorové buňky [2]. Navíc je nutné počítat s možností jaterní toxicity po podané chemoterapii jak s oxaliplatinou, tak s irinotekanem. Aby se předešlo riziku vymizení metastáz, je nutné v případě indikace neoadjuvantní chemoterapie indikovat přešetření již po 2 měsících léčby. Riziko jaterní toxicity je nutné minimalizovat, proto je nutné pacienty během chemoterapie pečlivě sledovat a doba léčby by neměla přesáhnout 2–3 měsíce.

Pro většinu pacientů s resekabilními metastázami a příznivými onkologickými kritérii bude optimálním postupem primární resekce a podání protinádorové systémové léčby až adjuvantně. Výjimkou je situace, kdy regrese metastázy umožní méně rozsáhlý jaterní výkon (jednodušeji dosáhnout R0 resekce, snadněji se vyhnout velkým cévám, možnost laparoskopické operace). Pro pacienty s resekabilními metastázami, ale s vysokým onkologickým rizikem je lepší volbou neoadjuvantní chemoterapie s následnou resekcí.

Při zvažování neoadjuvantní, resp. perioperační chemoterapie u resekabilních metastáz kolorektálního karcinomu je nutné brát v úvahu výsledky klinických studií. Dvě velké metaanalýzy klinických studií prokázaly, že oproti samotné chirurgické léčbě chemoterapie zlepšuje přežití bez progrese (progression free survival – PFS), resp. přežití bez známek nemoci (disease free survival – DFS), ale nebyl prokázán jednoznačný vliv na celkové přežití (overall survival – OS) [3–5].

Důležité jsou výsledky randomizované studie III. fáze EORTC 40983 (EPOC), která testovala, zda perioperační chemoterapie zlepšuje OS u pacientů s resekabilními jaterními metastázami. Tato studie proběhla v 78 nemocnicích v Evropě, Austrálii a Hongkongu. Do studie byli v letech 2000–2004 zařazováni pacienti s kolorektálním karcinomem a max. čtyřmi resekabilními jaterními metastázami. Pacienti byli léčeni buď perioperační chemoterapií (čtyři cykly FOLFOX před operací a čtyři cykly po operaci), nebo pouhou chirurgickou léčbou. Primárním cílem bylo PFS, k sekundárním cílům patřilo hodnocení OS. Při hodnocení 3letého PFS byl zaznamenám statisticky významný rozdíl ve prospěch perioperační chemoterapie (36,2 vs. 28,1 %; HR 0,77; 95 % CI 0,60–1,00; p = 0,041). Pooperační komplikace byly četnější v rameni s chemoterapií (25 vs. 16 %), konkrétně reversibilní jaterní selhání (7 vs. 5 %), biliární fistula (8 vs. 4 %) a infekční břišní komplikace (7 vs. 2 %). Pooperační mortalita byla stejná, jedno úmrtí v každém rameni. Zásadní jsou dlouhodobé výsledky, které byly publikovány po mediánu sledování 8,5 roku. Při hodnocení 5letého PFS byl rozdíl již nesignifikantní, ale byl trend favorizující podání chemoterapie (38 vs. 30 %; HR 0,81; p = 0,068). Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v 5letém OS (51 vs. 48 %; HR pro úmrtí 0,88; 95% CI 0,68–1,14) [6].

V rámci perioperační, resp. neoadjuvantní systémové léčby je indikována samotná chemoterapie. Na našem pracovišti nejčastěji používáme několik modifikací režimu ­FOLFOX nebo režim CAPOX, a pokud byla oxaliplatina použita v adjuvanci, tak kombinaci FOLFIRI. Všechny tyto režimy lze aplikovat ambulantně. Režim CAPOX pro pacienta znamená infuzi oxaliplatina na stacionáři a pak 2 týdny užívání tablet capecitabinu s následnou týdenní pauzou. Režimy FOLFOX a FOLFIRI jsou kontinuální, což znamená podání oxaliplatiny nebo irinotekanu na stacio­náři a pak napojení přenosné infuzní pumpy k aplikaci 5-fluorouracilu na 46 hod. Oba režimy se opakují jednou za 2 týdny. Tolerance všech zmíněných režimů chemoterapie je obvykle dobrá. Je nutné zmínit, že irinotekan se v případě dosažení kompletní remise chirurgickou léčbou v adjuvantní indikaci prakticky nepoužívá. Cílená (biologická) léčba není v rámci perioperační terapie resekabilních metastáz indikována. Randomizovaná klinická studie New EPOC, která testovala kombinaci cetuximabu s chemoterapií, v této indikaci dopadla negativně, přidání inhibitoru EGFR vedlo k signifikantně kratšímu OS proti chemoterapii samotné [7]. Nepoužívají se ani antiangiogenní cílené léky, jako je bevacizumab. Je vhodné připomenout, že léčbu bevacizumabem je nutné přerušit 4 týdny před každou vekou elektivní operací.

Otázka neoadjuvantní léčby u resekabilních metastáz kolorektálního karcinomu dMMR/MSI-high není dořešena. Panel NCCN uvažuje možnost podání imunoterapie s následnou resekcí metastáz a primárního nádoru současně nebo dvoufázově [8].

Závěr

Při zvažování podání perioperační, resp. neoadjuvantní chemoterapie pacientům s resekabilními jaterními metastázami je nutné zvažovat kromě technické resekability také onkologická prognostická kritéria. Pokud jsou prognostická kritéria příznivá, není neoadjuvantní chemoterapie indikována.

Plán léčby musí být stanoven v prostředí multidisciplinárního týmu. Podle klinické potřeby je v jednotlivých případech zvažováno použití ablačních metod.

Pokud je neoadjuvantní léčba podána, je nutné časnější přešetření s cílem vyhnout se úplnému vymizení metastáz.

Doba podávání chemoterapie u resekabilních metastáz by neměla přesáhnout 2–3 měsíce. Tím se omezí riziko jaterní toxicity.

Obdobnou strategii léčby jako u resekabilních jaterních metastáz lze volit také v případě plicních resekabilních metastáz.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.