Překvapivý záchyt desmoidu u mladého muže urologem

Souhrn

Prezentujeme kazuistiku 26letého pacienta s náhodným záchytem intraabdominální fibromatózy (desmoidu) v oblasti malé pánve, který se do urologické ambulance dostavil pro erektilní dysfunkci. Při vyšetření ultrazvukem byla odhalena hydronefróza pravé ledviny s redukcí parenchymu, v oblasti malé pánve byl pak zachycen objemný tumor, který utlačoval pravostranný ureter. U pacienta bylo doplněno CT vyšetření, které potvrdilo solidní tumor nejasného původu v oblasti malé pánve. Jeho povaha i způsob léčby byly diskutovány multidisciplinárním týmem, bylo rozhodnuto o nutnosti resekce tumoru. Patologem byla potvrzena sporadická varianta desmoidu. Pro desmoidní tumory je typický jak lokálně agresivní, karcinomy imitující růst, tak časté recidivy po resekci, které si mohou vyžádat následnou onkologickou léčbu. Z těchto důvodů mají být pacienti s desmoidy sledováni onkologem, ideálně v centrech, která mají s léčbou tohoto vzácného onemocnění zkušenosti.

Klíčová slova:

hydronefróza – nefrektomie – fibromatóza – desmoid – Gardnerův syndrom

Úvod

Desmoidy (fibromatózy desmoidního typu) jsou vzácné mezenchymální nádory charakteru proliferujícího fibromu, které vychází ze svalové aponeurózy. Klinicky jde o tuhou a nebolestivou hyperproliferaci vazivové tkáně. Jsou velmi vzácné, vyskytují se s četností 2–5 případů na 1 milion pacientů celosvětově. Tumor sám o sobě nemá maligní potenciál, ale ačkoli nemetastazuje, významným problémem je jeho lokálně agresivní, tkáně destruující růst a velmi časté recidivy po exstirpaci. Tyto tumory se obvykle vyskytují jako solitární tumor, ale výjimkou není ani jejich multifokální výskyt u téhož pacienta. Mohou se vyskytovat prakticky kdekoli na těle, nejčastěji se však vyskytují na končetinách a v dutině břišní.

Podle své lokalizace a velikosti tedy mohou mít celou řadu nespecifických projevů. Nejčastěji popisovanými klinickými projevy desmoidů jsou chronická bolest, únava, svalová slabost, ale také omezená funkce zasaženého orgánu. Intraabdominální desmoidy se mohou vzácně projevit také perforací střeva nebo jeho obstrukcí. Při výskytu desmoidu na končetinách jsou nejvíce patrné otoky a omezená pohyblivost postižené končetiny.

Klíčovou roli v diagnostice, stagingu a sledování desmoidů hrají multimodální zobrazovací metody vč. ultrazvuku, počítačové tomografie (CT) a magnetické rezonance (MR). Ultrazvuk je užitečný pro rychlou diagnostiku, lze jím sledovat ohraničení nádoru, zejména u desmoidu v oblasti břišní stěny a na končetinách. CT a MR jsou přínosné k určení rozsahu onemocnění, upřesnění ohraničení tumoru a jeho vztahu k okolním strukturám. CT se užívá především při diagnostice intraabdominálních tumorů, MR je přínosnější u tumorů v oblasti končetin. Na zobrazovacích metodách se tyto tumory mohou jevit jako dobře, nebo naopak špatně ohraničená více či méně heterogenní solidní masa. Variabilní vzhled těchto tumorů závisí na množství kolagenu, fibrózy a buněčných složek v lézi.

K určení definitivní diagnózy je nutné vyšetření tkáně patologem, vč. imunohistochemického a genetického vyšetření. Histopatologicky je pro fibromatózu desmoidního typu typická proliferace uniformních vřetenovitých buněk připomínajících myofibroblasty na pozadí hojného kolagenního stromatu a kapilár. Buňky jsou podobné myofibroblastům pozorovaným během proliferační fáze hojení rány. Genetické vyšetření je zásadní k rozlišení, zda se jedná o sporadický výskyt tumoru, nebo zda se vyskytuje v rámci tzv. Gardnerova syndromu, což je varianta s významně horší prognózou.

Pro agresivní, karcinomy imitující chování patří léčba a sledování těchto tumorů primárně do rukou onkologa, v České republice je to např. Onkologická klinika FN Motol. Nicméně chirurgická léčba má také své opodstatnění. Z dostupných údajů vyplývá, že nejlepšího dlouhodobého efektu dosahuje léčba kombinující resekci a cílenou radioterapii [1–3].

Kazuistika popisuje případ méně obvyklé klinické manifestace tumoru, který se projevil erektilní dysfunkcí, bolestmi zad a hydronefrózou pravé ledviny, dále se zabýváme etiopatogenezí, histopatologií a klinickým obrazem tohoto onemocnění a diskutujeme stručný přehled nejnovějších léčebných metod.

Kazuistika

Dvacetišestiletý pacient, muž, se dostavil do urologické ambulance k došetření erektilní dysfunkce. Z anamnézy vyplynulo, že se s ničím trvale neléčí, neprodělal žádné operace a léky trvale neužívá, není si vědom alergií, je nekuřák a alkohol užívá příležitostně. Na cílené dotazy udával občasné, cca půl roku trvající pobolívání zad, s maximem v oblasti pravého bedra. Tyto bolesti řešil volně dostupnými analgetiky a přikládal je sedavému zaměstnání. Jiné potíže neměl, krev v moči nepozoroval, dysurické obtíže negoval, úraz neutrpěl. Urologickou ambulanci vyhledal pro občasné zhoršení pevnosti erekce, které přisuzoval stresu v práci. Fyzikální vyšetření bylo bez patologického nálezu, pacient byl eupnoický, normotenzní, břicho bylo palpačně klidné, bez hmatné rezistence, aperitoneální, pravé bedro však bylo mírně citlivé na tapotement, nález na zevním genitálu byl normální.

Doplněné laboratorní vyšetření prokázalo normální vstupní iontogram a mírné zvýšení hodnot renálních funkcí (urea 6,2 mmol/l a kreatinin 112 µmol/l), jaterní testy byly v normě, CRP bylo 4,5 mg/l, testosteron 12 nmol/l, hodnoty krevního obrazu uspokojivé (hemoglobin 146 g/l, leukocyty 8,5 × 10⁹ l). V močovém sedimentu bylo přítomno nadhraniční množství erytrocytů (ery 26/ul), leukocyty nebyly přítomny, kultivační vyšetření moči bylo negativní.

Bylo provedeno ultrazvukové vyšetření scrota, které prokázalo normální nález na obou varlatech i nadvarlatech.

Doplněné ultrazvukové vyšetření urotraktu překvapivě ukázalo významné městnání v kalichopánvičkovém systému pravé ledviny s vakovitou dilatací pánvičky a otupením kalichů a výraznou redukci renálního parenchymu bez průkazu jiných ložiskových změn či lithiázy. Nález na levé ledvině byl normální. V oblasti malé pánve při pravé stěně močového měchýře byl nalezen objemný, solidně působící tumor utlačující pravou boční stěnu měchýře. Pacient byl odeslán k doplnění CT břicha a pánve s urografickou fází.

CT břicha a pánve potvrdilo hydronefrózu pravé ledviny s redukcí funkčního parenchymu (obr. 1, 2), která při urografické fázi nevylučovala kontrast (obr. 3), nález na ostatních parenchymových orgánech byl normální, zvětšené lymfatické uzliny nebyly nalezeny. V malé pánvi byl zobrazen objemný, solidně působící tumor naléhající na močový měchýř (obr. 4), který utlačoval distální úsek pravého ureteru a působil hydronefrózu pravé ledviny.

Nález byl diskutován na rentgenologickém semináři ve spolupráci s radiologem a chirurgem. Tumor se jevil jako dobře ohraničená masa o denzitě podobné stěně ureteru a močového měchýře. Pro nejasnou etiologii tumoru byla diskutována možnost sarkomu, primárního tumoru tenkého střeva, atypického tumoru distálního ureteru i benigního tumoru nejasného origa. Jelikož se tumor vyskytoval v oblasti vyústění ureteru do měchýře, jejž obturoval a působil hydronefrózu, bylo rozhodnuto o exstirpaci tumoru a reparaci kontinuity ureteru urologem. K upřesnění předoperačního funkčního stavu ledvin byla doplněna dynamická scinti­grafie, která potvrdila úplnou afunkci pravé ledviny. I přes tuto skutečnost nebyla nefrektomie v té době zvažována, neboť šlo o mladého pacienta, povaha tumoru byla nejasná a byla zde snaha o alespoň částečnou obnovu funkce pravé ledviny po odstranění překážky toku moči.

Výkon proběhl do 3 týdnů od stanovení diagnózy. V úvodu operace byla provedena cystoskopie, která prokázala normální nález na sliznici močového měchýře a normální vzhled ureterálních ústí a trigona, doplněná ascendentní pyelografie zobrazila strikturu ureteru juxtavezikálně a dilataci dutého systému výše od překážky. Ureter byl ošetřen zavedením double J stentu. Tumor byl preparován laparoskopicky. Během vlastní preparace ureteru bylo patrno jeho vnoření do masy tumoru, který pevně lnul ke stěně terminálního ilea. Postižený úsek pravého ureteru byl resekován a ošetřen suturou end-to-end na stentu ve snaze o záchovný výkon. Jelikož bylo při další preparaci patrno, že tumor velmi pravděpodobně vychází přímo ze stěny terminálního ilea (což nebylo předoperačně z CT vyšetření zcela zřejmé), byl k výkonu přizván předem informovaný chirurg, který rozhodl o revizi ilea z minilaparotomie, ­ileum s tumorem bylo resekováno a ošetřeno anastomózou end-do-end. ­Výkon proběhl bez příhod, ztráta krve byla 200 ml. Pacient byl pooperačně sledován po dobu 24 hod na multioborové JIP. Po celou dobu hospitalizace byl stabilní, bez nutnosti oběhové či dechové podpory a bez významného poklesu v krevním obraze či alterace renálních funkcí. Byl dimitován 4. den po výkonu. Tumor byl odeslán na patologii v den výkonu, patologem byl při prvním čtení diagnostikován mezenchymální tumor bez atypických mitóz vycházející ze stěny ilea, diferenciálně diagnosticky hodnocen jako benigní mezenchymální léze, gastrointestinální stromální tumor či schwannom. Bylo doplněno i imunohistochemické vyšetření. Jelikož první čtení nestanovilo definitivní diagnózu, bylo nutno doplnit i druhé čtení v Bioptické laboratoři v Plzni, které definitivně určilo diagnózu desmoidu (intaabdominální fibromatózy) vycházejícího ze stěny ilea. Vzhledem k diagnostické obtížnosti tumoru bylo patologem doplněno konfirmační molekulárně genetické vyšetření k rozlišení mezi sporadickou a familiární formou tumoru. Po analýze mutací exonů 3., 7. a 8. genu CTNNB1 (PCR amplifikací a přímým sekvenováním) nebyla prokázána mutace genu APC, šlo tedy o sporadickou formu, nikoli FAP (familiární adenomatózní polypózu). Pacient po zotavení podstoupil kontrolní scintigrafii ledvin, která definitivně potvrdila trvalou afunkci pravé ledviny. Z tohoto důvodu byl pacient indikován k pravostranné nefrektomii s odstupem. Výkon byl opět proveden laparoskopicky, z parakolického přístupu, proběhl bez příhod a ztráta krve byla 50 ml. Pacient setrval na JIP do 2. dne, poté byl vrácen zpět na standardní urologické oddělení, 3. den po výkonu byl dimitován. Jelikož pacienti s desmoidy mají být sledováni onkologem, který určuje a řídí i jejich následnou léčbu, bylo domluveno předání pacienta do péče onkologické ambulance FN Motol, která má s léčbou těchto vzácných tumorů zkušenosti. Další vývoj zdravotního stavu pacienta je příznivý, je pravidelně sledován onkologem a urologem, v současnosti (18 měsíců od výkonu) je bez známek recidivy tumoru, renální funkce jsou stabilní (urea 5,2 mmol/l, kreatinin 115 µmol/l), porucha erekce u něj zcela odezněla a bolesti zad vymizely. Žije spokojený partnerský život.

V případě našeho pacienta byla resekce provedena urologem vzhledem k jeho lokalizaci v oblasti ureteru, přítomné hydronefróze a nejasnému origu, primárně ale má být operační léčba desmoidů v kompetenci chirurga.

 

DiskuZe

Desmoidy jsou velmi vzácné (výskyt cca 2–5 případů na 1 milion lidí/rok celosvětově) benigní, avšak lokálně agresivní vazivové nádory vycházející ze svalové aponeurózy (obr. 5) [4], konkrétně z fibroblastů/myofibroblastů. Etiopatogeneze není zcela jasná, předpokládá se však, že je multi­faktoriální. Dle dostupných údajů se na etiopatogenezi mohou podílet např. úraz, těhotenství či užívání perorální antikoncepce. Nejčastěji se vyskytují v oblasti břicha, rukou a nohou. Jiný termín pro desmoidy je agresivní fibromatóza. Postrádají sice metastatický potenciál, ale jsou známy významnou tendencí k recidivám, a to nejen v místě původního výskytu, byly pozorovány i multifokální recidivy tumoru. Desmoidy se vyskytují převážně v mladém věku, nejčastěji mezi 20. a 30. rokem.

Diagnostika desmoidů je náročná kvůli jejich morfologické heterogenitě a zejména variabilnímu klinickému obrazu. Pacienti se potýkají s různorodými symptomy – až 63 % pacientů trpí chronickou bolestí, která vede k poruchám spánku, podrážděnosti a úzkosti. Jinými příznaky jsou omezená funkce postiženého orgánu (poruchy zažívání, poruchy vyprazdňování střev či jejich perforace). Při výskytu v oblasti končetiny je patrné zejména omezení pohyblivosti končetiny a často je také přítomen otok v okolí tumoru. Z celkových příznaků pak bývá popisována povšechná slabost a únava, někdy s doprovodnými depresivními stavy.

Pacienti často navštíví více specialistů, než dojde k definitivnímu stanovení diagnózy. Nízká incidence desmoidních tumorů dále omezuje informovanost o tomto onemocnění [1,2,5].

U intraabdominálních nádorů ne zcela jasné etiologie je před chirurgickou revizí vhodné zvážit vyloučení hormonální aktivity tumoru endokrinologem [6].

K určení definitivní diagnózy je však rozhodující vyšetření tumoru či jeho vzorku patologem. Vzhledem k vzácnosti desmoidů a různým histologickým mimikry může docházet k chybám v jejich diagnostice, vždy je potřeba doplnit imunohistochemické vyšetření. U desmoidů typicky nacházíme akumulaci β-kateninu v jádrech buněk, tato akumulace však byla pozorována i u jiných nádorů. Genetické vyšetření je tedy klíčové. Pro desmoidy je dosti typická mutace v CTNNB1 genu (gen kódující β-katenin). Genetické vyšetření je také nezbytné k určení typu desmoidu. Desmoidy se vyskytují ve dvou subtypech – jako sporadicky se vyskytující tumory, které tvoří většinu desmoidů (85–90 %) a nesou mutace genu pro β-katenin; zbytek desmoidů (10–15 %) se vyskytuje u pacientů s mutacemi v genu pro adenomatózní polypózu (APC), vč. případů familiární adenomatózní polypózy (FAP neboli Gardnerova syndromu). U těchto tumorů nalézáme divoký typ β-kateninu, jeho nález má vždy vyvolat podezření na FAP a v tomto případě je u pacientů nutno doplnit pečlivé vyšetření trávicího traktu (především kolonoskopii) [2,5].

Gardnerův syndrom je autozomálně dominantní forma polypózy charakterizovaná tvorbou stovek až tisíců adenomatózních polypů v tenkém, ale především v tlustém střevě a konečníku, což při absenci profylaktického chirurgického zákroku vede k téměř jistému rozvoji kolorektálního karcinomu do 50 let věku. Mezi extrakolonické projevy patří osteomy čelisti, lebních nebo dlouhých kostí a dutin, epidermoidní cysty, lipomy, zubní anomálie (impaktované a nadpočetné zuby) [7,8].

V případě našeho pacienta se desmoid projevil bolestmi zad s maximem v oblasti pravého bedra, únavou a také erektilní dysfunkcí. Ačkoliv bolesti zad mohou souviset i se sedavým zaměstnáním a nedostatečnou fyzickou aktivitou, v tomto konkrétním případě je pravděpodobné, že popisované bolesti souvisely s pomalu progredující hydronefrózou při obstrukci ureteru. V případě, kdy pacient popisuje bolesti zad s maximem v oblasti beder, je tedy přínosné alespoň vyšetření močového sedimentu a ultrazvukové vyšetření břicha a pánve. Erektilní dysfunkce u mladého muže je příznak, který nelze přisuzovat jen stresu. Je-li fyzikální vyšetření, hormonální profil i ultrazvukový nález na varlatech normální, je vhodné doplnit i vyšetření oblasti pánve k určení možného postižení sakrálních nervových plexů, které jsou pro mechanizmus erekce stěžejní. Krom ultrazvuku připadá do úvahy i CT či MR, která podrobně zhodnotí i míšní segmenty S₂–S₄ a Th₁₂–L₁.

Standardem léčby desmoidů bývala primárně jejich chirurgická exstirpace. Retrospektivní studie uvádí míru lokální kontroly po resekci (při negativních okrajích) ~80 % po 5 letech sledování. Nicméně vzhledem ke specifickému infiltrativnímu růstu desmoidů jsou k dosažení negativních okrajů často nutné rozsáhlé, někdy až mutilující resekce. Faktory predikující recidivu jsou velikost, lokalizace tumoru a věk pacienta (20–30 let). Abdominální desmoidy mají nižší míru recidivy oproti extraabdominálním. V současné době je chirurgický zákrok považován za platnou možnost lokální kontroly desmoidních tumorů, zejména pokud lze dosáhnout negativních okrajů bez významné funkční nebo kosmetické oběti, především u malých symptomatických tumorů [9].

V současné době se však u pacientů s desmoidy nejčastěji zvažuje radioterapie, ať už jako radioterapie primární, či jako adjuvantní záchranná léčba po jejich resekci. V retrospektivních studiích byla radioterapie samotná nebo v kombinaci s operací spojena s lepší mírou kontroly než samotná operace, a to při dosažení negativních okrajů. Doporučená dávka je 50–56 Gy ve 28 frakcích. Vyšší dávky záření byly spojeny se zvýšeným rizikem komplikací bez zlepšení lokální kontroly tumoru [9,10].

U malých a středně velkých extraabdominálních desmoidů lze zvážit kryoablaci. Perkutánní kryoablace je považována za bezpečnou, účinnou a opakovaně použitelnou léčbu pro dosažení lokální kontroly těchto tumorů [5,9].

Z farmak se zkoumalo užití nesteroidních antiflogistik či hormonální léčby (antiestrogeny, jako je tamoxifen a toremifen) [9].

Další léčebnou modalitou je chemoterapie. V případech, kdy je zapotřebí rychlejší odpověď (např. u intraabdominálních desmoidů či desmoidů hlavy a krku), přichází v úvahu konvenční chemoterapie. Používají se režimy založené na antracyklinech, které jsou spojeny s přibližně 50% mírou odpovědi. Jako účinný a bezpečný se ukázal zejména kombinovaný režim doxorubicinu s dakarbazinem.

Vzhledem k očekávané dlouhé délce života většiny pacientů s desmoidy a kumulativní toxicitě antracyklinů byly zkoušeny také režimy nízkodávkové chemoterapie založené na kombinaci metotrexátu a vinblastinu. Tyto režimy představují v současné době vhodnější alternativu k chemoterapii v plné dávce. Chemoterapie tak představuje možnost léčby agresivních a/nebo neresekabilních desmoidů [9,11].

Nově se zkouší užití inhibitorů tyrozinkinázy (imatinib, sorafenib a pazopanib), které je zatím možno podávat pouze v rámci klinických studií, nejslibněji (stran doby bez progrese) se jeví pazopanib, který vykazuje i méně nežádoucích účinků ve srovnání s konvenční chemoterapií [5,12].

Malé a lokalizované tumory lze také aktivně sledovat. Původ­ně bylo sledování vyhrazeno pacientům s recidivujícím onemocněním, aby se předešlo morbiditě spojené s následnou operací nebo radioterapií. V posledních letech se však sledování ukazuje jako vhodné i u pacientů s resekabilním onemocněním. Aktivní sledování pomáhá odlišit agresivní nádory od indolentních lézí. Spontánní regrese lze pozorovat u 20–30 % případů, a ačkoli tento jev není zcela objasněn, může souviset s faktem, že desmoidy obvykle vykazují silnou imunitní infiltraci na okrajích nádoru. V současné době lze konzervativní přístup považovat za léčbu volby u asymptomatických nebo minimálně symptomatických pacientů či u pacientů s nádory zasahujícími kritická místa, jako je mezenterium [2,9].

Evropská pracovní skupina pro desmoid vydala v roce 2015 stanovisko, v němž uvádí doporučení pro léčbu tohoto onemocnění [5].

Frekvence výskytu desmoidních tumorů v České republice kopíruje celosvětový trend. Ačkoliv se tyto tumory nejčastěji vyskytují v mladém věku, výjimkou není ani výskyt u starších pacientů (nad 60 let věku), byl popsán případ tumoru, který se projevil jako objemný (30 × 40 cm) prominující, dobře hmatný tumor uložený intraperitoneálně bez známek infiltrace okolních orgánů a velkých cév [13].

 

Závěr

Desmoidy jsou lokálně agresivní recidivující mezenchymové nádory, které se v populaci vyskytují velmi vzácně. Diagnostiku desmoidů ztěžuje jejich nízký výskyt, který omezuje informovanost o tomto onemocnění, velmi variabilní klinický obraz a také jejich heterogenní vzhled na zobrazovacích vyšetřeních, kdy mohou imitovat lymfom, sarkom či jiný solidní tumor. Velké nároky jsou kladeny na patologa, neboť pro další vývoj léčby pacienta je určující, o jaký typ tumoru se jedná, a zejména je důležité určit, zda jde o formu sporadickou, či nikoli.

Pacienti s desmoidními tumory vyžadují individuální přístup od aktivního sledování přes chirurgickou léčbu až po léčbu onkologickou, vč. radioterapie a chemoterapie. Pro specifické chování těchto tumorů mají být pacienti sledováni a jejich léčba vedena primárně onkologem, mezi­oborová spolupráce onkolog–chirurg je ale často nezbytná. Při potvrzení desmoidu vyskytujícího se v rámci Gardnerova syndromu je nutno zvážit totální kolektomii pro téměř 100% jistotu malignizace polypů.

Ačkoliv diagnostické metody v posledních letech velmi pokročily, představují tumory desmoidního typu nadále velkou odbornou výzvu, neboť se s nimi pro jejich variabilní klinické projevy může potkat lékař kterékoli specializace.

 

 

 

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.