Clostridium difficile remains a medical challenge

Souhrn

Střevní infekce vyvolané bakterií Clostridium difficile (CDI) v současnosti závažný medicínský problém. Patří mezi nejčastěji se vyskytující nozokomiální infekce a v některých zemích výrazně přibývá i komunitních onemocnění. Klinicky se může infekce manifestovat jako nezávažné průjmové onemocnění, ale také jako život ohrožující stav provázený paralytickým ileem a bolestivým rozepnutím tračníku přecházejícím do sekundární sepse. Rekurentní formy s opakovanými atakami průjmů jsou relativně častými obtížně řešitelnými komplikacemi choroby. Závažnost průběhu infekce může být ovlivněna virulencí vyvolávajícího kmene. S těžšími průběhy infekce jsou často spojované ribotypy 027,078, 001 a řada dalších. V ČR v posledních letech převládají ribotypy 001 a 176.

Základní laboratorní diagnostika zahrnuje vyšetření stolice pacienta cílené na průkaz klostridiové glutamátdehydrogenázy a klostridiových toxinů (A a B), případně průkaz C. difficile anaerobní kultivací.

Léky volby v terapii klostridiové kolitidy jsou metronidazol, vankomycin a fidaxomicin. Při opakovaných rekurencích je doporučována fekální bakterioterapie. Chirurgické řešení je indikováno u progredujících komplikovaných forem, které nereagují na medikamentózní léčbu a pacient se dostává do kritickém stavu.

Klíčová slova:
Clostridium difficile − střevní infekce − epidemické ribotypy − léčba klostridiové kolitidy

Úvod

Střevní infekce způsobené bakterií Clostridium difficile neboli CDI (Clostridium difficile infection) jsou v mnoha ohledech zcela novým fenoménem na poli infekčních nemocí.

Diagnostika vyžaduje komplexní přístup a mezioborovou spolupráci. Prevence a léčba CDI musí kromě jiného zohledňovat schopnost původce vytvářet vysoce odolné spory, přirozenou rezistenci vegetativních forem C. difficile k mnoha antibiotikům, stejně jako úzkou návaznost manifestní infekce na systémovou antibiotickou léčbu.

Cílem následujícího textu je podat základní informace o aktuální epidemiologické situaci a odkázat na nová diagnostická a léčebná doporučení.

Původce onemocnění

C. difficile je anaerobní grampozitivní sporulující bakterie běžně se vyskytující v přírodě, povrchových a odpadních vodách a s různou frekvencí také v zažívacím traktu lidí i zvířat. Bakterie byla prvně izolovaná v roce 1938 ze stolice zdravých novorozenců. Až v roce 1977 byla potvrzena jako původce pseudomembranózní kolitidy a následně i dalších forem střevních infekcí [1]. Hlavním předpokládaným faktorem virulence pro rozvoj CDI je produkce toxinů A (enterotoxin) a B (cytotoxin). Některé kmeny tvoří také binární toxin. Netoxigenní kmeny naopak postrádají infekční potenciál a bakteriologický nález ve stolici vylučující produkci uváděných toxinů lze hodnotit jako klinicky nevýznamný [2].

Epidemiologie

Dramatický nárůst počtu střevních infekce vyvolaných bakterií C. difficile, charakterizovaných často těžkým průběhem, vysokou mortalitou a vysokým procentem rekurencí, byl zprvu na přelomu tisíciletí zaznamenán v Severní Americe. Následně tento fenomén nabyl globálního charakteru, Evropu nevyjímaje. Uspokojivé vysvětlení tohoto obratu v epidemiologii C. difficile doposud chybí.

Odolnost metabolicky inaktivních forem, tedy spor, vůči vysokým teplotám a dalším fyzikálním vlivům, stejně jako i většině dezinfekčních prostředků zvyšuje riziko dlouhodobého přetrvávání v prostředí, dalšího šíření a pravděpodobnost kolonizace nemocničních pacientů, která může být u vnímavých jedinců následována rozvojem CDI. K expozici nejčastěji dochází fekálně-orální cestou. Asymptomatická kolonizace se u hospitalizovaných pohybuje v rozmezí 7–18 %, v zařízeních pro dlouhodobě nemocné může dosahovat až 50 % [3]. Kromě výskytu v nemocničním prostředí přibývá infekcí vzniklých v komunitě. Zde se jako možný zdroj předpokládají některé masné produkty, zelenina, případně domácí zvířata. Udává se, že kolem 5 % komunitní dospělé populace je na sliznici tlustého střeva bezpříznakově klostridiemi osídleno. Vysoké procento kolonizace (>50 %) se uvádí u dětí v prvních několika měsících po narození. Zhruba kolem tří let věku již odpovídá procento kolonizovaných dospělým [4].

Četnost výskytu klinicky manifestních forem CDI se v rámci Evropy liší, v posledních letech má ve většině zemí spíše vzestupný charakter. Na základě studie proběhlé v roce 2014, které se v ČR zúčastnilo 18 nemocnic, byla zjištěna průměrná incidence 6,1 případu na 10 000 ošetřovacích dnů [5]. Tento údaj zhruba odpovídá evropskému průměru. Méně příznivá je skutečnost, že i v ČR lze dokumentovat zvyšující se výskyt těchto infekcí. To potvrzují data z celoevropské studie z let 2011–2012, kdy byla zjištěna incidence pouze 4,4/10 000 ošetřovacích dnů, v roce dokonce 2008 jen 1,1/10 000 ošetřovacích dnů [6,7].

Ribotypizace izolátů C. difficile je standardizovaná molekulární metoda poskytující důležité informace pro porozumění šíření C. difficile jak na lokální, tak národní, případně mezinárodní úrovni. Kromě toho identifikace ribotypu umožňuje jistou predikci průběhu včetně rizika rekurencí. Historicky nejobávanějším ribotypem je 027, u kterého byla prokázána schopnost produkce vysokých kvant toxinů a tomu často odpovídající klinicky závažný průběh s možnými komplikacemi a četnými rekurencemi. V ČR je ribotypizace dostupná již ve třech centrech. Podle zájmu a potřeby lze vyšetření objednat v Ústavu lékařské mikrobiologie Fakultní nemocnice v Motole (http://www.cdilab.cz/).

Molekulární analýza prokázala, že v ČR jsou v posledních letech nevýrazněji zastoupeny dva epidemické ribotypy, 001 a 176, které společně tvoří téměř 50 % všech z 2201 na motolském pracovišti vyšetřených izolátů [5]. Takto výrazné většinové zastoupení dvou ribotypů je v evropských zemích neobvyklé a může svědčit o rezervách v kontrole infekcí v některých nemocnicích. Pro svoji blízkou příbuznost, jak molekulárně genetickou, tak i biologickou, k ribotypu 027 bývá také ribotyp 176 někdy označován jako „027 like“ [8]. Z této skutečnosti lze usuzovat i na podobný infekční potenciál.

V roce 2016 (říjen až prosinec) proběhla v několika českých nemocnicích surveillance CDI podle standardizovaného protokolu. Protokol vychází z doporučení Evropského centra pro prevenci a kontrolu nemocí (ECDC). Rozšířená verze protokolu zahrnuje ribotypizaci izolátů C. difficile. Organizátorem a hlavním koordinátorem této aktivity je v ČR Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí (NRC–HAI) při Státním zdravotním ústavu (SZÚ).

Klinický průběh

Klinický průběh CDI zahrnuje formy, které se manifestují „samoúzdravným“ průjmem až po kombinaci symptomů s horečkou, zvracením, intenzivními bolestmi břicha, mnohdy spojenými s distenzí, tachykardií a nápadnou leukocytózou. Onemocnění může progredovat formou renálního selhání, šokového stavu a následnou nutností akutního chirurgického řešení. Nejtěžší formou klostridiové kolitidy je toxické megakolon. Pacient je v této fázi bezprostředně ohrožen na životě, smrtnost činí 30−50 % [9,10]. Obecně platí, že průjmy u klostridiové kolitidy nebývají profuzní, stolice jsou četné, někdy páchnoucí, ale ne objemné. U pacientů upoutaných na lůžko může být tento stav vnímán jako náhle vzniklá inkontinence stolice. U starších pacientů může být tento stav provázen narůstající apatií a kvantitativní poruchou vědomí [9,10]. V současnosti je z hlediska optimální léčby doporučováno dělení klostridiových infekcí podle závažnosti průběhu, hodnot laboratorních markerů, případně dalšího rizika rekurencí. Tab. 1 převzatá z českého doporučeného postupu [10] definuje kritéria těžké formy CDI. Pokud je rozpoznán alespoň jeden z příznaků uvedených v tabulce, lze příslušnou infekci posuzovat jako těžkou.

Zhruba v 20–30 % případů dochází po první epizodě CDI k výskytu rekurencí. Tak je definována nová ataka CDI vzniklá během osmi týdnů od počátku příznaků a po ukončení léčby první epizody onemocnění (přibližně 2. až 8. týden). V klinické praxi není možnost rozlišit relaps a reinfekci, což ani z hlediska strategie léčby není podstatné [11]. První epizoda CDI je spojena s rizikem další epizody v 15−25 %. Pro pacienta, který prodělal další epizodu CDI, se riziko další ataky onemocnění zvyšuje na 40−65 % [12]. Jedinec s opakovanými atakami klostridiové kolitidy je ohrožen dehydratací, minerálovým rozvratem, malnutricí a celkovým vyčerpáním. Významnou roli ve vztahu k rozvoji CDI hrají rizikové faktory, které se mohou zejména u hospitalizovaných kumulovat. Zhruba 90 % všech forem CDI vzniká v návaznosti na předchozí nebo souběžnou antibiotickou terapii [6]. Riziko CDI je spojeno se všemi systémově podanými antimikrobiálními přípravky, ale především fluorochinolony, širokospektrými cefalosporiny a potencovanými aminopeniciliny [6]. Na základě uváděných skutečností je nutno zdůraznit, že neracionální podávání antiinfektiv, ať již se jedná o nevhodnou aplikaci tzv. „pro jistotu“, či především empirické používání širokospektrých přípravků, případně jejich kombinací, může výrazně ovlivnit lokální výskyt CDI. V chirurgických oborech v tomto směru sehrává negativní úlohu i nevhodně volená a zejména protrahovaná profylaxe. K dalším rozpoznaným rizikovým faktorům se řadí předchozí hospitalizace, věk nad 65 let, komorbidity, imobilita střeva v souvislosti se stavy po operaci v břišní dutině, podávání léků tlumících peristaltiku a léčba inhibitory protonové pumpy [11]. Závažnost klinického průběhu a potenciál relativně snadného šíření epidemických virulentních kmenů C. difficile je dokumentován v ČR na příkladu ribotypu 176 [13,14].

Laboratorní diagnostika

Přímý mikrobiologický průkaz původce infekce a/nebo jeho produktů je pro konfirmaci diagnózy CDI esenciální. K vlastnímu laboratornímu vyšetření slouží průjmovitá stolice (kopírující tvar kontejneru). Pro ileózní pacienty je přípustné provést vyšetření i z rektálního výtěru [10]. Naopak, až na výjimky, není vyšetření vhodné u jedinců s formovanou stolicí a běžně se neprovádí ani u dětí do 2 let věku.

Základní konsenzuální diagnostický algoritmus vychází z průkazu glutamátdehydrogenázy (GDH), enzymu produkovanému toxigenními i netoxigenními kmeny C. difficile a detekci toxinů A/B imunoenzymatickou (EIA) metodou [15]. Test GDH má vysokou negativní prediktivní hodnotu, a vyjde-li negativní, lze s vysokou jistotou konstatovat, že C. difficile ani jeho produkty nejsou ve vzorku stolice přítomny. V případě pozitivity GDH a negativity toxinů A/B je interpretace nejednoznačná s tím, že se může jednat o přítomnost netoxigenního kmene nebo falešně negativní výsledek podmíněný omezenou senzitivitou EIA metody pro průkaz toxinů. Příslušný výsledek může ale také signalizovat pouhou kolonizaci toxigenním kmenem bez návaznosti na střevní obtíže, které mohou mít jinou příčinu. V těchto situacích je třeba dalších doplňkových laboratorních vyšetření, jako jsou PCR, kultivace s následným ověřením toxigenity izolovaného kmene apod. V případech, kdy nejsou mikrobiologické výsledky jednoznačné, by mělo konečné rozhodnutí o diagnóze CDI vycházet z komunikace mezi laboratoří a klinikem, tedy kvalifikovaného posouzení klinického stavu včetně dalších laboratorních nálezů (leukocyty včetně diferenciálu, sérový kreatinin…) [10].

Je třeba zdůraznit, že i když je mikrobiologické vyšetření pro konfirmaci CDI klíčové, neslouží ke kontrole účinnosti léčby, stejně tak nemůže sloužit jako argument pro izolační opatření, pokud pominul průjem. Hlavním kritériem vyléčení CDI je tedy ústup klinických obtíží, nikoli negativita mikrobiologického vyšetření. Pozitivita klasických i molekulárních vyšetření může ještě dlouhodobě přetrvávat po ukončení léčby [10]. Rovněž opakované testování v intervalu kratším 7 dnů u pacientů, jejichž předchozí vyšetření na CDI bylo negativní, není doporučováno s výjimkou situací, kdy dochází k progresi obtíží a byly vyloučeny jejich jiné příčiny [10,15].

Další diagnostické možnosti

Endoskopický obraz pseudomembranózní kolitidy je v případě průkazu ostrůvkovitých pablán natolik charakteristický, že jeho nález se považuje za patognomonický a ekvivalentní mikrobiologickému průkazu CDI. Endoskopický průkaz kolitidy bez přítomnosti pablán ale tuto specificitu již postrádá, a nemůže proto sloužit jako spolehlivé potvrzení klostridiové etiologie. Je rovněž možné odebrat biopsii a počkat na histologické vyhodnocení, tím se však stanovení diagnózy oddaluje. Sonografické nebo CT vyšetření mohou významně podpořit podezření na CDI, samostatně však jejich výsledky nejsou považovány za průkazné [10].

Léčba

Léčebné strategie u CDI se odvíjejí od závažnosti onemocnění a počtu epizod CDI, které pacient prodělal. V současné době jsou pro léčbu CDI doporučeny jako léky volby tři antimikrobiální přípravky: metronidazol, vankomycin a fidaxomicin [10,11].

Léčebné algoritmy vycházející z posledních evropských a národních doporučení preferují u lehčích forem CDI metronidazol, který ale není považován za optimální volbu u těžkých forem nebo rekurencí. V těchto případech jsou na základě retrospektivních analýz hodnoceny jako spolehlivější vankomycin nebo fidaxomycin, oba podané perorálně. Klinická účinnost těchto přípravků je srovnatelná [11]. Nespornou výhodou fidaxomicinu je dosažení lepšího klinického efektu v situacích, kdy nelze ukončit paralelní léčbu jiným antibiotikem, což je za normálních okolností předpokladem úspěšné terapie CDI. Navíc byl v řadě studií prokázán při použití fidaxomicinu zhruba o 50 % nižší výskyt rekurencí [16].

Při mnohočetných rekurencích CDI je doporučen buď modifikovaný medikamentózní způsob léčby, tj. fidaxomicin, nebo vankomycin v sestupném dávkování, nebo preventivní aplikace fekální bakterioterapie kombinované s předchozí antibiotickou léčbou.

Léčba toxického magakolon sestává z vankomycinu ve formě klyzmat současně s metronidazolem podaným intravenózně. Při zhoršujícím se klinickém stavu, vzestupu počtu leukocytů v krvi nad 30 000x10–6/l a vzestupu hladiny laktátu v séru nad 3,5 mmol/l je indikována kolektomie jako život zachraňující výkon [10,11].

Principem fekální bakterioterapie je aplikace homogenizované stolice zdravého, podle možností příbuzenského dárce do horních partií trávicího traktu (distální duodenum, jejunum) gastroskopem nebo koloskopem do různých oddílů tračníku. Fekální bakterioterapie je vhodnou metodou u rekurentních forem CDI, kde selhala medikamentózní léčba [11,17]. Úspěšnost této metody je udávána různými autory minimálně v 80 % případů [17]. V blízké budoucnosti se předpokládá využití komerčně vyráběných přípravků obsahujících lyofilizovanou nebo zmraženou stolici univerzálních dárců podanou orálně ve formě kapslí.

Na rozšíření terapeutického spektra v léčbě CDI se zaměřují nové antibiotické přípravky se selektivním účinkem na C. difficile (surotomycin, cadazolid, ridinilazol) [18]. Jako perspektivní se v řešení rekurentních infekcí podle posledních studií ukazuje podání antitoxických imunoglobulinů (Bezlotuxumab) [19]. Zajímavým, zatím experimentálním přístupem v prevenci CDI u pacientů s antibiotickou medikací beta-laktamovými antibiotiky je orální forma beta- laktamázy (ribaxamáza), která na úrovni střeva selektivně degraduje některé beta-laktamy a tím eliminuje jejich negativní efekt na střevní mikrobiom [20].

Chirurgická léčba

Chirurgické řešení CDI přichází do úvahy v situacích, jak je výše uvedeno, kdy medikamentózní léčba selhává objevují se zmíněné komplikace, díky nimž se pacient dostává do kritického stavu. Kolektomie je kromě toxického megakolon indikována také při perforaci tračníku, při rozvoji ileu a při vzniku sepse s multiorgánovým selháním. Nezbytnost chirurgického řešení se udává v rozpětí 0,4–1,9 % s vysokou mortalitou 32–57 % [9,10].

Závěr

Incidence infekcí vyvolaných C. difficile se v posledních letech v ČR zvyšuje také zřejmě v souvislosti s rozšířením epidemických ribotypů. Řešení problematiky CDI v nemocničním segmentu vyžaduje komplexní přístup zahrnující racionální antibiotickou terapii zaměřenou na redukci nejrizikovějších skupin antibiotik, včasně indikovaná laboratorní vyšetření, zavedení bariérových opatření k zamezení šíření spor a adekvátní specifickou terapii podle aktuálních doporučených postupů.

Podpořeno MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Otakar Nyč

Nušlova 2270 /5

158 00 Praha 5

e-mail: otakar.nyc@fnmotol.cz