Aseptická meningitida jako projev primoinfekce HIV

Souhrn

Mladá žena přichází na naše oddělení v době sezóny klíšťové encefalitidy s anamnézou pětidenního horečnatého onemocnění s převahou dysurických příznaků a dalších symptomů postižení malé pánve. Zjištěna hemoglobinurie, hypochromní anemie, lehký hypertonus svalstva, sporné meningeální příznaky, přidává se cefalea. Markery bakteriálního zánětu nebyly zvýšeny. Z diagnostických rozpaků byla provedena lumbální punkce. Vyšetření likvoru svědčí pro serozní neuroinfekci. Sérologickými testy ani PCR metodami nebylo potvrzeno žádné z běžných etiologických agens. Ale více než 2 týdny trvající horečky a nízká hodnota CD4+ T lymfocytů nutily k úpornému pátrání po původci a nakonec nás dovedly ke správné diagnóze. I přes povšechný dojem tiché nevinné dívky byla nabrána sérologie HIV a konfirmována pozitivita testu. Byla prokázána přítomnost viru HIV i v likvoru. Nález v mozkomíšním moku jsme pak monitorovali 10 měsíců. Nasazená virostatická léčba trvá dosud (cca 7 let) a dobře spolupracující pacientka vede plnohodnotný kvalitní život. V diskusi poukazujeme na výskyt nejčastějších etiologických původců neuroinfekcí v Jihočeském kraji.

Klíčová slova:
HIV, akutní retrovirový syndrom, aseptická meningitida, CD4+ T lymfocyty.

Úvod

Primární HIV infekce (akutní retrovirový syndrom, akutní HIV infekce) postihuje 70 % až 85 % infikovaných osob. Po inkubační době 4–6 týdnů obvykle probíhá jako akutní horečnaté onemocnění manifestované  febriliemi (96 %), generalizovanou lymfadenopatií (74 %), faryngitidou až povlakovou anginou (70 %), dále bývají přítomny morbiliformní exantém (70 %), myalgie (54 %), mukokutánní léze v ústech a na genitálu (35 %), průjem (32 %), bolesti hlavy (32 %), nauzea a zvracení (27 %), hepatosplenomegalie (14 %), úbytek hmotnosti (13%), soor (12 %) a neurologické příznaky (12 %).

Akutní onemocnění obvykle trvá 1–3 týdny, průběh bývá ve většině případů benigní, klinické i laboratorní příznaky spontánně ustoupí. Někdy ovšem může být průběh protrahovaný, výjimečně i dvoufázový. Po odeznění akutního retrovirového syndromu přechází infekce do asymptomatického stadia, které trvá řadu let (1).

Neurologické projevy primárního retrovirového syndromu mohou zahrnovat bolesti hlavy, kognitivně afektivní poruchy, aseptickou meningitidu či encefalitidu, kraniální neuropatie (zejména paresa n. facialis), syndrom Guillain-Barré, senzorickou polyneuropatii, myelitidu, akutní rhabdomyolýzu, paroxysmální dyskinézy a komatózní stavy (1).

Nejčastějším projevem je aseptická meningoencefalitida. Průběh bývá nekomplikovaný, ale byly popsány i případy s edémem mozku, delirantními stavy a kómatem. Do klinického obrazu patří cefalea s intenzivní retrobulbární bolestí a fotofobií, meningeální syndrom, vzácně i ložiskové příznaky a epileptické záchvaty. Časté jsou také příznaky neuropsychiatrické, které mohou přetrvávat i řadu týdnů.

Nález v mozkomíšním moku odpovídá běžné virové neuroinfekci – je zvýšený počet mononukleárů a mírně zvýšená bílkovina. V likvoru je možno již v počátku onemocnění prokázat virus HIV, což potvrzuje časný průnik viru do CNS. EEG záznam může být normální, nebo může být přítomna difuzní směs pomalých vln. Poměrně častou neurologickou komplikací je také paresa n. facialis, která se vyskytuje izolovaně nebo v rámci meningoencefalitidy (1).

K typickému laboratornímu obrazu akutního retrovirového syndromu v prvním a druhém týdnu onemocnění patří leukopenie s lymfopenií, trombocytopenie a mírná elevace transamináz. Ve třetím až čtvrtém týdnu dochází naopak k lymfocytóze, která může připomínat atypickou lymfocytózu při infekční mononukleóze. Mimořádně vysoká je v této době virová nálož HIV RNA v plazmě a v mozkomíšním moku (1).

Průkaz specifickým protilátek proti viru HIV bývá obvykle v počátku negativní. K sérokonverzi dochází po dvou až třech týdnech od začátku onemocnění. Ale antigen p24 v plazmě lze prokázat dříve, a to již ve druhé polovině inkubační doby (1). Laboratorní diagnostiku HIV infekce shrnuje tabulka 1.

Diagnóza

Rozmanitost a pestrost klinických příznaků akutní retrovirové infekce způsobují, že na správnou diagnozu je pomýšleno poměrně vzácně, a většina onemocnění bývá rozpoznána zpětně, až po mnoha letech. Přesto ale má klinický obraz primoinfekce HIV určité charakteristické rysy, které mohou správnou diagnózu napovědět. Jde především o febrilní stavy s generalizovanou lymfadenopatií, zvláště pak je-li přítomen exantém a mukokutánní příznaky. Na HIV infekci je nutné pomýšlet u pacientů s rizikovými faktory (promiskuita, homosexualita, toxikománie). Před odběrem krve k testování HIV infekce je třeba s  vyšetřovaným vždy pohovořit (counselling) a vyžádat si informovaný souhlas (2).

Diferenciální diagnóza

Na primoinfekci HIV je třeba pomýšlet u horečnatých onemocnění s generalizovanou lymfadenopatií, exantémem, průjmem, lymfopenií, neurologickými příznaky. Nutno odlišit od infekční mononukleózy způsobené EB virem, uzlinové formy toxoplazmózy, lékových reakcí, rubeoly. Velkou pozornost je třeba věnovat etiologicky neobjasněným aseptickým neuroinfekcím (1).

Prognóza

Prognóza quo ad vitam je dobrá, podchytí-li se onemocnění v tomto stádiu a je-li pacient zodpovědný a spolupracující. Musí do konce života docházet na pravidelné laboratorní a klinické kontroly do jím vybraného AIDS centra. Po nasazení virostatické léčby musí být dobrá adherence. Musí dodržovat nařízená epidemiologická opatření, aby svým chováním nikoho neohrozil. Bude-li se tímto vším řídit, čeká ho poměrně dlouhý kvalitní život.

Terapie

Příznaky akutní primoinfekce HIV zpravidla spontánně odezní během 2–3 týdnů, zde zpravidla postačí léčba symptomatická, která se nijak neliší od léčby jiných akutních virových infekcí (klidový režim, antipyretika, případně antihistaminika).

V těžších případech aseptické meningoencefalitidy je indikována antiedématozní léčba. Je nutné sledování neurologického nálezu. U paréz je prognóza příznivá, zpravidla dochází k úpravě ad integrum. S rehabilitací začínáme včas.

Názory na zahajování antiretrovirové terapie při zjištění nekomplikovaného akutního retrovirového syndromu jsou nejednoznačné. Avšak u nemocných s protrahovaným či komplikovaným průběhem je antivirová léčba doporučována vždy. Kombinovaná antiretrovirová léčba (cART) je prováděna podle stejných zásad jako léčba chronické retrovirové infekce. Jejím terapeutickým cílem je dlouhodobá kontinuální inhibice replikace HIV v cílových CD4+ T lymfocytech. Pokles virémie snižuje destrukční vliv na CD4+ T buňky a následně vede k jejich kvantitativní i kvalitativní obnově. Tím se postupně zvyšuje imunologická kompetence HIV-pozitivních osob a snižuje se pravděpodobnost výskytu oportunních infekcí hlavně v budoucnu (1).

Vlastní pozorování

Mladá, nenápadná žena čerstvě po maturitě přichází v letní sezóně s dominantní protektivní matkou k vyšetření na infekční oddělení.

Nynější onemocnění:

Onemocnění začalo 5 dnů před přijetím na naše oddělení zimnicí a třesavkou, horečkou až 39,6 °C. Pacientka měla dysurické potíže, občasné křeče v podbřišku, již l4 dnů má fluor. Postupně byla vyšetřena chirurgem, urologem a gynekologem. Užívala Nolicin, ale nedopátrali jsme, zda před podáním byla vyšetřena bakteriurie. V laboratorním vyšetření zjištěn hematokrit 25,5 % a hemoglobin 75 g/l. S těmito údaji byla z gynekologie odeslána na infekční oddělení k přijetí. Dodatečně uvedla bolest hlavy, která v den přijetí se zhoršila.

Osobní anamnéza:

Jen běžné infekty, vážněji nestonala.

Rodinná anamnéza:

Bratr zemřel tragicky, jinak nevýznamná.

Epidemiologická anamnéza:

Je řádně očkována proti klíšťové encefalitidě. O klíštěti neví, do přírody chodí často se psem. Sex s jiným partnerem (kromě přítele) či jiné rizikové chování (i.v. drogy) naprosto popírá. Tetováž ani piercing nemá.

Cestovatelská anamnéza:

V minulosti v severní Itálii u moře (s maminkou).

Pracovní a sociální anamnéza:

Nyní má prázdniny, brigádně číšnice, je přijata na vysokou školu. Bydlí s matkou. Nekouří, alkohol minimálně.

Stav při přijetí:

Teplota 37,2 °C, ojedinělé makuly na prsou, zádech, břiše a v axilách. Sporné známky meningeální dráždění, lehký svalový hypertonus. Nyní menzes.

Pracovní diagnóza při přijetí:

Horečnaté onemocnění s převahou dysurických příznaků a symptomů postižení malé pánve, po přeléčení Nolicinem. Laboratorně hypochromní anémie, lehký svalový hypretonus, hraniční známky meningeálního dráždění. Je třeba vyloučit postižení ledvin či hemolýzu (leptospiróza, hantaviróza).

Z průběhu hospitalizace:

Od počátku je ošetřujícími personálem pacientka vnímána jako inteligentní, plachá, tichá a nevinná dívka, oblíbená u sester. Z kontaktů s agilní matkou je zřejmé, že je vedoucí osobností rodiny a ve vztahu k dceři je velmi starostlivá a hyperprotektivní.

Za pravděpodobnou příčinu trvajících teplot považujeme v počátku močovou infekci, a proto podáváme amoxycilin-klavulanát. Bakteriurie byla negativní, což jsme si vysvětlili předchozí léčbou chinolonem. Ale v prvních l4 dnech trvají teploty až 39° C. Vyšetřujeme tedy dále.

V laboratoři jsou opakovaně nízké známky zánětu, v krevním obraze je významná hypochromní mikrocytární anémie, přechodně i leukopenie, mírná elevace ALT a AST.

Pro sporné známky meningeálního dráždění byla druhý den pobytu provedena z diagnostických rozpaků lumbální punkce. Vyšetření likvoru odpovídá sérozní neuroinfekci. Sérologické vyšetření krve nesvědčí pro klíšťovou encefalitidu (prokázány pouze protilátky po očkování), lymeskou borreliózu, leptospirózu, listeriózu, lues, hantavirózu. Antiboreliové protilátky v moku byly negativní. Metodou PCR nebyla v moku zachycena nukleová kyselina HSV1, HSV2, VZV, CMV, EBV enteroviru, adenoviru. Screening autoprotilátek byl negativní.

Přetrvávající febrilie byly důvodem k vyšetření buněčné imunity. Zjištěná významná odchylka (CD4+ T lymfocyty: 340/mm³) vede k vyšetření protilátek proti HIV infekci. A k našemu velkému překvapení: ELISA test je reaktivní, pozitivita HIV je konfirmována v NRL v Praze. Dále metodou PCR bylo stanoveno množství viru v krvi (182 000 kopií RNA/1 ml krve). Taktéž v likvoru byla prokázána extrémně vysoká virová nálož (5 270 000 kopií RNA/1 ml moku).

Klinické projevy nemoci pomalu ustupovaly. Klesá teplota, bolest hlavy se minimalizovala. Upravují se jaterní enzymy i červený krevní obraz. Jedenkrát zachycená leukopenie (3,5x10⁹/l) se normalizuje. Počáteční prakticky normální diferenciální rozpočet leukocytů přechází v mírnou lymfocytózu (max. 49 %) a následně v monocytózu (max. 14 %). Nález v moči a sedimentu se upravil zcela.

Během hospitalizace byla pacientka informována o své HIV infekci v plném rozsahu, podepsala informovaný souhlas, vybrala si další péčí v našem AIDS centru.

Další průběh nemoci:

Opakovaná vyšetření moku ukazují ústup zánětu a pokles virové nálože v průběhu 10 měsíců (tab. 2). Veškeré klinické problémy vyplývající z neuroinfekce u nemocné vymizely zhruba do 5 měsíců po propuštění do domácí péče.

Záhy po stanovení diagnózy a po kompletizaci všech nutných laboratorních výsledků byla zahájena virostatická léčba, která trvá dosud (zidovudin, lamivudin, lopinavir/ritonavir). Jde o kombinovanou antiretrovirovou terapii (cART), kterou pacientka po překonání lehkých počátečních nevolností dobře toleruje. Virová nálož v krvi při cART u nemocné je dlouhodobě pod detekovatelnou hranicí. Počet CD4+ T lymfocytů se trvale drží v ideálních hodnotách.

Adherence nemocné k léčbě je výborná, navíc je užívání léků úzkostně hlídáno maminkou. Kvalita života je velmi dobrá. I v osobním životě se naší klientce daří. Dostudovala vysokou školu, je spokojená v zaměstnání, má hodného přítele, pravidelně sportuje, cestuje občas po světě (to tak trochu proti našemu doporučení). Jak sama říká, žije úplně normální život.

Diskuse

Onemocnění vzniklo v sezóně zvýšeného výskytu neuroinfekcí v Jihočeském kraji. Nejčastějším vyvolavatelem zánětu CNS v regionu je virus klíšťové meningoencefalitidy (dále TBE), který vyvolal 50 % všech neuroinfekcí ve sledovaném roce 2004. Na našem oddělení je každý rok hospitalizováno asi 100 lidí takto nemocných.

Ve své první fázi je TBE spojena často s leukopenií a trombopenií. Proto u meningeálních nemocných s podobnými změnami krevního obrazu očekáváme druhou fázi TBE. Dalším důležitým vyvolavatelem nehnisavých neuroinfekcí jsou enteroviry, přesto ve sledovaném roce bylo 27 % všech neuroinfekcí hlášeno jako jiné aseptické neuroinfekce (Obr. 1). Na nich se podílejí sporadicky se vyskytující leptospiróza a lymeská borrelióza. Procento etiologicky neobjasněných neuroinfekcí je i přesto značné. Jaká je pravděpodobnost, že vyvolavatelem akutní neuroinfekce je HIV?

Epidemiologická situace výskytu HIV infekce v regionu je dobrá. Z toho vyplývá nízká pravděpodobnost zachytit syndrom aseptické meningitidy v období akutní infekce HIV. Lékaři zabývající se léčbou neuroinfekcí nepovažují HIV etiologii za pravděpodobnou. Především očekávají TBE a při těžší encefalitidě se snaží především vyloučit herpesvirový původ vzhledem k její závažnosti a léčebné ovlivnitelnosti virostatiky. (3)

Závěr

V našem případě byli všichni zúčastnění lékaři i sestry silně ovlivněni dojmem z osobnosti klientky (nevinná, inteligentní, citlivá dívka, rodinou hlídaná a chráněná) a po objasnění etiologie byli výsledkem překvapeni. Obecně známá zkušenost, že dojem z osobnosti může v diagnóze HIV infekce značně zavádět, nás v jednotlivém případě nechrání před omylem. I zkušení zdravotníci pak mohou možnost HIV infekce nedocenit. K správné diagnóze tak nakonec vedly prolongované teploty, negativní testy na jiné původce meningitidy a nízká hodnota CD4+ T lymfocytů.

Vyšetření nemocných se syndromem akutní aseptické neuroinfekce je silně ovlivněno místními podmínkami, především výskytem endemických nemocí. U sexuálně aktivních jedinců a především u nemocných s rizikovým chováním je třeba po vyloučení endemických původců pomyslet i na možnost HIV infekce, a toto vyšetření nemocnému nabídnout. Stanovení správné etiologie onemocnění již v tomto časném stadiu je klíčové z důvodů epidemiologických (zábrana šíření HIV infekce, prevence profesionální nákazy u zdravotnických pracovníků).

MUDr. Zdeňka Jerhotová
AIDS centrum, Infekční oddělení
Nemocnice České Budějovice, a.s.
B. Němcové 54
370 87 České Budějovice
E-mail: jerzd@centrum.cz