Infekce virem SARS-CoV-2 u dětí se zhoubnými nádory: léčba remdesivirem

Souhrn

Cíl: Cílem práce bylo z dostupné literatury provést srovnávací analýzu infekce virem SARS-CoV-2 u dětských pacientů se zhoubným nádorem a porovnat ji s vážností infekce v běžné dětské populaci a také provést analýzu aplikované antivirové léčby u dětských onkologických pacientů. Nemocní se zhoubnými nádory jsou dle Evropského centra pro prevenci a kontrolu nemocí (ECDC) rizikovou skupinou. Pro léčbu COVID-19 je obecně doporučován remdesivir. Remdesivir se metabolizuje systémem cytochromů (CYP2C8, CYP2D6 a CYP3A4) a esterázami na aktivní formu, kterou je nukleosid trifosfát. Jako analog adenosinu ovlivňuje virovou replikaci.

Metodika: Analýza byla provedena na základě vyhodnocení článků týkajících se dětských onkologických pacientů s onemocněním COVID-19. Články byly vyhledány ve vědeckých databázích (PubMed, Web of Science) a byla v nich zkoumána zejména onkologická diagnóza pacientů, smrtnost infekce virem SARS-CoV-2, potřeba JIP péče a použitá antivirová terapie.

Výsledky: Podle aktuálních dat WHO se smrtnost onemocnění COVID-19 v celé dětské populaci pohybuje na úrovni 0,04 % a potřeba JIP péče je okolo 1 %. Z 25 analyzovaných článků o onemocnění COVID-19 u dětských onkologických pacientů vyplynulo, že smrtnost je v této specifické skupině několikanásobně vyšší než v celé dětské populaci (3,53 %) a totéž platí i o JIP péči (9,39 %). Nejčastěji se virem SARS-CoV-2 infikují děti s hematologickými malignitami. Až 56,2 % dětským onkologickým pacientům musela být kvůli COVID-19 upravena onkologická terapie. Jako antivirovou léčbu je i v této kohortě pacientů možné nouzově použít remdesivir za souběžné monitorace jaterních a renálních funkcí.

Závěr: Remdesivir lze nouzově použít i u dětských onkologických pacientů, pokud budou monitorovány jejich jaterní a renální funkce a jejich medikace a klinický stav tomu neodporuje. Dostupné studie naznačují, že remdesivir je v pediatrické populaci obecně dobře tolerován.

Klíčová slova:

deti – SARS-CoV-2 – COVID-19 – onkologie – remdesivir

ÚVOD

SARS-Cov-2 je jednovláknový RNA ((+)ssRNA) virus, který je původcem již více než 2 roky trvající pandemie (9). Navzdory snaze zůstávají možnosti terapie onemocnění COVID-19 poměrně limitované. Koronavirus SARS-CoV-2 se přenáší kapénkami. V respiračním traktu vstupuje do buněk přes ACE2 receptory se spoluúčastí (TLR)2 receptorů. V buňkách se následně replikuje a stimuluje zánětlivou odpověď organismu (8) (obr. 1). V současné době schváleným antivirotikem na léčbu onemocnění COVID-19 je remdesivir, léčivo původně určené na virus Ebola (13). Evropská léková agentura schválila pro použití u dospělých s onemocněním COVID-19 také antivirotikum molnupiravir a kombinaci nirmatrelviru a ritonaviru (tab. 1). Data u dětských onkologických pacientů však v době psaní článku nebyla dostupná.

Remdesivir (RDV) je proléčivo, analog adenosinu, které se v těle metabolizuje nejprve na svojí monofosfátovou formu (RDV monofosfát). Ta je poté fosforylovaná kinázami na aktivní nukleosid trifosfát (RDV trifosfát). Úplným odštěpením fosfátů vzniká v plazmě dominantní metabolit GS-441524 (nukleosid remdesiviru) (obr. 2). RDV trifosfát inhibuje replikaci viru na úrovni virové RNA-dependentní RNA polymerázy (1) (obr. 3). In vitro data z testů na Vero E6 buňkách (22) a také in vivo data z testů na Macacus rhesus (24) ukazují, že remdesivir snižuje virovou nálož v buňkách i v organismu. Data pacientů jsou však v tomto směru rozporuplná (5). Studie potvrdily účinnost RDV ve zkrácení délky hospitalizace u pacientů s pneumonií a potřebou kyslíku. Je pravděpodobné, že za tyto efekty je zodpovědná řada faktorů – fenotypové rozdíly v metabolismu, fáze onemocnění, ve které je remdesivir podán či podávaná dávka. RDV se podává intravenózně v iniciální dávce 200 mg první den a následujících 5–10 dní v dávce 100 mg – tato data platí pro pacienty starší 12 let a s hmotností vyšší než 40 kg (1). RDV je v plazmě z 88–93,6 % vázán na plazmatické bílkoviny a maximální koncentrace dosahuje na konci 30minutového infuzního podání. Metabolit GS-441524 je na plazmatické proteiny vázán pouze z 2 % a maximální koncentrace v plazmě dosahuje za 1,5–2 hodiny po podání infuze. Z podaného RDV je 74 % vyloučeno ledvinami a 18 % žlučí. Z RDV vyloučeného ledvinami tvoří 49 % metabolit GS-441524, 10 % původní forma proléčiva a zbytek jsou ostatní metabolity. Je tedy patrné, že ledviny jsou primárně zodpovědné za clearance metabolitu GS-441524 (1). Kvůli nedostatečnému množství farmakokinetických dat však není jeho použití doporučeno pro pacienty se sníženou glomerulární filtrací (eGFR < 30 ml/min, CKD 4 a 5) (1). Lze očekávat, že u pacientů s eGFR < 30 ml/min by se mohl hromadit především metabolit GS-441524, za jehož vylučování jsou ledviny z velké části zodpovědné. Bylo však publikováno, že užívaní RDV u pacientů s eGFR < 30 ml/min nevede k nárůstu hladin kreatininu v séru či k signifikantní hepatotoxicitě a nefrotoxicitě (2, 15, 18).

RDV lze podávat i u pediatrických pacientů starších 12 let a vážících více než 40 kg. U pacientů mladších 12 let nebyly doposud provedeny dostatečné klinické studie, avšak data z nouzového použití RVD naznačují, že bezpečnost se příliš neliší od dospělé populace (6, 11).

Onkologičtí pacienti v dětském věku jsou specifičtější skupina, u které jsme vzhledem k jejich diagnóze a terapii (chemoterapie, chirurgie, imunoterapie a další) předpokládali vyšší riziko vážného průběhu onemocnění COVID-19 a zároveň užší možnosti léčby (14).

Cílem přehledu bylo zjistit, jaké jsou možnosti léčby infekce virem SARS-CoV-2 remdesivirem u skupiny onkologických pacientů dětského věku.

METODIKA

Pro zhodnocení rizika onemocnění COVID-19 u dětských onkologických pacientů a také pro identifikaci vhodných možností terapie jsme analyzovali původní články z databází PubMed a Web of Science a také jsme sbírali data z online databáze Global Registry of COVID-19 in Pediatric Cancer (19). Pro zařazení do přehledové analýzy byla stanovena následující kritéria:

1. Články se musely týkat dětských onkologických pacientů.

2. Byla uvedena onkologická diagnóza i diagnóza infekce virem SARS-CoV-2.

3. Byl uveden počet pacientů.

4. Nesmělo se jednat o review.

Článků, které splňovaly kritéria, jsme nalezli 25. Bylo v nich obsaženo 1897 případů infekcí virem SARS-CoV-2 u dětských onkologických pacientů a 42 s jinou hematologickou diagnózou. Tuto skupinu nebylo možné oddělit (podle zveřejněných dat) od skupiny s onkologickým onemocněním. Klinický průběh bylo možné sledovat u 1758 pacientů.

U pacientů jsme postupně hodnotili jejich onkologickou diagnózu, potřebu JIP péče u hospitalizovaných pacientů a také smrtnost samotné infekce. Data jsme srovnávali s daty z celé pediatrické populace podle statistiky WHO (23) a Max Planck Institute for Demographic Research (19). Zaměřili jsme se také na to, jakou onkologickou terapii děti dostávaly a jaký byl dopad infekce virem SARS-CoV-2 na její podávaní. Závěrem jsme se věnovali terapii virového onemocnění – na farmaka, která byla použita na potlačení samotné infekce, se speciálním zaměřením na RDV.

VÝSLEDKY

Ročně je na světě u dětí diagnostikováno přibližně 400 tisíc nových onkologických onemocnění (20). Obecně mezi nimi dominují leukemie a lymfomy. Poměrně časté jsou také tumory CNS a s rostoucím věkem přibývá i podíl karcinomů (20). Obdobné rozdělení vykazují i data, která jsme získali (obr. 4). Mezi dětmi infikovanými virem SARS-CoV-2 (n = 1939) dominovaly děti s hematologickými malignitami (n = 1212), druhou nejpočetnější skupinu pak tvořili pacienti se solidními tumory (n = 416), následováni pacienty s tumory nervového systému (n = 171). Zbytek tvořili pacienti s benigní hematologickou diagnózou, jako je například srpkovitá anemie (n = 25), a pacienti bez specifikované onkologické diagnózy (n = 115).

V celé dětské populaci se dle našich výpočtů na základě dat získaných z WHO databází (23) a také na základě již publikovaných metaanalýz (4) pohybuje smrtnost onemocnění COVID-19 na úrovni 0,04–0,7 % a potřeba JIP péče na úrovni 1 %. Naše analýza ukázala, že smrtnost u dětských onkologických pacientů je několikanásobně vyšší a dosahuje hodnoty 3,53 %, což platí i o potřebě JIP péče (9,39 %). To odpovídá očekáváním vzhledem ke skutečnosti, jaký dopad má samotná onkologická diagnóza i její terapie na imunitní systém nemocného.

V analyzovaných článcích jsme našli 179 pacientů, u kterých byla popsána forma onkologické terapie. Mezi nimi jednoznačně dominovala chemoterapie (n = 125). Mnohem zajímavější je ale fakt, že až 56,2 % dětských onkologických pacientů, kteří před diagnózou COVID-19 podstoupili nějakou formou onkologické léčby, ji museli mít upravenou (přerušenou, upravené dávkování, posunutý další cyklus terapie). U jednotlivých diagnóz již existují doporučení (12) jak postupovat, pokud dítě onemocní COVID-19.

Jako antivirová terapie onemocnění COVID-19 (obr. 5) byl u dětských onkologických pacientů nejčastěji použit hydroxychlorochin (n = 140). Je však potřeba si uvědomit, že data byla sbírána od začátku pandemie, kdy se tato látka ještě jevila jako jeden z možných účinných léků. Dnes již toto antimalarikum není doporučeno, protože nebyla prokázána jeho dostatečná účinnost (3, 7, 16). Druhým nejčastěji používaným lékem byl RDV (n = 74). Použita byla také antivirotika lopinavir/ritonavir (n = 37). Devět pacientů dostalo antiparazitikum ivermektin, jehož účinnost také nebyla dostatečně prokázána (10, 21). Šedesáti pacientům byly podány monoklonální protilátky a jedenácti pacientům rekonvalescentní plazma. Oba způsoby léčby ale nebyly klinicky studovány u dětí s hmotností pod 40 kg a věkem pod 12 let.

Antivirotikum RDV lze použít (nouzově) i u dětí s hmotností méně než 40 kg a mladších 12 let, i když farmakokinetické a farmakodynamické změny v této kohortě pacientů ještě nebyly ve formě klinické studie publikovány (studie by měla proběhnout pod označením NCT04431453). Nicméně jsou dostupná data z menších studií, například Goldman et al. (6) léčili COVID-19 pomocí RDV u 77 dětí ve věku v rozmezí od méně než 2 měsíců až do 17 let. Pro děti s hmotností nad 40 kg ponechali dávkování jako pro dospělé a pro děti vážící méně než 40 kg byla první den podána dávka 5 mg/kg a dalších 9 dnů 2,5 mg/kg. Sedmdesát devět pacientů v této studii mělo alespoň jednu komorbiditu. Po 28 dnech tři pacienti zemřeli na COVID-19 (3,9 %). RDV byl obecně u dětí dobře tolerován (12 pacientů mělo vážně vedlejší účinky), docházelo očekávaně ke zvýšení hladin transamináz – u 61 % případů do pětinásobku normálních hodnot. Nouzové použití RDV je samozřejmě možné i u pediatrických onkologických pacientů. Je však potřeba sledovat hladiny transamináz a renálních parametrů. Kromě RDV a samotného SARS-CoV-2 jsou totiž játra zatížena i samotnou onkologickou terapií. Pokud hladiny transamináz vzrostou nad kritickou hladinu, kterou je pětinásobek referenčních hodnot (1) (platí nejen pro dětské onkologické pacienty), je potřeba léčbu RDV přerušit, po opětovném poklesu je možné pokračovat. To platí i pro pokles eGFR pod meze stanovené pro jednotlivé věkové kategorie/pohlaví (určené například v práci Schwartz et al. (17)). I když jsme narazili v naší práci i na podobné případy, lze opět konstatovat, že pediatričtí pacienti s onkologickou diagnózou RDV tolerovali dobře.

ZÁVĚRY PRO KLINICKOU PRAXI

Z naší přehledové analýzy je možné soudit, že mezi dětmi s onkologickou diagnózou a infekcí virem SARS-CoV-2 jsou nejčastějšími pacienty děti s hematologickou malignitou. Dále je možné konstatovat, že nemoc COVID-19 je u dětských onkologických pacientů rizikovější než v dětské populaci celkově, a to z pohledu smrtnosti i z pohledu potřeby JIP péče. Onemocnění COVID-19 má navíc výrazný dopad na nastavení samotné onkologické terapie. Při podezření na infekci virem SARS-CoV-2 u dítěte s diagnózou maligního nádoru je třeba jednat co nejrychleji a nejpřesněji – léčbu upravit na míru pro daného pacienta. Kromě symptomatické léčby a prevence superinfekce (antibiotika) analyzovaná data ukazují, že jako antivirovou terapii je možné použít RDV. Pro děti pod 12 let nebo pod 40 kg je potřeba dávku upravit dle hmotnosti a obecně je důležité monitorovat jaterní a renální funkce a případné interakce s užívanou onkologickou terapií (zejména léčivy metabolizovanými systémem cytochromů). U dětských onkologických pacientů ve spojení s infekcí virem SARS-CoV-2 je také důležité prosazovat očkování (pokud možno nejen pacientů, ale i jejich příbuzných a zdravotnického personálu).

Poděkování

Práce byla realizována za podpory institucionální podpory MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203.

Konflikt zájmů: žádný.

adresa pro korespondenci:

prof. Ing. René Kizek, PhD., DrSc., MBA

Ústav lékařské chemie a klinické biochemie 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84,

150 06 Praha 5

e-mail: kizekrene@gmail.com