Riziko biochemické recidivy u pacientů s pozitivním okrajem po radikální prostatektomii

Souhrn

Úvod: Sérový prostatický specifický antigen (PSA) je nenahraditelný marker v detekci i v dalším sledování pacientů s karcinomem prostaty. V naší analýze se věnujeme faktorům, které by mohly poukázat na pravděpodobnost recidivy časně po radikální prostatektomii. Zabýváme se především pozitivním chirurgickým okrajem (R1).

Metody: Retrospektivní hodnocení a analýza databáze pacientů s karcinomem prostaty po radikální prostatektomii od roku 2001 do roku 2019. Celkem se studie účastnilo 1529 pacientů, střední doba sledování byla 48 měsíců, věk pacientů byl od 49 do 76 let. Využili jsme předoperační hodnoty PSA, sledování dynamiky vývoje PSA 3. generace (detekční limit 0,003 ng/ml) po operaci v intervalech 1. měsíc po operaci, 3. měsíc po operaci a dále v 3 měsíčních intervalech. Sledovali jsme pozitivitu chirurgického resekčního okraje (R0 negativní, R1 pozitivní) a Gleason skóre (GS) z histologického preparátu a analyzovali vztah k biochemické recidivě onemocnění.

Výsledky: Hodnota PSA před operací neprokázala přímou souvislost s rizikem R1. Hodnoty pacientů skupiny R1 a R0 se lišily pouze o 1,159 ng/ml (p=NS). Hodnota PSA 3. generace 1. měsíc od operace byla u pacientů skupiny R1 o 50,82 % vyšší (p>0,001). 50 % pacientů s R1, kterých bylo celkem 29,5 %, po dobu sledování dosáhlo BCR, zatímco u pacientů s R0, kterých bylo celkem 70,5 %, bylo toto zastoupení 30 % (p>0,001). Skupina pacientů GS 6–7 dosáhla BCR z 47 %. Skupina s GS 8–10 recidivovala v 75 % případů (p>0,001).

Závěr: Stadia biochemické recidivy dle naší analýzy dosáhlo 33 % pacientů. Riziko recidivy jsme prokázali v přímé závislosti závěrečného Gleason skóre. Přítomnost R1 by neměla být přímou indikací k adjuvantní radioterapii.

Klíčová slova:

radikální prostatektomie – pozitivní chirurgický okraj – biochemická recidiva

ÚVOD

Karcinom prostaty je časté nádorové onemocnění známé pomalou progresí a pomalejším metastatickým šířením. Sérový prostatický specifický antigen (PSA) velmi přispěl k časné diagnostice a screeningu tohoto nádorového onemocnění. Velký přínos tohoto markeru sledujeme i pooperačně, kdy pomáhá časně zachytit recidivu onemocnění [1,2].

V této analýze se snažíme poukázat na dílčí faktory predikce recidivy a jejich skutečnou váhu v dalším vývoji onemocnění. Radikální prostatektomie je zlatým standardem terapie nepokročilého karcinomu prostaty. Specializujeme se ve sledování právě proto na soubor pacientů, kteří podstoupili radikální prostatektomii, a jako hlavní predikční faktor recidivy jsme zvolili pro tuto analýzu pozitivní chirurgický okraj [3].

METODY

Retrospektivní hodnocení a analýza výsledků databáze dlouhodobě sledovaných pacientů s karcinomem prostaty po radikální prostatektomii. Do studie bylo zahrnuto celkem 1529 pacientů se střední dobou sledování 48 měsíců. Nejkratší doba sledování byla 6 měsíců, nejdelší doba sledování 102 měsíců. Databáze pokrývá pacienty od ledna roku 2001 do prosince roku 2019.

Frekvence distribuce pacientů dle TNM klasifikace byla nejpočetnější v T1c stadiu (51 %), dále v T2 stadiu (42 %), T3 bylo v nejnižším zastoupení (7 %).

Pacienti byli operování metodou otevřené radikální prostatektomie, laparoskopické prostatektomie a roboticky asistované radikální prostatektomie. Sledovaní pacienti byli ve věku 49 až 76 let.

Studie je zaměřena na matematické modelování kalkulace predikčních faktorů k předpovědi rizika recidivy. K těmto účelům jsme využili hodnoty předoperační hodnoty PSA, sledování dynamiky vývoje PSA 3. generace (detekční limit 0,003 ng/ml) po operaci v intervalech 1. měsíc po operaci, 3. měsíc po operaci a dále v 3 měsíčních intervalech. Hodnoty PSA byly hodnoceny v rámci jediné laboratoře. Dále jsme sledovali pozitivitu chirurgického resekčního okraje (R0 negativní, R1 pozitivní), hodnotu finálního Gleason skóre (GS) z histologického preparátu. R1 i závěrečné GS bylo hodnoceno v rámci jediné kliniky patologie. Díky dlouhodobému sledování pacientů taktéž započítáváme biochemickou recidivu (BCR) onemocnění a eventuální prodělanou adjuvantní terapii.

Statistická analýza byla pořízena programem JMP 6 (SAS institute, Cary, NC, USA). Studie byla před zahájením schválena etickou komisí.

VÝSLEDKY

V našem souboru pacientů od roku 2001 do roku 2019 bylo celkem 1529 pacientů, z nichž 29,5 % mělo histologický preparát patologem označen jako R1, tedy pozitivní resekční okraj. Pokud porovnáme jednotlivé skupiny těchto pacientů dle Gleason skóre (Graf 1 Přítomnost R1 dle Gleason skóre), nejvyšší zastoupení pozitivního okraje z celé skupiny operovaných měli pacienti s GS 7 (52,7 % R1) a s GS 6 (21,1 % R1). Hodnota je dána nejčastěji operovanou skupinou pacientů s GS 6−7. Pokud se na graf podíváme blíže, je patrné, že riziko R1 je nejnižší u skupiny s GS 6, u vyššího GS je riziko R1 větší. U GS 8 mělo pozitivní okraj 40,8 % pacientů, zatímco ze zmiňované skupiny GS 6 to bylo 21,1 % operovaných.

Hodnota PSA před operací neprokázala přímou souvislost s rizikem pozitivního chirurgického okraje (Graf 2 Vztah předoperační hodnoty PSA k následující pozitivitě resekčního okraje). Hodnoty pacientů skupiny R0 s R1 se lišily pouze o 1,159 mg/ml (p=NS). Pacienti R0 měli PSA předoperačně v průměru 10,337 ng/ml, zatímco pacienti s R1 měli PSA v průměru 11,216 ng/ml. Rozdílem je 7,84 % hodnoty.

Vztah pooperační hodnoty PSA 3. generace ale již jistě souvislost s R1 má (Graf 3 Vztah hodnoty PSA 3. generace 1. měsíc po operaci při prokázané pozitivitě resekčního okraje). Zatímco pacienti s R0 měli 1. měsíc po operaci hodnotu PSA 3. generace v průměru 0,181 ng/ ml, pacienti s R1 měli průměrně 0,368 ng/ml. Rozdíl hodnoty je tedy o 50,82 %.

Ve skupině pacientů R1 při porovnání hodnot PSA 3. generace 1. měsíc po operaci vychází možná predikce budoucí BCR (Graf 4 Vztah hodnoty PSA 3. generace u R1 pacientů 1. měsíc po operaci ke vztahu k BCR v době dispenzarizace). Pacienti R1 s BCR v době dispenzarizace měli hodnotu PSA 3. generace v průměru 0,361 ng/ml, zatímco pacienti BCR free měli v průměru 0,052 ng/ml.

Pozitivita chirurgického okraje ale ne vždy jistě znamená reziduální tkáň nádorového procesu (Graf 5 Procentuální zastoupení BCR dle pozitivity resekčního okraje). Pokud porovnáme skupinu pacientů s R1, což v tomto případě bylo celkem 360 pacientů v časovém období od roku 2004 do roku 2019, 50 % z nich dospělo do stadia BCR. Zbývajícím 50 % onemocnění po dobu sledování nerecidivovalo. Pacienti s R0 měli BCR v 30 % případů v době sledování a 70 % z nich zůstalo v remisi onemocnění.

Důležitým prognostickým faktorem je jistě Gleason skóre karcinomu prostaty. Dle výsledného GS vyoperovaných preparátů lze odhadovat riziko recidivy onemocnění (Graf 6 Procentuální zastoupení BCR dle Gleason skóre). Při rozdělení pacientů do skupin na GS od 6 do 7 získáme skupinu pacientů s méně rizikovým karcinomem prostaty, kdy do stadia BCR dospělo 47 % pacientů za sledované období. Ve skupině GS od 8 do 10 je riziko BCR velmi vysoké, BCR nastala u 75 % pacientů.

DISKUZE

Radikální prostatektomie je zlatým standardem terapie lokalizovaného karcinomu prostaty. Vývojem operačních technik od otevřené přes laparoskopickou po novodobou roboticky asistovanou se zvýšily pozitivní funkční výsledky operativy stran erektilní funkce či močové kontinence. Nynější operační postupy jsou jistě šetrnější k funkčním výsledkům při zachování výborného onkologického výsledku. Robotická operativa umožňuje volit variantu nervy šetřící metody při méně rizikových karcinomech prostaty, čímž zachováme funkční kvalitu života pacienta. Nevýhodou naší studie je retrospektivní analýza zahrnující tři různé operační metody radikální prostatektomie. Operace byly provedeny různými operatéry v různém časovém období v rámci jedné instituce. Operace také byly provedeny s různou radikalitou dle předoperační hodnoty GS z odebrané biopsie. Výhodou naší studie je objemná databáze pacientů s dlouhodobým sledováním.

Pacienti s lokalizovaným nádorem prostaty po radikální prostatektomii bez pozitivního chirurgického okraje a s negativními lymfatickými uzlinami se zdají jako ideální kandidáti k doživotní remisi. U více než třetiny operovaných pacientů ale dojde k recidivě onemocnění.

Pozitivní chirurgický okraj, tedy přítomnost nádorové tkáně v okraji resekátu, se od nepaměti považuje se vysoké riziko recidivy nádorového onemocnění. V minulosti R1 byl dokonce indikací k postoperační radioterapii bez váhání. Postupně se studiemi zmenšoval okruh indikovaných pacientů k adjuvantní terapii [4]. V posledních studiích se ale nepotvrzuje jistá recidiva onemocnění při R1 [1,5,6,7,8,9].

Pozitivita chirurgického okraje se dle výzkumů v dnešní době pohybuje mezi 11−40 % operovaných pacientů po radikální prostatektomii [1,9]. U většiny z těchto pacientů k recidivě onemocnění po dobu sledování nedošlo [1,9]. Z našich výsledků by 50 % pacientů s R1 bylo vystaveno rizikům radiačního záření zbytečně, pokud by R1 byl jasnou indikací k adjuvantní radioterapii.

Z naší analýzy se riziko recidivy onemocnění pacientů s R1 a R0 liší o 20 %. V některých studiích je rozdíl těchto dvou skupin např. i jen o 12 % [5, 6] či 16 % [7]. V kontrastu je ale analýza, kde BCR nastala při R1 až u 64 % sledovaných pacientů a rozdíl s kontrolní skupinou R0 byl o 42 % [10], tato analýza ale byla kalkulována pouze na 121 pacientech.

Existuje mnoho variant vysvětlení, proč R1 ne vždy znamená jistou reziduální nádorovou tkáň v operačním poli a nedojde vždy k recidivě onemocnění. Jednou z možností je, že reziduální nádorová tkáň je zničena ischemií, elektrokoagulací při resekci a následnou fibrotizací [2]. Dalším vysvětlením také může být poškození zdravé tkáně okraje při neopatrné manipulaci s resekátem [1,9]. Jistě je na místě i myšlenka zkušenosti patologa hodnotícího histologický preparát. Kontrastem je fakt, že zkušenost patologa přímo souvisí s odečtenou pozitivitou chirurgického okraje, a to čím je patolog zkušenější, tím častěji hodnotí preparát jako R1 [11].

Kromě lokální pokročilosti nádorového onemocnění jistě zvyšuje pravděpodobnost R1 také tělesná konstituce pacienta a předchozí operační výkony v dutině břišní. Vyšší BMI pacienta přímo souvisí s rizikem R1 [11], ale neprokázalo se jako riziko budoucí BCR [12].

Po radikální prostatektomii rapidně klesne hladina sérového PSA. Klesne obvykle na setiny hodnot 14. den po operaci a na tisíciny hodnot 30. den po operaci. Všeobecné doporučení je pokles téměř k hodnotě od 0 do 3 měsíců po operaci [1]. Pooperační dynamika a charakter vývoje hladiny PSA značí riziko progrese onemocnění, či R1 se skutečnou reziduální nádorovou tkání, nebo i riziko již probíhajícího metastatického procesu. Pooperační hladina PSA vyšla signifikantní i v naší analýze, a to konkrétně měsíc od prodělané radikální prostatektomie. Hladina PSA se u pacientů skupiny s R1 a skupiny s R0 lišila v průměru o 50,82 %. Pouze 1 z 16 pacientů dosahující hodnoty PSA v tomto měsíci <0,01 ng/ml dosáhne BCR [1]. Kdy přesně je ale hodnota PSA varovná pro následnou budoucí BCR, nadále zůstává otázkou a bude jistě předmětem dalších studií. Z naší analýzy zatím vyplývá, že v 1. měsíci od operace měli pacienti s R1 a následnou BCR PSA 3. generace o 85,6 % vyšší než pacienti s R1 a BCR free.

Neprokázali jsme přímý vliv předoperační hodnoty PSA na pravděpodobnost R1 či BCR. Rozdíl hodnot byl pouze o 7,84 % hodnoty. Zatímco jiné studie považují předoperační PSA jako jednu z predikčních hodnot možného R1 [9], jiné souhlasí s naším výsledkem [8].

Většina studií se shoduje s naším závěrem přímé souvislosti pokročilosti GS s rizikem BCR, kdy se riziko výrazně zvýší od GS>7 [1,3,4,12,8].

Další faktory histologické povahy nádoru jako jeho perineurální propagace či apikální infiltrace nebyly potvrzeny jako rizikový faktor BCR [4,12]. Velmi rizikovou je infiltrace semenných váčků [4,8,12].

ZÁVĚR

Stadia BCR dle naší analýzy dosáhlo 33 % sledovaných pacientů. Riziko recidivy jsme prokázali v přímé závislosti na hodnotě GS. Přítomnost R1 by neměla být přímou indikací k adjuvantní radioterapii, jelikož dle našich výsledků 50 % těchto pacientů nedospělo do stadia klinické recidivy ani BCR.

Slibnou hodnotou k našim dalším studiím je rozdíl PSA 3. generace 1. měsíc po operaci u pacientů s BCR a BCR free ve skupině pacientů R1. Do budoucna by mohla tato hodnota pomoci odhadnout právě těch 50 % R1, kteří mají riziko budoucí BCR.

Seznam zkratek:

BCR                   – biochemická recidiva karcinomu prostaty, kdy je hodnota PSA≥0,2 ng/ml ve dvou po sobě jdoucích odběrech a narůstá

BCR free            – bez biochemické recidivy karcinomu prostaty

BMI                     – body mass index

GS                      – Gleason skóre, hodnocení karcinomu prostaty patologem na základě skórovacího systému atypie jednotlivých buněk, výsledné Gleason skóre je kombinací dvou hodnot

PSA                    – prostatický specifický antigen v séru PSA 3. generace – ultrasenzitivní prostatický specifický antigen v séru, detekční limit 0,003 ng/ml

R0                       – negativní chirurgický okraj, hranice nádoru jsou patrny v resekátu s okrajem zdravé tkáně

R1                       – pozitivní chirurgický okraj, hranice nádoru dosahuje resekční hranice, zdravá tkáň na okraji není přítomna TNM klasifikace

T1c                     – nehmatný per rectum, diagnostikován z punkční biopsie

T2                       – ohraničen na pouzdro

T3                       – šíření mimo pouzdro

Poděkování

Děkuji všem zúčastněným této studie, spoluautorům tohoto článku i recenzentům.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Tereza Zdobinská

Urologická klinika 2. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84

150 60 Praha 5

e-mail tereza.zdobinska@fnmotol.cz

ORCID ID 0000-0002-1436-4900