Vliv kouření cigaret na klinické výsledky asistované reprodukce: meta‑analýza

Souhrn

Aktuální meta-analytické zpracování 21 studií zabývajících se klinickými výsledky asistované reprodukce zahrnovaly rovněž 4 práce z České republiky. Je prezentován jasný negativní vliv kouření na výsledky léčby neplodnosti. Tyto informace by měly být poskytovány neplodným párům k jejich motivaci přestat kouřit a tak zvýšit podíl úspěšných výsledků.

Klíčová slova:
kouření – asistovaná reprodukce – meta-analýza

Autoři nejnovější analýzy dostupných publikovaných prací [1] hodnotí dosavadní poznatky o vlivu kouření na výsledky léčby poruch reprodukce pomocí asistované reprodukce. V úvodu upozorňují, že této problematice nebyla dosud věnována taková pozornost jako ostatním škodlivým účinkům kouření na lidské zdraví, a proto dosud ani exaktně neznáme mechanismy, kterými by bylo možno nalezené asociace vysvětlit. Autoři se pro aktuální meta analýzu rozhodli zejména proto, že dřívější statistická zpracování publikovaných prací v letech 1997 a 1998 zahrnovala jen malý počet studií.

Metodika

Pro výběr studií k dalšímu zpracování zvolili autoři 8 databází evidujících citace odborné literatury publikované do května 2007. Jako kritéria dovolující zahrnutí studie do přehledu použili:

1. výsledky léčby (poměr živě narozených/jeden cyklus, poměr klinických těhotenství/jeden cyklus, poměr mimoděložních těhotenství/jeden cyklus, poměr spontánních potratů/těhotenství a fertilizační poměr/jeden cyklus),
2. typy léčebných metod (IVF, ICSI, GIFT, ZIFT),
3. jasně definované soubory (aktivní kuřáci a nekuřáci v období léčby – bý­valí kuřáci byli ze zpracování vyloučeni).

Z celkového počtu 356 nalezených odkazů, vybraných podle titulů, abstrakt a klíčových slov, zůstalo po detailnějším rozboru metodické kvality k analýze 21 studií publikovaných v letech 1986 až 2007, které splňovaly všechna předem stanovená kritéria; mezi nimi byly i české práce kolektivu autorů Lékařské fakulty MU [2,3,4]. Ve zvláštní poznámce bylo zmíněno, že jedna z použitých českých prací studovala jako jediná vliv suplementace kyselinou askorbovou na léčbu asistovanou reprodukcí.

Výsledky

Meta analýza prokázala, že kouření má významný negativní účinek na průběh a výsledky léčby neplodnosti technikami asistované reprodukce:

• Kuřačky měly ve srovnání s nekuřačkami signifikantně nižší poměr živě narozených dětí/jeden cyklus (OR = 0,54; 95% CI 0,30–0,99); tyto v podstatě konečné výsledky léčby byly sledovány jen ve 4 studiích, protože lékaři obvykle dávají přednost vyhodnocování časnějších manifestací účinnosti léčby. Jedna studie, která nakonec do meta analýzy zařazena nebyla, popsala signifikantně vyšší riziko kuřaček, že neporodí živé dítě (RR = 2,51; 95% CI 1,11–5,67). Z pohledu motivace pacientek změnit způsob života tak, aby byl perspektivně příznivější pro podporu fyziologického průběhu celého těhotenství a zdravého vývoje plodu, jsou informace o úspěšnosti zakončení léčby neplodnosti porodem zdravého dítěte velice žádoucí, a proto by studie měly napříště plánovat delší perspektivu sledování léčených žen.
• Kuřačky měly v porovnání s nekuřačkami signifikantně vyšší výskyt spontánních abortů (OR = 2,65; 95% CI 1,33–5,30) a mimoděložních těhotenství (OR = 15,69; 95% CI 2,87–85,76). Potvrdilo se, že kouření v těhotenství zvyšuje riziko různých komplikací i spontánních potratů. Ty však nemusejí souviset s oplodněním, a proto při hodnocení úspěšnosti léčby pomocí ukazatele počtu živě narozených dětí jsou matoucím faktorem.
• Kuřačky měly signifikantně nižší poměr klinicky ověřených otěhotnění/jeden cyklus (OR = 0,56; 95% CI 0,43–0,73); tento ukazatel úspěšnosti léčby není na rozdíl od předchozího ovlivněn matoucími účinky kouření v průběhu těhotenství, a proto umožňuje vyhodnocení vlastní terapie. Výsledek této aktuální meta analýzy je podobný těm, které zjistily výše zmíněné srovnávací studie z konce 90. let. Ve studiích, které vztahovaly poměr otěhotnění na přenos embrya, byl v jednom případě významně horší výsledek úspěšnosti u kuřaček (20 %) než nekuřaček (48,3 %), zatímco rozdíly popisované ve dvou dalších studiích nebyly statisticky významné.
• Vzhledem k tomu, že na studium úspěšnosti jednotlivých metod asistované reprodukce se zaměřily jen ojedinělé práce, nebylo možno posoudit, zda a jak efektivní jsou různé způsoby léčby u kouřících a nekouřících žen.

V diskusi autoři meta analýzy využili citace 52 titulů odborné literatury. Konstatují, že cyklická povaha asistované reprodukce zahrnuje mnoho problémů, které dosud brání definovat exaktně vliv kouření na výsledky této léčby. Proto poznání mechanismů, kterými kouření působí na lidskou reprodukci a na léčbu jejích poruch metodami asistované reprodukce, je zatím v začátcích. Nicméně experimentální i klinické studie shodně nacházejí u exponovaných žen poruchy na všech stupních, které jsou zahrnuty do reprodukčního cyklu:

• snížení ovariální rezervy,
• poruchy folikulogeneze (pravděpodobně důsledkem dysbalance volných radikálů a antioxidantů v Graafově folikulu s následným zvýšením oxidativního stresu),
• poškození oocytů působením mutagenů v cigaretovém kouři, které kontaminují folikulární tekutinu (např. kadmium, nikotin a kotinin, polycyklické aromatické uhlovodíky); tyto látky vytvářejí kovalentní vazby s DNA, narušují meiosu oocytu a ovlivňují jeho funkci i životaschopnost,
• snížení počtu zralých oocytů po hormonální indukci dozrávání (nejspíše prostřednictvím zvýšení koncentrace antagonistů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a následným poškozením angiogeneze v oocytu),
• ztluštění vrstvy zona pellucida,
• snížení schopnosti dělohy umožnit nidaci embrya.

U kouřících žen se také častěji zjišťují poruchy tvorby pohlavních hormonů, vyvolané antiestrogenními účinky nikotinu či inhibicí aktivity aromatázy s následným deficitem corpus lueum; tyto okolnosti ovlivňují jak proces oplodnění, tak i komplikace v průběhu těhotenství. V experimentálních studiích bylo rovněž prokázáno působení chemických látek v cigaretovém kouři na funkci vejcovodů, které se pokládá za příčinu častějšího výskytu mimoděložních těhotenství u kouřících žen.

Autoři rovněž upozorňují na určité limitace jejich analýzy: většina studií nerozlišovala zvlášť výsledky asistované reprodukce u mladších a starších pacientek a uváděla jen průměrný věk kuřaček a nekuřaček, který byl velmi podobný. Protože věk je jedním z nejvýznamnějších faktorů ovlivňujících úspěšnost asistované reprodukce, měl by být zahrnut v dalších sledováních jako nové kritérium pro hodnocení výsledků. Jen 3 z 21 analyzovaných studií se zabývaly sledováním kuřáctví partnerů léčených pacientek, které může ovlivnit výsledky terapie neplodnosti přímo (poškozením spermií) i nepřímo (pasivní expozicí žen); oba vlivy jsou významné. Také další potenciální matoucí faktor je opomíjen: body mass index (BMI), a proto jeho případný vliv na reprodukci a léčbu neplodnosti nebylo možno posoudit.

Závěr autorů meta analýzy je jednoznačný: s výsledky by se měli seznámit odborníci i celá veřejnost, úspěšná motivace neplodných kouřících párů k zanechání kouření přinese i zvýšení úspěšnosti léčby metodami asistované reprodukce.

prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.
Ústav preventivního lékařství