Hepatotoxický potenciál výživových a dietetických suplementov

Souhrn

Rastúci trend spotreby herbálnych a dietetických suplementov je spojený so vzrastajúcou hepatotoxicitou. V porovnaní s konvenčnými liekmi sú bylinné a výživové suplementy častejšiou príčinou akútneho zlyhania pečene. Okrem toho môžu vyvolať rôzne typy poškodenia od hepatitídy, cez hepatálnu fibrózu, steatózu až po hepatálne zlyhanie, cirhózu, nádory a úmrtie. Postihujú dominantne ženské pohlavie. Oproti liekovej hepatotoxicite vyvolávajú častejšie hepatocelulárny typ pečeňového poškodenia s výrazným zvýšením transamináz, závažnejším priebehom a častejšiou neúmyselnou reexpozíciou. V USA predstavujú 20 % všetkých prípadov hepatotoxicity. Článok podáva aktuálny prehľad rizík herbálnych a výživových doplnkov s mnohými klinickými a výskumnými výzvami v diagnostike a identifikácii zodpovedných zložiek, liečbe a prevencii. Compliance pacienta pri užívaní farmakoterapie v porovnaní s bylinnými produktami je často naklonený v prospech herbálnych produktov a výživových doplnkov. Mýtus o bezpečnosti prírodnej liečby vyvracajú štatistiky hepatotoxicity. Náprava je možná len komplexnou edukáciou odbornej verejnosti a informovanosťou o možných rizikách.

Klíčová slova:

herbálna hepatotoxicita – hepatotoxicita indukovaná herbálnymi a výživovými doplnkami (HILI) – herbálne a výživové doplnky (HDS) – epidemiológia – RUCAM

ÚVOD

Už od pradávna sa ľudstvo liečilo rôznymi druhmi rastlinných či chemických preparátov a prípravkov. Vznikali liekopisy s popisom bylín, z ktorých boli pripravované zmesi. Za najstarší je považovaný čínsky Veľký liekopis (Pen-cchao kang-mu) z roku 2700 pred n. l. Už v polovici 80. rokov bola hepatotoxicita zdokumentovaná takmer u 1000 liekov, toxínov a bylín. Druhú polovicu 20. storočia sprevádzal obrovský rozmach farmaceutického priemyslu vo svete a posledné dve dekády rozšírili portfólio trhu o rozsiahle spektrum nutraceutík, bylinných extraktov a suplementov. V roku 2014 Teschke et al. popísali prehľad tradičných herbálnych medikamentov obsahujúcich toxické zložky pre hepatálny systém (1). Stúpajúci počet klinických prípadov a laboratórne dáta demonštrujú, že môžu spôsobovať rôzny stupeň pečeňového poškodenia vrátane hepatitídy, hepatálnej fibrózy, pečeňového zlyhania či dokonca smrti.

Počet užívateľov výživových doplnkov celosvetovo stúpa, v USA túto skupinu tvorí jedna tretina až polovica dospelej populácie (2). Konzumenti sú predominantne ženy, dobre situované belošky, nehispánskeho pôvodu. Celkový finančný obrat tohto sektoru farmakoterapie neustále narastá a len v USA celkový ročný obrat predstavoval v posledných rokoch asi 180 miliárd dolárov (3). V roku 1994 bol v USA odhadovaný počet dostupných suplementov 4000, v súčasnej dobe je ich viac ako 80 000 (4). Medzi najčastejšie užívané produkty patria vitamíny a minerály. Výživové doplnky sa podrobujú menej striktným predpisom v porovnaní s konvenčnými liekmi. Väčšine rastlinných výrobkov uvádzaných na trh chýba vedecký dôkaz o účinnosti a bezpečnosti. Nekontrolovateľný predaj, ľahká dostupnosť prostredníctvom internetu spolu s vplyvom reklamy z nich vytvára významnú hrozbu súčasnosti, keďže alternatívne spôsoby liečenia sa tešia stále väčšej obľube.

DEFINÍCIA

Herbálny a výživový doplnok (HDS – Herbal and Dietary Supplement) je definovaný ako produkt užívaný orálne s cieľom doplniť výživu, ktorý obsahuje aspoň jednu z nasledujúcich látok: vitamíny, minerály, byliny, rastlinné extrakty, aminokyseliny a proteíny (5). Tieto prípravky môžu nezákonne obsahovať chemicky syntetizované anabolicko-androgénne steroidy.

V Európe sú herbálne produkty klasifikované ako výživové doplnky alebo v prípade preukázateľného vplyvu na prevenciu či terapiu chorôb u ľudí môžu byť posudzované ako medicínske produkty. European Food Safety Authority dohliada na zdravotné tvrdenia uvedené na herbálnych produktoch a suplementoch. Cieľom smernice Európskej Únie 2002/46/EC je bezpečnosť výrobkov uvádzaných na trh, opatrených zodpovedajúcimi označeniami, s určením maximálnych bezpečných hladín. Naproti tomu súčasná legislatíva v USA nezaisťuje bezpečnosť výživových doplnkov. Dokumentácia o účinnosti ani dodržanie noriem o čistote, sile a zložení produktu sa nevyžadujú dostatočne, čo dáva priestor pre uplatnenie neoznačených zložiek. HDS sú považované skôr za potraviny ako lieky a vo všeobecnosti sú pokladané za bezpečné, pokiaľ nie je preukázaný opak. Food and Drug Administration (FDA) ich monitoruje a reguluje podľa zákona o zdraví a vzdelávaní (DSHEA) z roku 1994. Až po závažných fatálnych nežiadúcich účinkoch dostali viaceré herbálne multizložkové prípravky na zníženie hmotnosti (OxyELITE Pro, Hydroxycut, kyselina usnová) varovanie od FDA pre hepatotoxický účinok (5).

Pojem herbálna hepatotoxicita (HHT) označuje poškodenie pečene toxickým účinkom herbálnych a výživových prípravkov v normálnej dávke, ktoré vedie k abnormalitám pečeňových testov alebo k pečeňovej dysfunkcii po vylúčení inej etiológie (6). Akútna hepatotoxicita indukovaná HDS sa uvádza ako Herb-Induced Liver Injury (HILI), vyskytuje sa zriedkavo u vnímavých jednotlivcov (7).

CHARAKTERISTIKA A ASOCIOVANÉ FAKTORY HDS

Herbálne a výživové doplnky sú vo všeobecnosti propagované ako prírodné, a teda spotrebiteľom aj zdravotníkom vnímané ako bezpečné či neškodné. Bežne sú užívané na celom svete ako náhrada alebo doplnok konvenčnej (západnej) farmakoterapie. Register hepatotoxicity v USA (DILIN – Drug-Induced Liver Injury Network) ich kategorizuje do piatich skupín (5) (tab. 1). Nezriedka sú nadobudnuté a užívané bez lekárskeho odporučenia alebo monitoringu. Dostupné sú vo forme tabliet, kapsúl, softgélov, gélových kapsúl, práškov a tekutín.

Na základe dát z medicínskych databáz a literatúry bolo preskúmaných takmer 300 komerčne dostupných prípravkov, ktoré sú bežne používané na európskom trhu a v USA. Hepatotoxický potenciál vykazovalo 67 HDS, resp. každý piaty produkt (8). Podľa súčasných dát zodpovedajú za približne 20 % všetkých prípadov hepatotoxicity v USA (5). Takmer u 1 % pacientov sa vyvinie ťažké poškodenie pečene vedúce k úmrtiu alebo potrebe transplantácie pečene. Celosvetovo štúdie uvádzajú 20 – 40% podiel prípadov akútneho zlyhania pečene z DILI prípadov následkom užívania HDS (9). Dokumentujú to aj viaceré prípady akútnej hepatotoxicity s fulminantným pečeňovým zlyhaním (5), vyžadujúce transplantáciu pečene, pričom niektoré viedli až k úmrtiu. Viaczložkový prípravok na redukciu hmotnosti a cvičenie OxyElite Pro bol stiahnutý z trhu po zaznamenaní 43 prípadov akútnej hepatotoxicity na Havaji pre podvodné označovanie a obsah 1,3-dimetylamylamínu, zakázanej látky vo výrobku. Skutočná zložka, ktorá pravdepodobne spôsobila poškodenie pečene, bola nejasná, ale pravdepodobne išlo o egelín, zlúčeninu extrahovanú z rastliny používanej v ajurvédskej medicíne – oslizák ľúbezný (Aegle marmelos) s údajnými priaznivými účinkami na glykémiu a lipidy.

Najčastejšie používané prípravky zahŕňajú anabolické steroidy, extrakt zo zeleného čaju a viaczložkové výživové suplementy (9) (tab. 2). V nich zložka zodpovedná za toxicitu je zvyčajne len suspektná alebo neznáma.

Zdokumentovaných bolo viacero faktorov asociovaných s HILI. V USA je to ženské pohlavie, vyšší vek (> 70 rokov), vyššie vzdelanie a chronické ochorenia v anamnéze (10). Všeobecné presvedčenie, že ženské pohlavie zvyšuje náchylnosť k rozvoju DILI/HILI, je čiastočne založené na prevahe žien v mnohých publikovaných kohortách a ich adherencii k používaniu HDS pri redukcii hmotnosti, zvýraznení krásy, boji proti starnutiu. Značné rozdiely v pohlaví a veku vykazuje podskupina bodybuilding HDS, vychádzajúca z dát v USA aj španielskeho registra, ktorú tvorili výlučne muži prevažne mladšieho až stredného veku. Veľká časť odborníkov sa zhoduje, že genetické odchýlky – polymorfizmus HLA génov a génov zapojených do metabolizmu a transportu liečiv sú pravdepodobne najväčším rizikovým faktorom vzniku poliekovej/herbálnej toxicity (11). Chronické ochorenia pečene ako hepatitída C, NAFLD/NASH a požívanie alkoholu sú agravujúce prídatné faktory pre zvýraznenie poškodenia liekmi alebo herbálnymi prípravkami (12, 40).

Výživové doplnky sú užívané z rozličných dôvodov. Podľa dát španielskeho registra hepatotoxicity boli najčastejšími dôvodmi užívania redukcia váhy, a to takmer u polovice prípadov (47 %), ďalej úľava symptómov v menopauze, anxieta, bolesti, únava, zápcha, dyspepsia, periférna vénová insuficiencia a diabetes mellitus (13). Ochorenia pečene sú tiež dôvodom pre užívanie HDS, čo bolo demonštrované zistením, že 23 % pacientov s hepatitídou C zahrnutých v štúdii reportovalo ich užívanie. Z nich najpočetnejší bol silymarín v 72 %, tento však má dlhoročnými výsledkami a mnohými klinickými prácami potvrdené naopak protektívne antioxidačné, protizápalové a protifibrotické účinky. I to sú dôvody, prečo HALT-C štúdia preukázala u pacientov s hepatitídou C významne menej symptómov súvisiacich s pečeňou a lepšie parametre kvality života u užívateľov, i keď vplyv na hladiny alanínaminotransferázy a vírusovej nukleovej kyseliny sa nezistil (14). Nie všetky bylinné produkty sú protektívne alebo inertné vo vzťahu k pečeni a odlíšenie rizikových produktov s hepatotoxickým potenciálom môže byť neľahké.

Tejto oblasti farmakoterapie chýba regulácia či kontrola zloženia a štandardizácia účinných látok. Prospektívnou štúdiou registra hepatotoxicity v USA pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie bol identifikovaný alarmujúco vysoký podiel nepresností v označení obsahu HDS produktov. Z 272 testovaných prípravkov sa až u 51 % nezhodoval chemický obsah s uvedenou etiketou (15). Neraz sú tieto prípravky mikrobiálne kontaminované alebo obsahujú toxické látky (olovo, arzén, ortuť), pesticídy, karcinogény či návykové látky a hormóny. Prímes anabolicko-androgénnych steroidov bola detekovaná dokonca i vo vitamínových produktoch (16). V snahe o zvýšenie účinnosti môžu obsahovať zložky konvenčných liekov ako kortikoidy, paracetamol alebo kyselinu acetylsalicylovú.

EPIDEMIOLÓGIA

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) herbálne prípravky konzumujú 4 bilióny ľudí, teda 80 % celosvetovej populácie (17). Vzostup HILI v priebehu poslednej dekády súvisí so zvýšením farmakovigilancie, ako aj s dokumentáciou prípadov akútnej hepatotoxicity v DILI databázach.

Európa

Podľa údajov španielskeho DILI registra bol ročný podiel HILI 1,5 % v roku 1998 a ďalej sa zvýšil na 6 % v roku 2010–2013 s pokračujúcim vzostupom v ďalšom období. V analýze španielskeho DILI registra za roky 1994–2016 boli herbálne produkty zodpovedné za 3,7 % zo všetkých DILI prípadov (t.j. 32 z 856) (13). Reprezentovali šiestu najčastejšiu kategóriu za antiinfektívami, neurologickými, muskuloskeletálnymi, kardiovaskulárnymi a onkologickými liekmi. Jednozložkové produkty vyvolali 37 % prípadov (najčastejšie zelený čaj Camellia sinensis – v 25 % prípadov) a viaczložkové produkty (predominantne doplnky výživy Herbalife) 63 % prípadov HILI.

Ďalšie európske dáta HILI incidencie pochádzajú z 2 roky trvajúcej islandskej populačnej štúdie (2011–2012). V nej bolo 16 % prípadov pripísaných herbálnym a dietetickým suplementom s odhadovanou incidenciou akútneho pečeňového poškodenia tri prípady na 100 000 obyvateľov (12).

V klinickej praxi na Slovensku nie je adekvátne plnené povinné hlásenie nežiadúcich účinkov liekov a doplnkov a teda neodráža reálnu situáciu.

USA a Latinská Amerika

V prospektívnej štúdii DILI registra v USA sa za obdobie 10 rokov zvýšil podiel HDS signifikantne zo 7 % v roku 2004–2005 na 19 % v roku 2010–2012 a na 20 % v roku 2013–2014 (obr. 1) (5). HDS sa v USA vo frekventnosti použitia umiestnili dokonca hneď na druhom mieste po antimikróbnych liekoch (18). Non-bodybuilding produkty zastávali častejšiu príčinu hepatálneho poškodenia v porovnaní s bodybuilding produktami. Autori zistili, že poškodenie pečene spôsobené HDS môže byť závažné a s väčšou pravdepodobnosťou vedie k transplantácii pečene ako pri preskripčne viazaných liekoch (19) (obr. 2).

Podľa dát z „The United States Acute Liver Failure Study Group“ je paracetamol v USA najčastejším príčinným faktorom akútneho zlyhania pečene (56,3 %), po ňom nasledujú herbálne a dietetické doplnky (18,8 %) (20). Goldberg et al. zistili, že incidencia liekmi indukovaného zlyzania pečene bola 1,61 na milión dospelých osôb (15).

V Latinskej Amerike je rozšírený, avšak slabo regulovaný obchod s tradičnými bylinami a potravinovými doplnkami. Stratégiou WHO (2014–2023) je monitorovanie a sprísnenie regulácie týchto prípravkov. Predbežné dáta naznačujú vyššiu prevalenciu HILI ako v Európe a podobné črty HILI prípadov s väčšou závažnosťou v porovnaní s DILI (21).

Ázia

V ázijských krajinách ako Čína, India a tiež technologicky vyspelej Kórei a Singapure sú tradičné prípravky a HDS oficiálne integrované do systému zdravotnej starostlivosti. Relatívna prevalencia s nimi spojenej toxicity poukazuje na značné rozdiely naprieč východnými krajinami: v Japonsku 17,1 % (22), v Číne 18,6 % (23), v Singapure 71 % (24) a 72,7 % v Kórei (25). Dokonca v Indii je dokumentovaná prevalencia HILI len 2,5 % (26) napriek podobnému použitiu prípravkov alternatívnej a tradičnej medicíny s vyššie uvedenými krajinami. Ayurvédske prípravky v Indii sú považované za neškodné a sú akceptovanou súčasťou systému zdravotnej starostlivosti aj pri zakúpení prostredníctvom internetu. Podľa analýzy Sapera et al. (2008) produkty zakúpené cez internet obsahovali v 19,5 – 21,7 % olovo, ortuť alebo arzén (27).

Na základe epidemiologickej metaanalýzy čínskych literárnych dát vychádzajúcich z kohorty 21 789 pacientov s DILI sa zistilo, že prípravky alternatívnej medicíny tvorili jednu z dvoch najčastejších etiológií (23). Odhaduje sa, že až 15 % DILI prípadov sa spája s bylinami a inými tradičnými čínskymi medikamentmi. Retrospektívna 3-ročná národná multicentrická štúdia v Číne (2012–2014) s celkovým počtom 25 927 DILI prípadov zistila, že najfrekventnejšiou liekovou skupinou boli prípravky tradičnej čínskej medicíny alebo HDS (26,81 %), nasledované antituberkulotikami (21,99 %) (28).

Prospektívna národná štúdia v Kórei (2013–2016) z celkového počtu 1001 hospitalizovaných pacientov identifikovala šesť prípadov HILI podľa RUCAM škály (Roussel Uclaf Causality Method) (skóre ≥ 3 body) s 0,6% incidenciou. Tri pacientky boli liečené herbálnymi prípravkami, zvyšok konkomitantne konvenčnými liekmi aj herbálnymi prípravkami (29). Systematický prehľad analýzy DILI v Kórei v roku 2019 zistil pôvod v bylinných produktoch až v 25 % prípadov (30). Medzi hlavné byliny spôsobujúce HILI patril stavikrv mnohokvetý (Polygonum multiflorum) – využívaný v širokom spektre indikácií a považovaný za „elixír života“ podporujúci dlhovekosť, vitalitu a plodnosť.

PATOGENÉZA A INDIVIDUÁLNA SUSCEPTIBILITA

Chemické zlúčeniny spôsobujúce HILI a DILI majú spoločné črty, vznikajú buď produkciou rastliny alebo v syntetickom procese. Ide o telu cudzie produkty, ktoré potrebujú k eliminácii metabolickú degradáciu. Akumulácia toxických metabolitov, ktoré indukujú alebo potláčajú aktivitu enzýmov cytochrómu, môže viesť k celulárnemu poškodeniu rôznymi mechanizmami ako oxidačný stres, mitochondriálne poškodenie, deplécia glutatiónu, poškodenie DNA a stres endoplazmatického retikula.

Navyše toxické metabolity môžu aktivovať vrodenú/adaptívnu imunitnú odpoveď uvoľňovaním prozápalových cytokínov a/alebo indukciou zápalu. Niektorí jednotlivci ich tolerujú a poškodenie pečene je nezistiteľné; iní sa adaptujú a poškodenie pečene je prechodné, selektívne a funkcia pečene sa normalizuje aj pri pokračujúcej medikácii; ďalší sú vnímaví a poškodenie pečene sa klinicky prejaví a po prerušení liečby sa môže funkcia obnoviť.

Genetický polymorfizmus spôsobuje, že určité lieky alebo látky majú rôzne riziko náchylnosti na toxicitu. Väčšina prípadov HILI vykazuje nepriame – idiosynkratické známky hepatotoxicity. Ide o neočakávanú nežiadúcu reakciu, ktorá postihuje iba vnímavých jedincov, nie je závislá od dávky a mení sa s latenciou, prejavmi a priebehom. Podmienená je predovšetkým genetickými, imunologickými a metabolickými faktormi hostiteľa, teda ťažko detekovateľná na animálnych modeloch.

SÚČASNÉ UŽÍVANIE HDS A LIEKOV

Takmer 20 % užívateľov liekov na predpis konzumuje súčasne herbálne a dietetické suplementy (31). Presvedčivé dôkazy o interakciách bylina-liečivo často chýbajú, a ak aj boli vykonané klinické pozorovania, resp. štúdie týkajúce sa obsahu a kvality zložiek produktov, zvyčajne nie sú popísané a na produkte uvedené. Interakcie môžu vznikať na úrovni absorpcie, biologickej dostupnosti a metabolizmu lieku/produktu. Ich pravdepodobnosť vzniku v porovnaní s liekovými interakciami by mohla byť vyššia, keďže pozostávajú zo zmesi farmakologicky aktívnych zložiek.

V in vivo štúdiách sa skúma vzťah aktivity cytochrómu P450 ku zvýšeniu alebo zníženiu účinnosti liekov. Chýba aj štandardný systém na predikciu a hodnotenie interakcií. Preto pacienti užívajúci lieky s úzkou bezpečnostnou rezervou (napr. imunosupresíva, antikoagulanciá, digoxín a iné) a pacienti vystavení liekovým interakciám (starší, s chronickým ochorením, orgánovou dysfunkciou a polypragmáziou) by mali byť dôkladne monitorovaní. Talianski autori skúmali možné interakcie medzi liekmi a siedmimi najpredávanejšími herbálnymi prípravkami, ich zistenia demonštruje tabuľka 3 (32).

KLINICKÁ MANIFESTÁCIA A ÚDAJE Z DILI REGISTROV

Klinický obraz HILI je prakticky identický s DILI a môže imitovať akékoľvek iné akútne či chronické hepatálne ochorenie. Úvodné prejavy bývajú často nešpecifické (nechutenstvo, nauzea, zvracanie, malátnosť).

Prvou skupinou je hepatitída súvisiaca s užívaním nezákonných anabolicko-androgénnych steroidov, spája sa s charakteristickou formou akútnej cholestázy. Vzostup sérových enzýmov je typicky mierny. Zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) a alkalickej fosfatázy (ALP) býva často menej ako 2- až 3-násobok hornej hranice normy, dokonca môžu byť v norme i pri ťažkom iktere. Sérové hodnoty ALT môžu byť vysoké na začiatku poškodenia, neskôr klesajú. I napriek vysadeniu môže u 5 – 10 % pacientov stav progredovať do pokročilej fibrózy či cirhózy (33). Nepriaznivo ovplyvňujú lipidový profil, znižujú hodnoty HDL-cholesterolu a zvyšujú hodnoty nízkodenzitných lipoproteínov. Zároveň vplyvom na trombocyty zvyšujú riziko trombózy.

Druhá skupina je spojená s použitím identifikovateľného jednozložkového botanického výrobku alebo tradičného bylinného lieku. Najbežnejší činiteľ je zelený čaj (Camellia sinensis). Zahŕňa akútnu hepatitídu so značným zvýšením hladiny sérových aminotransferáz, hodnoty ALP sú buď v norme alebo len mierne zvýšené. Imunoalergické a autoimunitné črty nie sú typicky prítomné. Nástup príznakov je zväčša v rozmedzí 1 – 4 mesiacov a kompletná rezolúcia prebehne typicky do 1 – 2 mesiacov. Fatalita sa môže vyskytnúť vzácne, ale často je nejasná.

Tretiu skupinu tvoria viaczložkové výživové suplementy pri ktorých je zvyčajne ťažšia identifikácia zodpovednej zložky. Komplikujúcim faktorom je kontaminácia. Čas nástupu poškodenia môže byť variabilný, tieto prípravky sú zväčša dlhodobo užívané a poškodenie môže byť kumulatívne alebo produkty a ich zložky sa môžu časom meniť.

Klinický prejav varíruje od asymptomatickej elevácie hepatálnych testov až po perakútne pečeňové zlyhanie. Subklinická forma je najčastejšia, ide o asymptomatické zvýšenie hepatálnych testov predovšetkým ALT do trojnásobku normy.

Pri akútnom hepatálnom poškodení sa klinické a laboratórne prejavy zhodujú s inými príčinami tohto typu pečeňového poškodenia a neexistuje možnosť ich klinicky či laboratórne odlíšiť. Výpočtom pomeru (R) možno rozlíšiť hepatocelulárny, cholestatický alebo zmiešaný typ hepatálnej lézie.

R pomer = (hodnota ALT ÷ ALT HHN) ÷ (hodnota ALP ÷ ALP HHN)

R ≥ 5 hepatocelulárne poškodenie

R < 2 cholestatické poškodenie

R 2 – 5 zmiešané poškodenie

ALT – alanínaminotransferáza, ALP – alkalická fosfatáza, HHN – horná hranica normy

Podobne aj pri chronickom hepatálnom poškodení obraz môže imitovať chronické ochorenie pečene inej etiológie (alkoholová choroba pečene, autoimunitná hepatitída). Na predikciu prechodu do chronicity slúži dlhá latencia, pomalé zotavenie a nízka hodnota triglyceridov a trombocytov.

Španielsky DILI register zaznamenal v skupine HILI niektoré výrazné črty: predominanciu žien (63 %) s priemerným vekom 48 rokov a hepatocelulárny typ poškodenia (94 %). V porovnaní s konvenčnými liekmi sa dokumentovala významnejšia závažnosť progresie do akútneho pečeňového zlyhania (6 % vs. 4 %), a frekventnejšia asociácia s reexpozíciou (9 % vs. 6 %). Vo všetkých prípadoch bola opakovaná expozícia náhodná kvôli absencii podozrenia na DILI pri prvej epizóde (34). Medián dĺžky medzi iniciálnou konzumpciou a vznikom symptómov bol 29 dní. Ikterus (78 %) a elevované aminotransferázy boli najčastejšou indikáciou pre vyhľadanie lekára (13).

V americkom DILI registri sa hepatotoxicita v skupine bodybuilding HDS prejavila prolongovaným ikterom (medián 91 dní) v porovnaní so skupinou non-bodybuilding HDS (medián 44 dní). Autori zistili, že HDS spôsobujú častejšie hepatotoxicitu vyžadujúcu transplantáciu pečene než konvenčné medikamenty (13 % vs. 3 %, p < 0,001) (5).

DIAGNOSTIKA A BIOMARKERY

Súčasná medicínska technológia nedisponuje špecifickým markerom potvrdzujúcim diagnózu HILI. Diagnostika závisí v prvom rade na iniciálnom podozrení lekára voči suplementu a vo všeobecnosti sa opiera o detailnú farmakologickú anamnézu, záznam o hepatotoxicite produktu a vylúčenie iných možných príčin pečeňového poškodenia. Diagnostický algoritmus zobrazuje obrázok 3. Po vysadení produktu očakávame redukciu enzýmových abnormalít alebo klinických príznakov (dechallenge). Avšak zlepšenie nie je nevyhnutnou podmienkou pre stanovenie diagnózy, pretože niektoré herbálne a dietetické suplementy môžu viesť k chronickému poškodeniu dokonca aj po ukončení užívania.

Biopsia pečene nie je obligatórna, prínosná môže byť pri vylúčení inej etiológie. Histopatologický obraz je nešpecifický a môže sa prekrývať s inými ochoreniami pečene (vrátane autoimunitnej hepatitídy). Hoci konfluentné nekrózy pečeňových buniek, tvorba fibrózneho septa a periportálne lymfoplazmacytické infiltrácie sú častejšie pozorované pri HILI v porovnaní s DILI, nemožno ich použiť ako rozlišovacie kritérium. Podľa údajov španielskeho DILI registra bola pečeňová biopsia vykonaná u šiestich pacientov s HILI a preukázala cholestázu s hepatitídou (čtyri prípady) a fokálnu nekrózu (dvaja prípady) (13). V prípade anabolicko-androgénnych steroidov biopsia pečene typicky preukazuje miernu kanalikulárnu cholestázu s minimálnou inflamáciou a hepatocelulárnou nekrózou. Poškodenie žlčovodov typicky nie je prítomné, alebo je len minimálne. FDA odporúča vykonať biopsiu, ak dôjde ku vzostupu aminotransferáz napriek vysadeniu prípravku, alebo ak ALT neklesne o viac ako 50 % do 30 – 60 dní od jeho zistenia pri hepatocelulárnom liekovom poškodení alebo ak ALP neklesne o viac ako 5 0% do 180 dní pri cholestatickom type a ak biochemické abnormality pretrvávajú viac ako 180 dní (36).

Najrozšírenejšia metóda hodnotenia kauzality je RUCAM škála z roku 1993, inovovaná v roku 2016. Predstavuje štandardizovanú skórovaciu metódu pre diagnostiku DILI a HILI. Jej aplikácia v rutínnej praxi je časovo náročná a výpočet skóre môže uľahčiť použitie on-line kakulátora.

Medzi prognostickými bodovacími systémami sa ukazuje MELD (Model for-End Stage Liver Disease) ako vhodný prediktívny model HILI mortality. Na predikciu chronicity sa zdá najvhodnejšia dlhá latencia, pomalé zotavovanie a nízka hodnota triglyceridov a trombocytov.

Vzhľadom na idiosynkratické pozadie HILI nemožno očakávať veľké množstvo diagnostických biomarkerov. K dispozícii sú spoľahlivé výsledky pre poškodenie pečene v dôsledku intoxikácie acetaminofenom a fytochemickými pyrolizidínovými alkaloidmi. Umožňuje detekciu reaktívnych aduktov pyrol-proteín v sére pacientov so sínusoidálnym obštrukčným syndrómom súvisiacim s pyrolizidínovými alkaloidmi; najčastejšie sa uplatňuje v Číne kvôli vysokej frekvencii prípadov (37).

Sľubným sa zdá byť biomarker cytokeratín-18, ktorý poskytuje informáciu o mechanickom poškodení hepatocytov – miere celkovej bunkovej smrti (apoptóze a nekróze), špecifickosťou prekonáva ALT a v klinických štúdiách vykazuje najvyšší potenciál v posudzovaní a predvídaní rizika progresie do závažného DILI/HILI.

TERAPIA

Vo väčšine prípadov očakávame zlepšenie stavu aj biochemických parametrov po vysadení preparátu. Napriek pokrokom v detekcii a diagnostike DILI/HILI zostáva terapia podporná a symptomatická. Zahŕňa šetriaci režim, diétu a aplikáciu hepatík. Účinok či vplyv na prognózu v klinickej praxi bežne používaných „hepatík“ (silymarín, kyselina ursodeoxycholová, fosfatidylcholín, S-adenozylmetionín a pod.) nie je doložený súčasne dostupnými klinickými dátami s výnimkou kyseliny ursodeoxycholovej u jasne definovanej cholestázy a silymarínu. Podľa EASL odporúčaní pre cholestatické choroby pečene dochádza pri liečbe kyselinou ursodeoxycholovou ku zlepšeniu u 2⁄3 pacientov (38). Dáta z klinickej praxe, klinické i experimentálne štúdie svedčia pre pozitívny efekt silymarínu pri každom poškodení pečene: alkoholovom, tukovom, hepatotoxicitu nevynímajúc.

Prínos z aplikácie kortikoidov pri bežnom DILI/HILI dokázaný nebol, navyše je spojený s rizikom výskytu početných nežiadúcich účinkov. Pozitívny efekt môžu mať len vtedy, ak sú prítomné klinické symptómy hypersenzitivity (vrátane extrahepatálnych prejavov).

V prípade ťažkého priebehu je indikovaná hospitalizácia s monitoringom klinického stavu a laboratórnych ukazovateľov. Fulminantné zlyhanie pečene sa lieči rovnako ako zlyhanie pečene inej etiológie. V najťažších prípadoch je indikovaná transplantácia pečene (Clichy kritériá alebo King’s College kritériá). Je tiež potrebné vyhnúť sa opakovanej expozícii inkriminovaného prípravku.

PERSPEKTÍVY VÝZKUMU

V súčasnosti nie sú hepatotoxické mechanizmy väčšiny bylín vôbec objasnené. Byliny pozostávajú z komplexnej zmesi prospešných a toxických zložiek a ich identifikácia by mohla byť prvým krokom k pochopeniu presných mechanizmov poškodenia. V snahe o ich dešifrovanie prebehla v Číne systémová analýza toxickej molekulárnej bázy hepatotoxických bylín. Skúmaním štruktúr 335 hepatotoxických liečivých rastlín, 296 hepatotoxických zložiek a 584 hepatoprotektívnych zložiek vedci zistili, že alkaloidy a terpenoidy sú dve hlavné hepatotoxické skupiny (31). Identifikovali tiež osem hlavných kostier hepatotoxicity a preskúmali ich mechanizmy. Pomocou softvéru SARpy určili 15 štrukturálnych upozornení, ktoré pomôžu odhadnúť hepatotoxické riziko zložiek bylín. Integráciou viacerých súborov a údajov vytvorili sieť bylinných zložiek, nápomocných pri rýchlej identifikácii podozrenia na HILI.

Ďalší sľubný nástroj sa zdá byť skríning s vysokou priepustnosťou pomocou in vitro testov v programe Tox21 v USA. Jeho cieľom je identifikácia mechanizmov biologickej aktivity a toxicity indukovanej zlúčeninami a vývin prediktívnych modelov pre oba skríningy. Tento program už preveril tisíce jednotlivých chemických látok ako aj niektoré zmesi. Okrem Tox21 sú vyvíjané in vitro modely pečene za účelom predikcie ľudského metabolizmu liečiv a poškodenia buniek. Národný toxikologický program v súčasnosti uplatňuje bunkové modely na hodnotenie biologických a toxických reakcií herbálnych výrobkov aj viaczložkových zmesí v rastlinných doplnkoch.

ZÁVER

DILI/HILI ako celok predstavuje viacero výskumných i klinických výziev v oblasti diagnostiky, identifikácie zodpovedných zložiek, liečby a prevencie. Prioritná je kooperácia klinikov identifikujúcich HDS produkty, chemikov a toxikológov v izolácii a testovaní zložiek na ich toxický potenciál. Vysoká miera nesprávneho označovania obsahu HDS produktov zdôrazňuje potrebu striktnejšej regulácie, nutnosť zaručenia účinnosti a bezpečnosti zložiek v predklinických štúdiách a v prípade škodlivých produktov ich stiahnutie z trhu. V mnohých prípadoch môže byť toxicita zmiernená alebo eliminovaná modifikáciou štruktúry, zmenou liekovej formy alebo kombináciou s inými bylinami eventuálne prísadami.

Prostredníctvom internetu je dnes prístup k prípravkom neobmedzený, prebieha self-medikácia a podľa Verma et al. 31 – 40 % pacientov neoznamuje ich užívanie lekárom (39). HDS sú asociované so zdravotným rizikom vrátane potenciálne nebezpečných interakcií s liekmi viazanými na predpis a inými herbálnymi zložkami.

V súčasnosti máme k dispozícii niekoľko štandardizovaných metód hodnotenia príčinných súvislostí v prípadoch poškodenia pečene, z nich najčastejšie využívanou je RUCAM klasifikácia. Optimálne by bolo zjednodušiť a najmä zjednotiť používanú klasifikáciu vo výskumnej i v klinickej praxi. Diagnostika HILI v porovnaní s DILI má osobitné prídatné ťažkosti. V prípade HILI RUCAM škála obyčajne podhodnocuje hodnotenie kauzality zvlášť v prípadoch s viaczložkovými produktmi, ktorých koncentrácia a biologická aktivita môže varírovať. Tým je aj identifikácia zodpovednej zložky prípravku sťažená. Ďalším limitom v prípade konkomitantného užívania lieku s bylinami obsahujúcimi suplementy je, že liek obdrží zvyčajne vyššie skóre kvôli hepatotoxickému potenciálu uvedenému v súhrne charakteristických vlastností lieku, zatiaľ čo pri herbálnych produktoch je táto informácia často nedostupná.

V budúcnosti je potrebné vytvoriť nomenklatúru, identifikovať predisponujúce (genetické) faktory rizikového jedinca k DILI/HILI, určiť spoľahlivé biomarkery detekcie a zavčasu predikovať možné interakcie. Napriek pokrokom vedy ide o komplexné ochorenie s variabilnými klinickými a patogenetickými aspektami, bez možnosti využitia potvrdzujúceho biomarkera, a tak zostáva naďalej diagnózou na základe vylúčenia iných možných príčin.

Zvyšujúce sa povedomie lekárov primárneho kontaktu o možnosti hepatotoxicity HDS je rozhodujúce pre promptné určenie podozrenia a následnú redukciu rizika vážneho pečeňového poškodenia. Úlohou lekárov je tiež zodpovedný prístup v diagnostike, monitorovaní a hlásení všetkých zistených prípadov DILI/HILI, čo vedie nielen k správnej liečbe, ale aj k redukcii rizika re-expozície a s tým spojených konzekvencií. Celosvetovo vznikli viaceré registre hepatotoxicity (DILIN v USA, v Austrálii, Indii, Južnej Kórei, v Číne, Španielsku, Švédsku, Srbsku, na Islande), ktoré poskytujú užitočné informácie o etiológii, patogenéze, klinickej prezentácii, diagnostike a manažmente DILI ako aj aktuálne platné EASL odporúčania pre DILI z roku 2019 (40). Webová stránka Liver Tox (41) podáva informácie o dosiaľ dokumentovanej hepatotoxicite liekov, herbálnych prípravkov a výživových doplnkov. Zavedenie národných klinických registrov hepatotoxicity v SR i ČR by pomohlo spresniť evidenciu všetkých prípadov a zabezpečiť dostupnosť cielených informácií v klinickej i ambulantnej praxi. V neposlednom rade by boli nápomocné pri urgentnom riešení, optimalizácii liečby i záchrane životov. Konečným cieľom by tiež mala byť plošná regulácia a zákaz potenciálne škodlivých zložiek v snahe o bezpečnosť verejnosti.

Zoznam skratiek

ALP     alkalická fosfatáza

ALT     alanínaminotransferáza

DILI     Drug-Induced Liver Injury

DILIN   Drug-Induced Liver Injury Network

FDA     Food and Drug Administration

HDL-cholesterol High Density Lipoprotein Cholesterol

HDS     herbálny a dietetický suplement

HHN    horná hranica normy

HHT     herbálna hepatotoxicita

HILI     Herb-Induced Liver Injury

MELD  Model for-End Stage Liver Disease

NAFLD Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

NASH   Non-Alcoholic Steatohepatitis

RUCAM   Roussel Uclaf Causality Method

WHO    Svetová zdravotnícka organizácia

Konflikt záujmov: žiadny.

adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Martina Jakabovičová

III. interná klinika LF UK a UNB

Nemocnica akademika Ladislava Dérera

Pažítková 4, 821 01 Bratislava, Slovenská republika

e-mail: horvathova.mata@gmail.com