Pankreatická chirurgie ve fakultní nemocnici Královské Vinohrady: 10 let zkušeností a hodnocení přežívání pankreatického duktálního adenokarcinomu

ÚVOD

Pankreatický duktální adenokarcinom je agresivní onemocnění s vysokou mortalitou. Navzdory pokrokům v léčbě stále zůstává prognóza špatná. V naší recentní populační studii z České republiky bylo 5leté přežívání méně než 5 % [1]. Radikální chirurgie je jediná potenciální kurativní léčba. Nicméně poměr pacientů s resekabilním onemocněním je nízký, v české populaci méně než 20 % [1] 

Nejlepší výsledky léčby adenokarcinomu pankreatu jsou ze specializovaných a vysokoobjemových center pro pankreatickou chirurgii. Chirurgická klinika FNKV patří mezi největší v České republice a během posledních deseti let se počet případů pravidelně zvyšuje (Tab. 1). Cílem této studie je prezentovat naše zkušenosti s chirurgickou léčbou pankreatického duktálního adenokarcinomu na Chirurgické klinice Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a identifikovat prognostické faktory na dlouhodobé přežívání.

Tab. 1: Roční počty pankreatických výkonů od 2013 do 2022
Tab. 1: Annual numbers of pancreatic procedures from 2013 to 2022

METODY

Vybrali jsme všechny proximální, distální a totální pankreatektomie z databáze výkonů na pankreatu. Do studie nebyly zahrnuty centrální resekce, dokončující pankreatektomie, enukleace a duodenum zachovávající pankreatektomie.

Sbíraná data byla demografická (věk, pohlaví, váha, výška), operační (typ výkonu, současně provedené výkony, ztráta krve, délka operace) dále pooperační detaily (délka pooperačního pobytu, výskyt komplikací), histopatologické nálezy (histopatologická diagnóza, staging, status resekčního okraje) a přežívání (datum poslední kontroly, úmrtí).

Typy operačních výkonů byly rozděleny na proximální pankreatektomii, na HPD (Whipple) a pylorus zachovávající (PPHPD), distální pankreatektomie a totální pankreatektomie. Multiorgánové resekce byly definované jako kombinované resekce přilehlého orgánu kromě cholecystektomie, klínovité resekce žaludku a malých jaterních resekcí. Portomezenterické resekce byly klasifikovány dle International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS) jako typ 1: parciální excize s rekonstrukcí pomocí přímé sutury, 2: parciální excize s rekonstrukcí pomocí záplaty, 3: segmentální resekce s rekonstrukcí pomocí přímé venózní anastomózy, 4: segmentální resekce s rekonstrukcí pomocí interponátu a minimálně dvěma anastomózami [2]. Komplikace byly rozdělené dle Clavien-Dindo klasifikace [3]. Pooperační pankreatickou píštěl, krvácení a zpomalené vyprazdňování žaludku jsme definovali dle standardů ISGPS [4–6].

Histologické nálezy byly hodnoceny jako maligní primární nádory pankreatu, maligní nádory přilehlých orgánů, metastázy, hraniční a premaligní nádory, chronická pankreatitida a jiné benigní léze. Staging pankreatického duktálního adenokarcinomu byl proveden podle 8. vydání systému tumoru, uzlin a metastázy (TNM) [7]. R1 resekční okraje byly definované jako přítomnost nádorových buněk do 1 mm od resekčního okraje.

Metodou Kaplana-Meiera jsme vypočítali míry přežití po 1, 2, 3 a 5 letech a medián přežití. Jedno a více proměnných analýz dle Coxe byly použity k identifikaci prognostických faktorů. Statistická analýza byla provedena v programu R (verze 4.2.1., R Core Team).

VÝSLEDKY

Souhrn celého kohortu

Mezi 10/2012 a 12/2022 na Chirurgické klinice Fakultní nemocnice Královské Vinohrady bylo provedeno celkem 331 proximálních pankreatoduodenektomií, 142 distálních pankreatektomií a 84 totálních pankreatektomií. Průměrný věk byl 63,8 (směrodatná odchylka (SD): 10,8, rozmezí: 19–86). Celkem bylo provedeno 260 pylorus zachovávajících proximálních pankreatoduodenektomií (Traverso-Longmire), 71 hemipankreatoduodenektomií (Whipple), 142 distálních pankreatektomií (129 se splenektomií a 13 bez splenektomie) a 84 totálních pankreatektomií (81 se splenektomií a 3 bez splenektomie). Dle definitivního histologického vyšetření byly odhaleny benigní nálezy ve 38 případech, hraniční nálezy ve 37 případech, chronická pankreatitida v 70 případech, metastázy do pankreatu v 19 případech, primární malignity pankreatu, duodena nebo žlučovodu v 360 případech a malignity okolních orgánů invadující do pankreatu v 23 případech.

Pankreatický duktální adenokarcinom

Celkem bylo 221 pacientů s finální histologickou diagnózou pankreatického duktálního adenokarcinomu. Bylo 123 mužů a 98 žen. Průměrný věk byl 66,6 roku (SD: 10,8, rozmezí 44–86). Průměrný BMI byl 26,2 (SD: 4,3). Charakteristiky pacientů a detaily operačních výkonů a pooperačních průběhů pacientů s pankreatickým duktální adenokarcinomem jsou shrnuty v Tab. 2.

Spektrum chirurgických výkonů

Proximální pankreatektomie byla provedena ve 123 případech (21 operací dle Whipple a 102 operací dle Traverso-Longmire), distální pankreatektomie ve 46 případech a totální pankreatektomie v 52 případech. Bylo 8 multiviscerálních výkonů, 3 zahrnovaly subtotální gastrektomii, 1 zahrnovala totální gastrektomii, 2 zahrnovaly resekce tlustého střeva a další 2 zahrnuly nefrektomii. Dále v 9 případech byly provedeny jaterní resekce. Resekce tenkého střeva byla provedena v 1 případě a adrenalektomie ve 2 případech. Cévní resekce zahrnovaly 46 portomezenterických resekcí a 11 tepenných resekcí. Průměrná ztráta krve byla 697 ml (SD: 788 ml) a průměrná doba chirurgického zákroku byla 234 minut (SD: 94 minut).

Tab. 2: Detaily pacientů s pankreatickým duktálním adenokarcinomem
Tab. 2: Details of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma

Vysvětlivky: SD – směrodatná odchylka, BMI – index tělesné hmotnosti

Průběh pooperačního období

Průměrná délka hospitalizace byla 13 dnů (rozmezí: 3–53). Podle klasifikace Clavien-Dindo mělo 90 pacientů nekomplikovaný pooperační průběh a 65 mělo malé komplikace (grade I a II). Komplikace stupně III A nastaly u 16 pacientů a komplikace stupně III B nastaly u 24 pacientů. Operační revize byly vyžadovány u 46 pacientů. Komplikace stupňů IV A a IV B se vyskytly u 10 pacientů. Komplikace stupně V nastaly u 16 pacientů. Pooperační pankreatické píštěle (stupně B nebo C) se vyskytly u 26 operovaných. Biochemický leak se vyskytl u 38 operovaných. Pooperační krvácení nastalo u 11 pacientů. Infekce v místě chirurgického výkonu se vyskytly u 54 pacientů.

Výsledky histopatologického vyšetření

Stagingové vyšetření odhalilo T1 tumory u 13 pacientů, T2 tumory u 80 pacientů, T3 tumory u 120 pacientů a T4 tumory u 6 pacientů. Invaze do lymfatických uzlin byla zjištěna u 162 pacientů, zatímco 17 pacientů mělo vzdálené metastázy. Pozitivní resekční okraje byly zaznamenány u 115 pacientů. Dvacet sedm pacientů bylo klasifikováno jako stadium I, 136 jako stadium II, 39 jako stadium III a 17 jako stadium IV.

Přežívání a Coxova analýza

Medián přežití byl 364,5 dne. Medián délky sledování byl 304 dní. Celkové přežití v 1, 2, 3 a 5 letech bylo: 62,7 % (95% intervaly spolehlivosti (IS): 55,9–70,4 %), 39,0 % (95% IS: 31,9–47,6 %), 27,3 % (95% IS: 20,7–36,0 %) a 12,8 % (95% IS: 6,9–24,0 %). Výsledky analýzy přežívání dle Kaplana-Meiera jsou uvedeny v Tab. 3. Graf 1 znázorňuje křivku přežívání celé kohorty. Křivky přežívání dle stadia jsou uvedeny v Grafu 2. Výsledky Coxovy analýzy jsou uvedeny v Tab. 4. Faktory s p-hodnotami méně než 0,1 na univariační analýze byly zahrnuty v multivariační analýze. Na multivariační analýze byly významné prognostické faktory na přežívání T stadia, přítomnost postižených lymfatických uzlin a závažné pooperační komplikace.

DISKUZE

Mortalita pankreatického karcinomu úzce následuje jeho incidenci. V roce 2020 bylo celosvětově hlášeno 495 773 nových případů pankreatického karcinomu, což vedlo k 466 003 úmrtím způsobeným touto nemocí. Přestože je pankreatický karcinom 12. nejčastěji diagnostikovaným druhem zhoubného nádoru, globálně se řadí na 7. místo z hlediska mortality. Česká republika drží 5. místo v incidenci s věkově standardizovanou incidencí 9,5 nových případů na 100 000 obyvatel [8].

Incidence pankreatického karcinomu zaznamenává znepokojivý nárůst. Zvlášť alarmující je nedávný trend stoupající prevalence nádorů v gastrointestinálním traktu u mladých pacientů [9]. Prozkoumali jsme trendy a charakteristiky kolorektálního a pankreatického karcinomu u mladých jedinců ve dvou nedávných studiích, které vycházely z dat českého onkologického 

registru. Zjistili jsme, že incidence kolorektálního karcinomu u mladých pacientů roste a mladí pacienti mají pokročilejší nálezy, což odpovídá výsledkům ostatních velkých populačních studií provedených v Evropě, Austrálii a Severní Americe [10]. Na rozdíl od zjištění u kolorektálního karcinomu zůstává incidence duktálního pankreatického adenokarcinomu u mladých jedinců v České republice stabilní, nepozorujeme nárůst incidence u mladých jedinců a klinicko-patologické charakteristiky se podobají jak u mladších, tak u starších pacientů [1].

Naše závěry potvrzují, že postižení lymfatických uzlin, vysoký grade, T stage a vzdálené metastázy jsou negativní prognostické faktory délky přežití. Retrospektivní studie od Lovečka a spol. měla podobné výsledky jako v naší studii [11]. Zjistili, že postižené lymfatické uzliny a pooperační komplikace byly negativní faktory přežití. Zkoumali i další faktory, které nebyly v naší analýze. Mezi nimi byly invaze cévních struktur, perioperační transfuze a pooperační chemoterapie, všechny negativně ovlivňovaly prognózu.

V nedávné retrospektivní studii na kohortě 322 pacientů, kteří podstoupili resekci pankreatu, bylo uvedeno, že jak resekční okraje, tak postižení lymfatických uzlin byly důležitými faktory pro přežití, ale u pacientů s negativními uzlinami byl prognostický přínos negativních resekčních okrajů ještě významnější [12].

Technicky nejtěžší je dosáhnout negativních resekčních okrajů na zadních a unkálních okrajích [13]. Jedním důvodem pro to je zahrnutí cévních struktur v této oblasti, což může omezit resekabilitu. Hraničním nálezem k resekabilitě se jeví invaze portomezenterického řečiště s žilní okluzí. Resekabilita pankreatického karcinomu zůstává předmětem diskuze. Hraniční pankreatický karcinom je definován jako pankreatický karcinom s invazí do portomezenterické žíly, která je resekabilní [2]. Dnes jsou portomezenterické resekce široce používány a považují se za standard péče ve specializovaných centrech na pankreatickou chirurgii. Několik studií ukázalo srovnatelné pooperační výsledky pacientů s a bez portomezenterické resekce [14]. Nicméně, co zůstává nejisté, je volba typu rekonstrukce. Dva základní typy rekonstrukce jsou segmentální a parciální. Parciální resekce zahrnuje odstranění pouze části obvodu stěny a může být rekonstruována přímým stehem nebo záplatou. Segmentální resekce zahrnuje odstranění celého obvodu s rekonstrukci s end-to-end anastomózou. Naše skupina zkoumala tyto dvě metody v retrospektivní studii a nenašli jsme statisticky významné rozdíly v přežívání a pooperačních výsledcích [15]. Nicméně segmentální resekce umožňuje širší resekční okraje a v některých případech je jediná možnost radikální resekce.

Tab. 3: Celkové přežití v 1, 2, 3 a 5 letech
Tab. 3: Overall survival at 1, 2, 3 and 5 years

Tab. 4: Coxův regresní model proporcionálních rizik
Tab. 4: Cox‘s proportional hazards regression model

Vysvětlivka:*pouze faktory s p–hodnotami méně než 0,100 byly zahrnuty v multivariační analýze

Graf 1: Celkové přežívání pacientů s pankreatickým duktálním adenokarcinomem po resekci
Graph 1: Overall survival of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma after resection

Graf 2: Přežívání dle stadia
Červená křivka je stadium I, modrá je stadium II, zelená je stadium III a fialová je stadium IV.
Graph 2: Survival by stage
Red curve is stage I, blue is stage II, green is stage III and purple is stage IV.

ZÁVĚR

Za desetileté období od 10/2012 do 12/2022 podstoupilo 221 pacientů resekci pankreatu pro pankreatický duktální adenokarcinom. Celkové přežití v 1, 2, 3 a 5 letech bylo: 62,7 %, 39,0 %, 27,3 % a 12,8 %. Identifikované negativní prognostické faktory na přežívání byly T stadium, přítomnost postižených lymfatických uzlin a závažné pooperační komplikace. Nejlepších výsledků dosahují ve specializovaných centrech s vysokým objemem pankreatických resekcí.