Adenokarcinomy tračníku – neoadjuvantní léčba časných stadií onemocnění

Souhrn

Neoadjuvantní léčba nádorů tlustého střeva se na rozdíl od nádorů rekta používá zřídka. Jeho pozice v léčebném algoritmu není přesně definována. Tuto léčbu je třeba zvážit u lokálně významně pokročilých nádorů (cT4) s rozsáhlým postižením uzlin. Plán neo­adjuvantní léčby by měl být stanoven v rámci multidisciplinárního týmu. Popisujeme hlavní klinické studie zaměřené na neoadjuvantní chemoterapii u karcinomu tlustého střeva. Zvláštní podskupinou jsou dMMR/MSI-high tumory, pacienti s takovými karcinomy jsou kandidáty na léčbu imunoterapií. Imunoterapie může navodit až kompletní remisi, ale může být také provázena dlouhodobou až trvalou toxicitou léčby. Neoadjuvantní imunoterapie nemetastatických nádorů tračníku je předmětem řady klinických studií. V současné době není žádná imunoterapie v EU registrována pro neoadjuvantní léčbu časných nádorů tračníku.

Klíčová slova:

neoadjuvantní léčba – časné stadium – karcinom tračníku

Na rozdíl od karcinomů rekta [1] se neoadjuvantní chemoterapie u nádorů tračníku v současné době používá v České republice obvykle jen v individuálních případech u výrazně lokálně pokročilých nádorů, kdy jsou pochybnosti o dosažení dostatečné chirurgické radikality. Podání předoperační protinádorové léčby u karcinomů tračníku není součástí posledních doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) z roku 2020 [2] ani součástí českých Klinických doporučených postupů pro léčbu pokročilého kolorektalniho karcinomu (colorectal cancer – CRC) z roku 2022 [3] a neobjevuje se ani v aktuálním vydání Modré knihy České onkologické společnosti ČLS JEP pro rok 2024 [4]. Možnost podání neoadjuvantní léčby u hodně lokálně pokročilého onemocnění je uvedena v aktuálních doporučeních NCCN (USA) [5]. Ve stručném přehledu uvedeme zásadní klinické studie, které se otázce neoadjuvance u nádorů tračníku věnují, a zvláště zmíníme problematiku karcinomů dMMR/MSI-high, které mají významné odlišnosti oproti nádorům pMMR/MSS jak u lokalizovaných, tak u metastatických nádorů. Mismatch repair (MMR) systém se podílí na opravě chyb, které vznikají během replikace DNA. Vyšetření MMR zahrnuje analýzu proteinů, které se na tomto systému podílí. Pokud je prokázána porucha v těchto proteinech, hovoříme o deficienci MMR (dMMR), pokud porucha není, jde o proficientní MMR (pMMR). Projevem poruchy MMR je mikrosatelitová nestabilita (MSI), kdy dochází k nestabilitě v krátkých repetitivních sekvencích DNA (mikrosatelitech). Opakem je mikrosatelitová stabilita (MSS). MMR vyšetřujeme imunohistochemicky, MSI v současné době nejčastěji pomocí sekvenování nové generace (next generation sequencing – NGS). Jde o popis jednoho biologického stavu různými metodami.

Standardem léčby karcinomů tračníku je chirurgická resekce s následnou adjuvantní chemoterapií v případě III. klinického stadia a u pacientů II. klinického stadia s rizikovými faktory. Základními režimy pro adjuvantní léčbu jsou kombinace oxaliplatiny s fluoropyrimidinem, a to buď s intravenózně podávaným fluorouracilem (oxaliplatina, 5-fluorouracil, leukovorin – FOLFOX), nebo perorálním kapecitabinem (oxaliplatina, kapecitabin – CAPOX). Pokud je oxaliplatina nevhodná, lze podat samotný fluoropyrimidin. Dávkování cytostatik všech běžných režimů protinádorové farmakoterapie lze najít ve volně přístupné Modré knize České onkologické společnosti ČLS JEP [6]. Cílená (biologická) léčba se v neoadjuvantní a adjuvantní indikaci u nemetastatického onemocnění nepoužívá. Pokud je u pokročilých nádorů výsledkem chirurgické léčby R1 resekce, je to spojeno s vysokým rizikem jak lokálního relapsu, tak vzdáleného metastazování. Celkově dochází k relapsu onemocnění až u čtvrtiny pacientů, kteří absolvovali adjuvantní chemoterapii.

Výhodou předoperačního podání chemoterapie může být:

dosažení regrese primárního nádoru, a tím zvýšení pravděpodobnosti dosažení R0 resekce;

snížení rizika vzniku mikrometastáz, a tím zlepšení celkové prognózy;

vyšší pravděpodobnost kompletního podání plánované systémové protinádorové léčby oproti pooperačnímu (adjuvantnímu) podání.

Retrospektivní i prospektivní data ukazují, že předoperační podání chemoterapie je bezpečné a nezvyšuje riziko poope­račních komplikací [7,8]. Výsledky klinických studií zaměřených na neoadjuvantní léčbu karcinomů tračníku je nutné hodnotit s vědomím, že hodnocené soubory pacientů i protokoly léčby se lišily. Některé studie prokázaly prospěch z neoadjuvantního podání chemoterapie ve smyslu nižší četnosti rekurencí [9] nebo zlepšení celkového přežití (overall survival – OS) [10], jiné studie neprokázaly zlepšení přežití bez známek nemoci (disease free survival – DFS) ani OS [11].

Podívejme se na některé studie podrobněji.

Do studie III. fáze FOxTROT bylo zařazeno 1 053 pacientů, u kterých byl na základě endoskopie a CT vyšetření diagnostikován lokálně pokročilý karcinom tračníku ­(­cT3–4 ­cN0–2 M0). Testovanou léčbou byla perioperační chemoterapie na bázi oxaliplatiny. Neoadjuvantně byla léčba podávána 6 týdnů, pak následovala operace a po ní 18 týdnů pooperační chemoterapie. Ve srovnávacím rameni byla primární operační léčba následována 6 měsíci adjuvantní chemoterapie. Chemoterapie zahrnovala režimy FOLFOX (72 %) a CAPOX (28 %). Navíc byl další randomizací testován význam přidání inhibitoru EGFR panitumumabu k chemoterapii ­FOLFOX v rámci neoadjuvantní léčby u 279 pacientů bez mutace onkogenů RAS (wt – RAS). Studie se zaměřila na průkaz snížení 2letého rizika recidivy onemocnění [7]. Nižší míra recidivy onemocnění po 2 letech byla pozorována v rameni s perioperační léčbou (16,9 vs. 21,5 %; p = 0,037). Neoadjuvantní léčba vedla u 8 % pacientů k dosažení regresivních změn v nádorové tkáni (u primární operace 0 %) a došlo také častěji k velikostní nádorové regresi. Bezpečnostní data byla srovnatelná v obou ramenech, ale u pacientů s neoadjuvantní léčbou bylo pozorováno méně chirurgických komplikací (leak v anastomóze, břišní absces, akutní reoperace). Důležité je, že u čtvrtiny pacientů v kontrolním rameni byl v resekátu prokázán méně pokročilý nádor oproti vstupnímu stagingu (u 24 % případů bylo na základě patologického vyšetření stanoveno stadium I nebo nízce rizikové stadium II).

Do studie III. fáze OPTICAL bylo zařazeno 752 pacientů s lokálně pokročilými karcinomy tračníku (na základě radiologického vyšetření cT3 s invazí ≥ 5 mm za muscularis propria nebo cT4) [8]. Testována byla opět perioperační chemoterapie (FOLFOX nebo CAPOX) s 3 měsíci chemoterapie před operací a dalšími 3 měsíci chemoterapie po operaci. Při mediánu sledování 2 roky bylo prokázáno dosažení kompletní remise u 7 % pacientů léčených předoperační chemoterapií. Předoperační chemoterapie vedla k nesignifikantně delšímu DFS (3letý DFS 82 vs. 78 %; HR 0,74; 95% CI 0,54–1,03) a prodloužení OS (3letý OS 95 vs. 90 %; HR 0,44; 95% CI 0,25–0,77).

Ve studii III. fáze NeoCol bylo zařazeno 248 pacientů. V rameni s neoadjuvancí byly podány tři cykly CAPOX nebo čtyři cykly FOLFOX s následnou operací a podle definitivní histologie mohla být podána adjuvantní léčba. V kontrolním rameni byla primární operace následována adjuvancí na základě definitivní histologie. Primárním cílem studie bylo DFS. Po 2 letech sledování nebyl zaznamenán rozdíl v DFS ani v OS [9].

Za zmínku stojí výsledky studie II. fáze Prodige 22, která také testovala perioperační podání chemoterapie (čtyři cykly FOLFOX před operací a osm cyklů po operaci) [6,12]. V kontrolní skupině po primární operaci následovala adjuvantní chemoterapie 12× FOLFOX. Primárním cílem studie bylo dosažení histologicky hodnocené nádorové regrese (tumor regression grade – TRG – Ryanova škála) [13]. K takto hodnocené nádorové regresi došlo signifikantně častěji v rameni s neoadjuvancí (TRG 1–2: 44 vs. 8 %; p < 0,001) a byl patrný trend k downstag­ingu. Po 3 letech ale nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v DFS ani v OS. Pro praxi významným zjištěním byla vysoká míra overstagingu v kontrolním rameni (bez neoadjuvance). U 33 % pacientů šlo podle hodnocení patologa o nízkorizikové II. klinické stadium onemocnění. U těchto pacientů je po operaci indikováno sledování, bez adjuvantní léčby.

Karcinomy tračníku dMMR/MSI-high

Stav mismatch repair proteinů (MMR) je významný prediktivní marker pro účinnost moderní imunoterapie u řady solidních nádorů. Průkaz dMMR/MSI u CRC může pomoci v genetickém určení Lynchova syndromu, ale jde taky o molekulární marker predikující účinnost checkpoint inhibitorů v léčbě metastatického CRC. Pacientům s metastatickým CRC s nádory dMMR/MSI imunoterapie zásadním způsobem mění prognózu onemocnění. I při rozsáhlém metastatickém postižení dochází u velké části pacientů k velké regresi onemocnění a víceleté stabilizaci, která u části nemocných může znamenat vyléčení. Postavení imunoterapie v léčbě časných stadií CRC dMMR/MSI-high je zatím nejasné.Prokázáno je, že chemoterapie má u těchto nádorů menší efekt něž u nádorů pMMR/MSS. Toto bylo potvrzeno také analýzou již zmíněné studie FOxTROT [7]. Doposud publikované výsledky studií časných fází s neoadjuvantní imunoterapií u karcinomů tračníku jsou mimořádně nadějné, je ale potřeba je validovat ve větších studiích a počkat na delší dobu sledování pacientů po léčbě.

Do studie NICHE [14] byli zařazeni pacienti s lokalizovaným CRC dMMR nebo pMMR, léčeni byli kombinovanou imunoterapií (jedna dávka inhibitoru CTLA-4 ipilimumab v kombinaci s PD-1 inhibitorem nivolumab a následně jedna dávka nivolumabu samotného). Všichni byli po 6 týdnech operováni. Hodnotitelných bylo 30 pacientů pMMR a 32 pacientů dMMR. Pacientům pMMR byl navíc podáván celecoxib s předpokladem zvýšení účinnosti imunoterapie. U všech 32 pacientů dMMR byla zaznamenána patologicky hodnocená nádorová regrese, patologická kompletní odpověď byla dosažena u 22 pacientů (69 %; 95% CI 53–85 %). U žádného z pacientů dMMR nedošlo k recidivě. Imunotoxicita grade 3 byla zaznamenána u 12 % nemocných, nebyla zaznamenána žádná taková toxicita grade 4 ani žádné neočekávané chirurgické komplikace. Je zajímavé, že léčebné odpovědi bylo dosaženo také u 30 % pacientů pMMR.

Do studie II. fáze NICHE-2 bylo zařazeno 112 nepředléčených pacientů s lokálně pokročilým karcinomem tračníku dMMR/MSI high (64 % bylo cT4). Byla jim podána jednou kombinovaná imunoterapie ipilimumab s nivolumabem a jednou samotný nivolumab. Medián doby od první imunoterapie do operace byl jen 5 týdnů. K odpovědi na léčbu hodnocené patologem došlo u 98 %, k velké odpovědi u 95 % a ke kompletní odpovědi u 68 %. Při mediánu sledování 26 měsíců nedošlo k žádnému relapsu onemocnění. Aktuálně prezentovaná aktualizace výsledků studie na kongresu ESMO 2024 potvrdila, že k relapsu nedošlo u žádného pacienta ani po 3 letech sledování [15]. U 4 % pacientů ve studii byla zaznamenána imunitně podmíněná toxicita grade 3–4 různého typu. Dlouhodobá imunitně podmíněná endokrinní dysfunkce s nutností hormonální substituce byla zaznamenána u 11 % pacientů [16].

Ve studii NICHE-3 byl testován nivolumab v kombinaci s relatlimabem. Relatlimab je monoklonální protilátka proti receptoru LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3) na povrchu T lymfocytů. Blokáda tohoto receptoru posiluje imunitně podmíněnou protinádorovou odpověď. Kombinací s nivolumabem je tak blokován větší počet kontrolních bodů imunitního systému. Do studie NICHE-3 bylo zařazeno 59 pacientů s lokálně pokročilým resekabilním adenokarcinomem tračníku dMMR, v 78 % se jednalo o III. klinické stadium. Byly jim podány v odstupu 4 týdnů celkem dvě dávky nivolumabu s relatlimabem. Operace proběhla během 8 týdnů od zařazení do studie. V době hodnocení absolvovalo operaci 56 pacientů, u tří byla v plánu. Výsledky studie jsou opět impresivní. V 95 % byla zaznamenána velká patologická odpověď, v 68 % šlo o kompletní odpověď. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky stupně 3–4 byly zaznamenány v 10 % případů, k odkladu operace proto došlo u tří pacientů. U 24 % byla nutná dlouhodobá léčba navozené hypotyreózy nebo insuficience nadledvin [17].

Z řady dalších menších studií lze zmínit studii ­NEOPRISM-CRC, do které byli zařazováni pacienti dMMR/MSI-high s rizikovým II. klinickým stadiem a III. klinickým stadiem. Léčeni byli neoadjuvantně pembrolizumabem. Kompletní odpověď byla dosažena v 53 % [18].

V současné době probíhá několik studií s imunoterapií u nádorů tračníku dMMR/MSI-high.

Závěr

S vyšším rizikem rekurence nebo R1 resekce jsou obecně spojeny lokálně pokročilé nádory tračníku cT3–4 cN0–2 M0.

Postavení neoadjuvantní systémové léčby u lokálně pokročilých karcinomů tračníku není v současné době přesně definováno.

Neoadjuvantní chemoterapie by měla být zvažována u lokálně výrazně pokročilých nádorů (cT4) s rozsáhlým uzlinovým postižením. Plán neoadjuvantní léčby by měl být stanoven v prostředí multidisciplinárního týmu.

Stav MMR by měl být vyšetřován u všech pacientů s CRC. Pomůže to diagnostikovat nemocné s Lynchovým syndromem. V případě lokálně pokročilých nádorů dMMR/MSI-high je vhodné zvažovat podání imunoterapie. Indikace imunoterapie v této klinické situaci ale není v současné době registrovaná regulačními orgány, a nemá tedy ani stanovenou úhradu z prostředků zdravotního pojištění. Jde o kurativní terapii většinou primárně resekabilního nádoru. Před zavedením do běžné praxe proto bude nutné vyhodnotit možná dlouhodobá rizika imunitně podmíněné toxicity. V současné době jde stále o experimentální léčbu.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.