Tumorlet a antifibrotická léčba

Souhrn

Plicní fibrotizující procesy jsou velmi nehomogenní etiologie, destruktivní změny plicní tkáně mohou vznikat i při vzácně se vyskytující hyperplazii neuroendokrinních buněk v plicním parenchymu, jež je považována za prekancerózu. Léčebné postupy nejsou jednoznačné, často je doporučováno pouze sledování, některé práce odkazují na současnou produkci profibrotických faktorů VEGF a TGF-β1 a zvažují léčbu antifibrotiky.

Klíčová slova:

difuzní idiopatická hyperplazie neuroendokrinních buněk – DIPNEH – prekanceróza plicního karcinoidu – tumorlet – antifibrózní léčba – nintedanib

ÚVOD

Praxe revizního lékaře dává možnost širšího rozhledu a nahlédnutí do situací, se kterými by se člověk v běžném ambulantním postavení setkal jen málokdy. Článek popisuje kazuistiku pojištěnky s onemocněním DIPNEH, řešenou v rámci žádosti o výjimečnou úhradu LP Ofev (nintedanib).

Nintedanib v indikaci plicních fibrotizujících procesů

Nintedanib je monomolekulární inhibitor tyrozinkináz včetně receptorů destičkového růstového faktoru (PDGFR) α a ß, receptoru fibroblastového růstového faktoru (FGFR) 1–3 a VEGFR 1–3. Kromě toho nintedanib inhibuje Lck (tyrozinkinázu specifickou pro lymfocyty), Lyn (tyrozinkinázu lyn), Src (protoonkogen tyrozinkinázu src) a CSF1R (receptor kolonie stimulujícího faktoru kinázy 1).

Nintedanib se kompetitivně váže na adenozintrifosfátovou (ATP) vazebnou kapsu těchto kináz a blokuje intracelulární signální kaskády, u nichž se prokázalo, že se podílejí na patogenezi remodelace fibrotické tkáně u intersticiálních plicních onemocnění.

Ve studiích in vitro s humánními buňkami bylo prokázáno, že nintedanib inhibuje procesy, u nichž se předpokládá, že se podílejí na iniciaci patogeneze fibrózy, uvolňování profibrotických mediátorů z monocytoidních buněk periferní krve a polarizaci makrofágů na alternativně aktivované makrofágy.

Bylo rovněž prokázáno, že nintedanib inhibuje základní procesy orgánové fibrózy, proliferaci a migraci fibroblastů a jejich transformaci na aktivní fenotyp myofibroblastů a sekreci extracelulární matrix (SPC).

Nintedanib jako léčebný přípravek Ofev byl poprvé registrován centralizovaným postupem Společenství (Evropská léková agentura European Medicines Agency, EMA) dne 15. 1. 2015, a to pouze pro léčbu intersticiální pneumonie idiopatické (UIP) u dospělých pacientů.

Na základě dalších studií, jejichž výsledky byly publikovány v roce 2019 (Nintedanib for systemic sclerosis – Associated Interstitial Lung Disease, The New England Journal of Medicine, May 20, 2019, Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases, The New England Journal of Medicine, October 31, 2019) a v roce 2020 (The identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus statements, Lancet Rheumatol January 14, 2020) byla indikace rozšířena i na jiné chronické fibrotizující plicní onemocnění (ILD) s progresivním fenotypem a od 27. 2. 2020 i k léčbě dospělých se systémovou sklerodermií s přidruženým intersticiálním plicním onemocněním (SSc-ILD).

Rozšíření indikačního spektra bez rozšíření podmínek úhrady

Prováděcí rozhodnutí komise, měnící registraci humánního léčebného prostředku pro vzácná onemocnění “Ofev nintedanib“, udělené rozhodnutím C(2015)234(final), vstoupilo v platnost dne 17. 4. 2020. Držitelem registrace je firma Boehringer Ingelheim International GmbH. Pro rozšířenou indikaci však nebyla stanovena úhrada a ze strany zdravotní pojišťovny bylo nutno indikujícím lékařům opakovaně vysvětlovat, že rozšíření indikačního spektra a zařazení do SPC ještě neznamená rozšíření úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Od července 2020 se žádosti o mimořádnou úhradu podle § 16 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění, rojily jak včelky z úlu. Opakovaly se poznámky typu inzerátů z dob minulých – „žádejte u svého knihkupce/prodejce“, tedy „žádejte přes § 16“, nebo „o úhradu léčby lze požádat prostřednictvím paragrafu 16 zákona č. 48/1997“ – zřejmě návodné firemními zástupci a akceptované lékaři ve snaze poskytnout pacientům léčbu dříve, než řádný schvalovací proces úhrady z veřejného zdravotního pojištění proběhne a bude ukončen.

Mezi všemi žádostmi byla jedna výjimečná, a to z hlediska diagnózy i revizního posouzení.

KAZUISTIKA

Pojištěnka M. K. (1947), o úhradu LP Ofev žádá ošetřující lékařka oboru pneumoftizeologie.

Pacientka je bývalá mírná kuřačka (do roku 2011), v osobní anamnéze alergie na PNC, vosy, ajatin, gastroezofageální reflux, koxartróza, srdeční arytmie.

Plicní nález zjištěn v červnu 2014 v rámci předoperační přípravy řešení invazivního duktálního karcinomu prsu. Na HRCT plic zjištěna incipientní až lehká intersticiální fibróza plic bez známek aktivity. Pacientka byla podrobně vyšetřena včetně bronchoalveolární laváže, ve které byl buněčný rozpočet normální; autoprotilátky byly negativní. Karcinom prsu byl odoperován, od aktinoterapie na lůžko tumoru odstoupeno, pooperačně léčena tamoxifenem, posléze anastrozolem do 6/2019. Pacientka zůstala v onkologické dispenzarizaci, karcinom prsu je dodnes v trvalé remisi.

V listopadu 2014 provedena chirurgická plicní biopsie metodou videoasistované thorakoskopie vpravo. Histologický nález cituji: „Odběry obsahují různě pokročilou intersticiální plicní fibrotizaci s fokálními známkami aktivity procesu, v některých partiích nabývá až obrazu UIP-like. Nález nemá charakter fibrózy asociované se systémovým onemocněním pojiva, o UIP-like se nejedná. V četných arteriích muskulárního typu a v arteriolách zastihujeme tromboembolie v organizaci. V jenom odběru je tumorlet velikosti 2 mm.“

Echokardiograficky bez známek plicní hypertenze, vážný trombofilní stav nebyl prokázán, přesto byla zahájena antikoagulační léčba, po 6 měsících warfarinizace ukončena.

V lednu 2015 bylo provedeno PET CT – bez průkazu viabilní tkáně, drobné noduly v plíci jsou pod hranicí rozlišení. Na HRCT hrudníku v srpnu 2016 jsou popsány diskrétní fibrózní změny subpleurálně a vícečetné nodularity v plicích bilaterálně. Doplňující oktreotidový sken je bez průkazu radiofarmaka, jenž by svědčilo pro tkáň se zvýšenou koncentrací somatinových receptorů. GRP (gastrin-relasing peptid) negativní. Další HRCT v srpnu 2017 vykazuje lehkou progresi fibrózních změn dorzobazálně a subpleurálně ve středních polích bilaterálně, mírně se zvýšil počet nodulů – nyní je jich 23, velikost ani charakter nodulací se nemění. V září 2017 konzultován pneumoonkolog a diagnóza stanovena jako DIPNEH (diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia, difuzní hyperplazie plicních neuroendokrinních buněk), která je považována za prekancerózu, s možnou progresí do plicního neuroendokrinního tumoru (Lu-NET). Během roků 2017–2019 byla pacientka pro opakované respirační infekty léčena antibiotiky, v období říjen 2018 až březen 2019 snaha o imunomodulaci makrolidem, který opakovaně nasazen ještě v listopadu 2019.

V květnu 2018 krátkodobá léčba systémovými kortikoidy s dobrým efektem, ty však postupně vysazeny. V lednu 2019 vzestup GPR, kontrolní oktreotidový sken opět negativní, stejně tak i v srpnu 2020. V červnu 2020 došlo podle HRCT k progresi nodulů v obou plicních křídlech, noduly distribuovány difuzně, do 10 mm velikosti, přítomny jinak poměrně stacionární fibrózní změny plicního parenchymu s nevýraznými bronchiektaziemi. Zvětšené lymfatické uzliny nejsou přítomny, srdce lehce doleva rozšířeno. Oktreotidový sken v srpnu 2020 bez vývoje.

Podle uvedených nálezů je patrné, že před plicní biopsií v roce 2014 byly hodnoty ventilace v normě a jen lehce snížená hodnota transferfaktoru signalizovala poruchu plicní difuze s malou expanzí alveolů podle Kco. Spirometrické vyšetření v dalších letech vykazuje prakticky stacionární hodnoty funkční vitální kapacity (FVC) i jednovteřinového výdechu (FEV1), svědčící pro lehkou restrikční poruchu ventilace. Hodnoty FVC ve věku nad 55 let klesají vlivem stáří, poměr k věkové normě u pacientky se nemění, podstatně však klesají parametry plicní difuze, přičemž nejde o poškození plicních kapilár.

Radiologicky dochází k progresi ložiskových změn, nikoli fibrotizujícího procesu.

Z klinického vyšetření je popsán pouze poslechový plicní nález krepitace do poloviny obou hemithoraxů a v symptomech suchý kašel, pro který byly nasazeny systémové kortikoidy s částečným efektem. Nejsou uvedeny známky respirační insuficience, klinické ani laboratorní.

TUMORLET

Je definován jako nodulární proliferace malých vřetenových buněk v blízkosti bronchiolů, může být spojen s bronchiektaziemi nebo jiným jizevnatým procesem a je téměř vždy benigní. Je popsán především u žen (10 : 1) ve středním věku (medián 58 let) s anamnézou chronického kašle nebo astma bronchiale, bez vlivu kuřáctví. Pro syndrom DIPNEH je typický kašel, dušnost, pískoty a vzácně i hemoptýza, klinicky se stav může jevit jako recidivující bronchitidy (viz léčba klientky v letech 2017–2019). Onemocnění je extrémně vzácné, popsáno cca 200 případů na světě, poprvé v roce 1992. Jako možný prekurzor plicního karcinoidu – premaligní léze – byl uznán ve WHO klasifikaci plicních tumorů v roce 2015.

Radiologický obraz je nespecifický, často drobné noduly (4–10 mm), dobře ohraničené, v počtu více než 20, mozaikovitá struktura v důsledku air-trappingu, zeslabení bronchiální stěny až bronchiektazie i opacity typu mléčného skla.

Histologicky jde o generalizovanou proliferaci jednotlivě rozptýlených neuroendokrinních buněk ve vrstvě respiračního epitelu bez porušení bazální membrány, tvořící drobné uzlíky nebo lineární rozšíření plicních neuroendokrinních buněk v bronchiálním epitelu, bez mitotické aktivity a nekróz. Imunohistochemicky je pozorována silná produkce profibrotických faktorů VEGF a TGF-β1, což vede k názoru některých výzkumníků, že tumorlet vzniká paralelně a plicní fibróza může vznikat sekundárně dík parakrinnímu efektu těchto látek. Někteří mají za to, že hyperplazie plicních neuroendokrinních buněk je adaptivní odpověď na hypoxii nebo sekundární proces spojený s plicní fibrózou, jiní předpokládají účast neuroendokrinních buněk v patogenezi chronických plicních chorob.

Vztah mezi tumorlety a fibrózou zůstává nejasný; asociace s fibrotickým postižením je možná a pokud přibývá ložisek, může progredovat i plicní fibróza. Optimální léčebný postup znám není.

SHRNUTÍ A POSTOJ REVIZNÍHO LÉKAŘE

Popsán případ 73leté pacientky s odoperovaným prsním karcinomem a plicní prekancerózou typu tumorlet, sdruženou s fibrotizujícím postižením plicního intersticia. Dochází k postupné progresi počtu drobných plicních nodulů, fibrózní změny však jsou bez výraznější dynamiky. Pokles ventilačních funkcí je pomalý, korelující s věkem. Je popsán pokles plicní difuze bez uvedení aktuálního stavu respirace. 

Nejsou splněny podmínky pro hrazené služby podle § 13 zákona č. 48/1997 Sb. a nelze doložit, že nasazení antifibrotika nintedanibu je jedinou možnou léčbou (podmínka § 16 téhož zákona), tudíž žádost o úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění byla zamítnuta.

Odkazy

1. Zákon č. 48/1997 Sb., v platném znění:

Hrazené služby

§13

Ze zdravotního pojištění se hradí zdravotní služby poskytnuté pojištěnci s cílem zlepšit nebo zachovat jeho zdravotní stav nebo zmírnit jeho utrpení, pokud

a) odpovídají zdravotnímu stavu pojištěnce a účelu, jehož má být jejich poskytnutím dosaženo, a jsou pro pojištěnce přiměřeně bezpečné;

b) jsou v souladu se současnými dostupnými poznatky lékařské vědy;

c) existují důkazy o jejich účinnosti vzhledem k účelu jejich poskytování.

§ 16

(1) Příslušná zdravotní pojišťovna hradí ve výjimečných případech zdravotní služby jinak zdravotní pojišťovnou nehrazené, je-li poskytnutí takových zdravotních služeb jedinou možností z hlediska zdravotního stavu pojištěnce.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jana Krynská

revizní lékař VZP

Branislavova 1415/1

266 01 Beroun

e-mail: jana.krynska@vzp.cz