Hodnocení dynamiky transportní funkce a remodelace levé srdeční síně po úspěšné endoskopické mikrovlnné epikardiální izolaci plicních žil. Pilotní studie.

Souhrn

 

Cíl:
Posouzení dynamiky transportní funkce a remodelace levé síně po úspěšném provedení endoskopické mikrovlnné epikardiální izolace plicních žil u pacientů s paroxysmální či perzistující fibrilací síní.

Soubor a metodika:
Vyšetřili jsme 11 pacientů s paroxysmální či perzistující fibrilací síní, u kterých byla provedena izolace plicních žil. Úspěšnost zákroku byla posouzena klinicky a třemi 48 hodinovými holterovskými záznamy za 1 měsíc a za 3 měsíce po operaci. Echokardiografická vyšetření byla provedena před operací a dále s odstupem 1 a 3 měsíců po zákroku. Funkce levé síně (LS) byla hodnocena jen u 9 pacientů, u kterých došlo k nastolení a udržení sinusového rytmu. Sledované echokardiografické parametry byly:

– průměr LS (DS),

– maximální objem LS v systole komor (ESV),

– minimální objem LS v diastole komor (EDV), a

– ejekční frakce (EF) LS (z 2D projekcí).

Z Dopplerovských parametrů pak vrcholová rychlost vlny A (A velocity) a časově rychlostní integrál vlny A (AVTI). Tkáňovou Dopplerovskou echokardiografií byla měřena vrcholová rychlost pohybu mitrálního anulu v pozdní diastole (Aa).

Výsledky:
Ve srovnání s pfiedoperačními hodnotami, 3 měsíce po zákroku EDV poklesl z 53,9±14,9 na 47,4±16,2 (p<0,05). Transportní funkce LS se za 1 měsíc po zákroku zhoršila, s následným zlepšením v dalším průběhu, přdoperačněû oproti hodnotám za 3 měsíce (LSEF 35,3±5,2 % na 32,4±7,8 %, Aa 6,52±0,83 m/s na 6,55±1,16 m/s, A velocity 0,55±0,04 m/s na 0,55±0,1 m/s, všechna p=n.s.).

Závěr:
Úspěšná izolace plicních žil s nastolením a udržením sinusového rytmu je spojena s poklesem objemu levé síně v end-diastole. Transportní funkce levé síně vykazuje pokles za měsíc od zákroku s následným zlepšením.

Klíčová slova:
fibrilace síní, ablace, izolace plicních žil, levá síň, transportní funkce levé síně.

Úvod

Fibrilace síní (FS) je nejčastější poruchou srdečního rytmu se zvyšující se prevalencí. FS je charakteristická komplexní fyziologií, je nezávislým prediktorem morbidity a mortality, zvyšuje riziko tromboembolických komplikací, které významně stoupají s přidruženými rizikovými faktory (1). Terapie FS je zaměřena buď na kontrolu a udržení sinusového rytmu, nebo na kontrolu a optimalizaci srdeční frekvence a dále na prevenci tromboembolických komplikací. V současné době je při neefektivitě farmakologické terapie u vysoce symptomatických pacientů volen kurativní nefarmakologický výkon (2). U pacientů s nutností komplexního chirurgického zákroku je indikován perioperační výkon, u zbývajících připadají v úvahu katetrizační ablace a nyní, v období rozvoje endoskopických metod, i minimálně invazívní kardiochirurgický zákrok (3–7).

U pacientů s FS dochází k postupné remodelaci a zhoršení transportní funkce levé síně. Ztráta koordinované síňové kontrakce spolu s dalšími zvažovanými faktory jako je hyperkoagulační stav, vytváří předpoklad pro vznik trombu uvnitř srdečních síní, především v oušku levé síně. Doposud jsou k dispozici data pouze jedné nerandomizované klinické studie prezentující snížení mortality a morbidity po katetrizační ablaci FS v důsledku redukce cévních mozkových příhod (CMP) a srdečního selhání (8). Redukce četnosti CMP byla popsána i některých studiích po MAZE proceduře s korekcí strukturálního srdečního onemocnění (9–11). V těchto studiích však bylo u některých pacientů navíc resekováno ouško levé síně, v některých případech byla trvalá antikoagulační léčba nutná přes úspěšné provedení MAZE zákroku pro přidružený kardiochirurgický výkon.

I když vztah transportní a čerpací funkce levé síně k riziku tromboembolických příhod po ablaci FS není doposud jednoznačně objasněn, nelze vyloučit, že mimo obnovení atrioventrikulární synchronie by i účinná kontrakce levé síně mohla být spojena s nižším rizikem tromboembolických komplikací. Transportní funkce levé srdeční síně po provedené endoskopické izolaci plicních žil nebyla doposud v nám dostupné literatuře hodnocena. V naší studii jsme testovali hypotézu, zda úspěšná endoskopická epikardiální izolace plicních žil bude spojena s obnovením transportní funkce levé síně.

Metodika

Soubor nemocných

Bylo vyšetřeno celkem 11 pacientů. Jednalo se o symptomatické pacienty s paroxysmální či perzistující fibrilací síní, rezistentní k farmakologické terapii (FS byla přítomna i přes podávání alespoň jednoho antiarytmika), kteří prodělali operační zákrok v rozmezí od dubna do září 2007. Vylučovacími kritérii byla přítomnost významné chlopenní vady, ischemická choroba srdeční bez předchozí kompletní revaskularizace, hypertyreóza, těžká systolická dysfunkce levé komory srdeční s ejekční frakcí levé komory srdeční (EF LKS) pod 30 %, větší než stopový perikardiální výpotek, dále těžší chronická obstrukční choroba plicní a přítomnost pneumotoraxu v anamnéze.

Z analýzy byli dále vyloučeni 2 pacienti, u kterých jsme po 3 měsících od operace dokumentovali recidivu supraventrikulární (SV) arytmie (1x FS a 1x flutter síní).

Analyzováno bylo tedy nakonec celkem 9 pacientů, 8 mužů a 1 žena o průměrném věku 55,8±9 let. Průměrná délka trvání arytmie byla 4,0±2,5 roku. Echokardiograficky byla přítomna nejvýše malá mitrální insuficience (1/4 semikvantitativním hodnocením). EF LKS byla u 8 pacientů v rozmezí 60–65 %, u jednoho pacienta činila EF LKS 30 %. Ve vyšetřeném souboru bylo 6 hypertoniků, žádný pacient netrpěl diabetem, nikdo ze souboru pacientů neměl v anamnéze CMP. Pacienti byli po operaci dále sledováni v arytmologické ambulanci Kardiocentra FNKV, kontrola byla u všech pacientů provedena za jeden měsíc a za tři měsíce po operaci. Antikoagulační (warfarin s cílovým INR 2,0–3,0) i anti-arytmická (1x sotalol 160mg/den, v ostatních případech amiodaron 200 mg/den) medikace byla ponechána minimálně po 3 měsíce po operaci, další postup byl individuální dle symptomatologie pacienta a výsledků holterovské monitorace při respektování CHADS 2 kritérií (2).

Pacienti jsou v prezentované analýze rozděleni na skupinu s předoperačně přítomnou paroxysmální fibrilací síní (4 pacienti, 44,4 %), tito měli v našem souboru při předoperačním vyšetření všichni sinusový rytmus (SR), a na skupinu s předoperačně přítomnou perzistující fibrilací síní (5 pacientů, 55,6 %), tito měli v našem souboru při předoperačním vyšetření i v době nástupu k operaci přítomnou fibrilaci síní.

Uvedený soubor pacientů jsme porovnali s kontrolní skupinou 10 věkem podobných zdravých jedinců (věk 54,4±6,2; 8 mužů a 2 ženy).

Hodnocení úspěšnosti zákroku

Úspěšnost byla hodnocena dle klinického vyšetření (anamnéza palpitací a jiných klasických symptomů) a holterovským monitorováním EKG. U všech pacientů byla provedena holterovská monitorace EKG za 1 (jeden 24 hodinový záznam) a za 3 měsíce po operaci (dva 48 hodinové záznamy) záznamníkem CARDIETTE GiOtto. Protože po ablaci FS jinými metodami je popisován velmi častý výskyt jiných SV arytmií či recidiv FS v časném období po zákroku, nebyla přítomnost SV arytmií či FS do 1 měsíce po zákroku považována za neúspěch izolace plicních žil (12). Jako neúspěšný byl zákrok hodnocen, pokud přetrvávala FS déle než jeden měsíc po operaci (tedy naopak, jako úspěšný byl hodnocen tehdy, pokud byl pacient po jednom měsíci od operace zcela asymptomatický a oba 48 hod. Holter EKG za 3 měsíce po zákroku byly zcela bez záchytu FS).

Studie byla schválena Etickou komisí FNKV a od každého pacienta byl získán informovaný souhlas.

Operační technika

Při endoskopické epikardiální mikrovlnné ablaci plicních žil je v celkové anestézii po supraselektivní intubaci levého bronchu po zajištění přístupu pomocí 3 portů v pravém hemitoraxu provedena perikardiotomie nad odstupem nervus frenicus, po preparačním uvolnění dutých žil je za pomoci flexibilního endoskopického jaterního retraktoru zavedena okolo vyústění plicních žil mikrovlnná sonda FLEX 10 (Guidant Corporation) a po uložení do správné pozice provedena postupná sekvenční mikrovlnná ablace energií 65 W opakovaně po dobu 120 a 90 sec. okolo společného vyústění všech plicních žil v oblasti zadní stěny levé síně (box lesion). U pacientů s při operaci přítomným sinusovým rytmem je úspěšnost izolace plicních žil hodnocena perioperačním elektrofyziologickým vyšetřením. Všichni pacienti byli operováni na kardiochirurgické klinice Fakultní nemocnice Královské Vinohrady.

Echokardiografické vyšetření

Echokardiografická vyšetření byla provedena v období jednoho až dvou měsíců před kardiochirurgickým zákrokem, dále v odstupu jednoho a tří měsíců od provedené endoskopické mikrovlnné ablace echokardiografickým přístrojem Vivid 7, General Electric Medical System, Horten Norway vybaveném sondou o frekvenci 3,5 MHz s harmonickým zobrazením a hodnocena na měřící stanici Echopack 5.1.1. U pacientů s FS byl hodnocen průměr z 5 měření, u pacientů se SR byl hodnocen průměr ze 3 měření. Byla provedena tato vyšetření:

Standardní transtorakální echokardiogram

Hodnocení průměru LKS v diastole (M mode), end-systolického průměru levé síně (DS) (M-mode z parasternální projekce na dlouhou osu), EF LKS (biapikální Simpson), semikvantitativní hodnocení stupně mitrální regurgitace metodou barevného dopplerovského mapování (CFM).

Hodnocení objemu a mechanické funkce levé síně

Objem levé srdeční síně (LSESV) – maximální objem levé síně v systole levé komory srdeční, a (LSEDV) – minimální objem levé síně v diastole levé komory srdeční, byly měřeny z apikální čtyřdutinové (A4C) a apikální dvoudutinové (A2C) projekce, výsledný objem byl spočítán metodou sumace disků (biapikální Simpson) (13, 14). Tepový objem levé síně (LSTO) byl měřen jako rozdíl LSESV a LSEDV (LSESV – LSEDV). LSEF byla měřena jako (LSESV – LSEDV) /LSESVx100.

U pacientů s FS byl LSESV definován jako největší objem levé síně při uzavřené mitrální chlopni v průběhu komorové systoly a LSEDV jako nejmenší objem levé síně při otevřené mitrální chlopni v průběhu komorové diastoly.

Pulzně dopplerovská echokardiografie (u pacientů se sinusovým rytmem)

U pacientů byly měřeny:

• vrcholová rychlost plnění levé komory v časné diastole (E velocity),
• vrcholová rychlost plnění levé komory při síňovém stahu (A velocity),
• časově rychlostní integrál vlny A (AVTI ), a 
• vlny E (EVTI ).

Měření bylo provedeno z A4C projekce při umístění vzorkovacího objemu mezi okraje mitrálních cípů na konci výdechu při převíjecí rychlosti 100 mm/sec. Byl hodnocen průměr ze 3 měření.

Pulzní tkáňová dopplerovská echokardiografie – TDI

Byla měřena vrcholová rychlost pohybu mitrálního anulu v pozdní diastole v závislosti na kontrakci levé síně-Aa na konci výdechu při převíjecí rychlosti 100 mm/sec (15). Vzorkovací objem pulzního TDI byl umístěn na síňovou stranu mitrálního prstence v bazální části mezisíňového septa z A4C projekce. Velká péče byla věnována minimalizaci incidenčního úhlu mezi analyzovaným vektorem pohybu prstence a kurzorem. Byl hodnocen průměr ze 3 měření.

Intra- a interindividuální variabilita měření objemů levé síně, vlny A a E transmitrálního průtoku i Aa z mitrálního prstence byla hodnocena 2 zkušenými operátory. Intra- a interindividuální variabilita byla při měření

• LSEDV 7,2 % a 7,8 %,
• LSESV 7 % a 7,6 %,
• u LD 2,5 % a 2 %,
• A velocity 3,4 % a 4 %,
• AVTI 4,6 % a 5,3 %,
• Aa 3,6 % a 4,1 %.

Za hemodynamicky účinnou kontrakci levé síně jsme považovali A velocity nad 0,2 m/s, tato hodnota byla stanovena arbitrárně. Uvedenou metodiku hodnocení transportní funkce levé síně jsme zvolili pro její snadnou reprodukovatelnost a možnost opakovaného použití v běžné klinické praxi na našem pracovišti.

Statistická analýza

Data byla testována na normální rozložení Kolmogorov-Smirnovovým testem. Párová porovnání výsledků v čase byla hodnocena párovým (dvouvýběrovým) t-testem. Porovnání souborů pacientů se skupinou zdravých dobrovolníků bylo provedeno nepárovým t-testem či Mann-Whitney U testem. Statistické vyhodnocení bylo provedeno v NCSS 2007. P<0,05 bylo hodnoceno jako významné. Data jsou uváděna jako aritmetický průměr±směrodatná odchylka.

Výsledky

Operace

Operační zákrok proběhl bez komplikací u 8 pacientů. U jednoho pacienta ze souboru bylo nutné provedení revize pro hemoperikard. V jednom případě jsme dokumentovali pooperační perikarditidu s benigním průběhem. Průměrná doba hospitalizace byla 6±2 dny. V časném pooperačním průběhu byla provedena u 6 pacientů verze antiarytmiky, u jednoho pacienta pak elektrická kardioverze. U žádného z pacientů nebyla přítomna porucha hojení rány.

Klinické a holterovské hodnocení efektu zákroku

V hodnoceném souboru jsme na holterovském EKG 1 měsíc od zákroku u 3 pacientů (30 %) dokumentovali paroxysmy fibrilace síní, ostatních 6 pacientů mělo na záznamu trvale sinusový rytmus bez záchytu FS. 2 pacienti bez Holter EKG dokumentované arytmie udávali palpitace. Žádný z pacientů neprodělal ve sledovaném období CMP.

Echokardiografie

Ejekční frakce levé síně (graf 2 B) byla předoperačně hodnocena u pacientů s paroxysmální FS a s při předoperačním vyšetření přítomným SR (v našem souboru byl přítomen SR u všech pacientů s paroxysmální FS). Pacienti s perzistující FS měli předoperačně přítomnou FS a LSEF nemohla u nich tedy být hodnocena.

U všech pacientů s předoperačně perzistující FS došlo po zákroku k obnovení čerpací funkce LS. LSEF předoperační činila 35,3±5,2 %, za jeden měsíc od operace poklesla na 27,6±6,6 % (p=0,004646). Po 3 měsících od operace jsme zaznamenali zlepšení LSEF na 32,4±7,8 %. (LSEF se za 1 a 3 měsíce po operaci významně nelišila u pacientů s paroxysmální nebo perzistující FS). V porovnání s kontrolním souborem zdravých jedinců byla LSEF signifikantně nižší (u zdrav˘ch 50,9±4,1 %; p<0,001).

Zaznamenali jsme signifikantní pokles LSEDV (graf 1 C) z 53,9±14,9 ml předoperačně v celém souboru pacientů na 47,4±16,2 ml za 3 měsíce po operaci (p=0,047296). Oba rozmûry byly ov‰em signifikantnû vût‰í neÏ LSEDV u kontrol-ní skupiny (19,6±3,9 ml; p≤0,001).

Podobný pokles byl patrný i pro LSESV (graf 1 B), (p=0,011507) a zaznamenali jsme tren 1d k poklesu DS (pfiedoperaãnû 42,4±3,3, za 3 mûsíce po operaci pak 41,6±3,7; p=0,051609), (graf 1 A)

Změny těchto parametrů (LS ESV, LD) však nepovažujeme vzhledem k velikosti souboru a variabilitě měření za signifikantní. V uvedeném časovém úseku nedocházelo k negativní remodelaci LS (graf 1, tabulka 1).

Obdobně hodnoty parametrů kontraktilní funkce vykazovaly po 1 měsíci od operace pokles (Aa; p=0,029325), nebo trend k poklesu (A vel; p=0,059507), za 3 měsíce od izolace plicních žil došlo oproti 1. pooperačnímu vyšetření ke zlepšení (graf 2A–2C) (Aa 6,55±1,16 cm/s; p=0,002838, A velocity 0,55±0,1 m/s; p<0,001, AVTI 5,81±1,55 cm; p= 0,003997). I tyto hodnoty v‰ak byly signifikantně nižší než u zdravých jedinců (u zdravých Aa 9,15±1,13 cm/s; p≤0,001, A velocity 0,77±0,14 m/s; p=0,002, AVTI 10,07±3,3 cm; p=0,004). (Graf 2, tabulka 2). V parametrech LSTO, E velocity, EVTI jsme nezjistili signifikantní rozdíl.

Diskuse

Naše studie ukázala, že po úspěšné mikrovlnné epikardiální izolaci plicních žil dochází časně po zákroku ke zhoršení mechanické funkce levé síně a následně k jejímu postupnému zlepšení. Hemodynamicky účinná kontrakce levé síně je však přítomna u všech pacientů s udržujícím se SR. Zároveň ve sledovaném období neprogreduje dilatace LS a v některých parametrech dochází ke zmenšení objemu levé síně. Ve srovnání s kontrolním souborem zdravých jedinců ovšem stále nedosahují mechanické parametry levé síně hodnot zdravých jedinců.

Hodnocení velikosti a kontraktility síně po chirurgických či katetrových ablacích pro FS bylo předmětem několika klinických studií. Zmenšení velikosti levé síně po ablaci fibrilace síní otevřenou chirurgickou cestou pomocí MAZE procedury bylo dokumentováno ve více pracích. Yuda a kol. prokázali pokles velikosti levé síně do 6 měsíců od operace (MAZE s korekcí mitrální vady) (16). Regresi velikosti levé síně zaznamenali i Jessurun a kol. (17), ovšem pouze u pacientů, u kterých byl MAZE zákrok spojen s korekcí strukturálního srdečního onemocnění, většinou mitrální vady. V některých pracích se nejdůležitějším prediktorem regrese velikosti LS jevilo nastolení a udržení SR (18). V některých studiích docházelo s časovým odstupem od zákroku ke zlepšení transportních parametrů srdečních síní, což je v souladu s našimi výsledky (20, 21). Zde ovšem na rozdíl od naší práce nedošlo k obnovení transportní funkce LS u všech pacientů (byť po úspěšném zákroku, tedy s udržujícím se SR). V souladu s našimi výsledky zůstávala transportní funkce levé srdeční síně signifikantně nižší při srovnání se zdravou populací (18, 22). Obdobně i Yamanaka a kol. dokumentovali vyšetřením pomocí výpočetní tomografie (CT) zhoršenou čerpací funkci LS u pacientů po operaci mitrální chlopně s MAZE ve srovnání s pacienty po aortokoronárním bypassu bez zákroku na levé síni (23).

Výsledky těchto prací nelze ovšem dostatečně dobře srovnávat s námi prezentovanými výsledky. Jednak dochází MAZE zákrokem k  pravděpodobně k většímu poškození levé síně, jednak byl v těchto studiích MAZE doplněn dalším výkonem (často zákrokem na mitrální chlopni) a nelze tedy určit, zda ke zmenšení objemu síně došlo jen ablací FS s nastolením a udržením sinusového rytmu, či zmenšením (odstraněním) mitrální insuficience.

Pro naše srovnání zajímavější data existují od pacientů, u kterých byl proveden izolovaný MAZE či jeho modifikace bez korekce strukturálního srdečního onemocnění (pacienti s lone FS, kde MAZE operace byla kurativním zákrokem FS). Zde regrese velikosti LS korelovala s nastolením a udržením SR (24). Ve studii L. Thomas a kol. došlo k regresi velikosti LS pouze u pacientů s po operaci se udržujícím SR, u pacientů s přetrvávající FS velikost LS naopak progredovala (17).

Vhodnou skupinou k porovnání s naším souborem jsou i studie hodnotící velikost a funkci levé síně po provedení katetrové ablace. Pappone a kol. prokázali, že po radiofrekvenční (RF) izolaci plicních žil s nastolením SR dochází ke zmenšení velikosti LS v odstupu 10 měsíců od zákroku (25). Zmenšení LS bylo výraznější, pokud byl zákrok úspěšný, tedy pokud byl spojen s trvalým udržením SR. Naopak u pacientů s neúspěšným zákrokem docházelo k negativní remodelaci a k progresi velikosti levé síně. Obdobně i Reant a kol. zaznamenali pokles velikosti LS po úspěšně RF ablaci (26). Také v dalších studiích byl zaznamenán pokles velikost LS po úspěšně RF ablaci FS (27-32), nebo alespoň nedocházelo k její další dilataci (33). Velikost LS v těchto případech byla ale hodnocena většinou v delším časovém úseku od operace než v naší práci.

Nutnou podmínkou k regresi velikosti LS zde bylo nastolení a udržení SR, naopak ve většině studií po neúspěšném zákroku docházelo k progresi negativní remodelace a tedy i velikosti LS. V hodnocení transportní funkce levé síně po RF ablaci FS se výsledky rozcházejí. Reant a kol. (26) prokázali, že echokardiograficky hodnocená LSEF se po úspěšné ablaci za 11 měsíců signifikantně nelišila od předoperačního vyšetření. V práci Vermy a kol., kde byla transportní funkce LS hodnocena pomocí electron beam CT a echokardiograficky dokonce došlo oproti předoperačním vyšetření k mírné-mu vzestupu hodnocených parametrů (32). Naopak Lemola a kol. popisují zhoršení parametrů mechanické funkce levé síně (hodnocených pomocí CT) po 6 měsících od RFA (34).

V současné době je známo, že přetrvávající FS vede k další negativní remodelaci a zhoršení transportních parametrů LS. Zmenšení velikosti LS či zamezení další progrese dilatace LS po kurativní léčbě FS může být způsobeno i samotným zákrokem (jizvení), vzhledem k nutnosti udržujícího se SR jako podmínky docílení výše uvedeného efektu ve většině prací nelze vyloučit reverzní remodelaci síně.

Dokumentované zhoršení parametrů transportní funkce LS za 1 měsíc po zákroku přičítáme efektu vlastní ablace s poškozením myokardu levé síně a následným reparačním procesům. Nelze samozřejmě vyloučit možnost ovlivnění transportní funkce LS v časném pooperačním období probíhajícími paroxysmy SVT. V úvahu připadá i možnost mechanické izolace zadní stěny levé síně po provedení mikrovlnné ablace. Accord a kol. ale ve své práci na souboru 3 zemřelých pacientů, majících v anamnéze epikardiální mikrovlnnou ablaci plicních žil, dokumentují výrazně převažující netransmurální charakter ablačních lézí levé síně (35). V daném případě však byla mikrovlnná energie aplikována po kratší dobu než u našich pacientů. Konečně Okada a kol. popisují u významné části pacientů po RF ablaci FS přechodné ztluštění stěn LS způsobené zřejmě otokem LS (36). V této práci sice nebylo zaznamenáno zhoršení transportní funkce LS, tato byla ovšem hodnocena echokardiograficky pouze pomocí vrcholové rychlosti plnění levé komory při síňovém stahu. Případný negativní vliv otoku LS na transportní funkci LS po RF ablaci ani existenci obdobného jevu u pacientů po epikardiální mikrovlnné ablaci FS (kde obdobná studie doposud neproběhla) rovněž nelze zcela vyloučit.

Závěr

Hemodynamicky účinná kontrakce levé síně je po úspěšné endoskopické mikrovlnné epikardiální izolaci plicních žil přítomna v celém souboru vyšetřovaných pacientů, transportní funkce levé síně se po zhoršení patrném časně po zákroku v odstupu 3 měsíců od operace výrazněji neliší od předoperačních hodnot. V uvedeném časovém intervalu nedochází k další negativní remodelaci levé síně, v některých parametrech objemu LS je patrný pokles.

Tato práce byla podpořena Výzkumným záměrem Univerzity Karlovy v Praze č. MSM 00 21620817, uděleným Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy České republiky a schválena Etickou komisí FNKV.

MUDr. Zdeněk Peroutka

Kardiocentrum,

III. Interní – kardiologická klinika

FNKV a 3. LF UK Praha

Šrobárova 50

100 34 Praha 10

E-mail: zýdenekperoutka@gmail.com