Orofaryngeální forma tularemie s kožními projevy: Sweetův syndrom

Souhrn

Autoři prezentují kazuistiku pacientky s jednostrannou angínou a výraznými nespecifickými zánětlivými projevy nereagujícími na antibio­tickou terapii. S odstupem se navíc při přetrvávání lokálních i systémových potíží vyvinul kožní exantém a krční lymfadenopatie. Definitivní dia­gnóza orofaryngeální formy tularemie byla stanovena až po několika týdnech na základě sérologického a histologického vyšetření. Po nasazení cílené antibio­tické léčby nastal velmi rychlý ústup potíží. Autoři připomínají neobvyklou kombinaci dia­gnóz, která vedla k protrahované a dlouho neúspěšné léčbě. Při potížích připomínajících tonzilitidu, které přetrvávají i přes nasazenou antibio­tickou terapii, je vhodné znovu zvážit správnost dia­gnózy a eventuálně se vrátit v úvahách o diferenciální dia­gnóze na začátek.

Klíčová slova:

tularémie – tonzilitída – Sweetův syndrom – lymfadenopatie

Úvod

Tularemie je infekční zoonóza vyvolaná gramnegativní bakterií Francisella tularensis. Jejím rezervoárem jsou zejména hlodavci, přenos na člověka se pak uskutečňuje nejčastěji pomocí hmyzího vektoru (klíšťata, komáři…), vzácněji kontaktem s nakaženými zvířaty či jejich masem, požitím kontaminované vody a potravy či vdechnutím infekčního aero­solu. K přenosu z člověka na člověka nedochází.

Onemocnění se typicky projevuje ulcerací v místě vstupu, regionální lymfadenopatií a nespecifickými chřipkovými příznaky – febriliemi, únavou, nechutenstvím, slabostí a bolestí svalů a kloubů. Konkrétní klinické příznaky se různí podle místa vstupu infekce – rozlišujeme formu ulceroglandulární, okuloglandulární, plicní, orofaryngeální a gastrointenstinální. Orofaryngeální forma se projevuje bolestí hrdla, ložisky v dutině ústní a krční lymfadenopatií [1].

Sweetův syndrom neboli akutní febrilní neutrofilní dermatóza je pojmenován po britském dermatologovi R. B. Sweetovi, který ho poprvé popsal v roce 1964 [2]. Zatím byly v literatuře zdokumentovány pouze stovky případů. Je to onemocnění charakterizované náhlým vznikem horečky, leukocytózy a ohraničených kožních papul a nodulů [3]. Nejčastěji bývá spojeno s nádorovými onemocněními, infekcemi, systémovými chorobami pojiva nebo vzniká jako reakce na farmakologickou terapii [4]. Pravděpodobně jde o hypersenzitivní reakci na exogenní či endogenní antigeny, v případě tularemie na antigeny Francisella tularensis cirkulující v krvi [5]. Kombinace tularemie a Sweetova syndromu je vzácná, dosud bylo celosvětově v literatuře popsáno méně než 15 případů [6–8].

Cílem naší práce bylo představit ojedinělou kazuistiku pacientky s orofaryngeální formou tularemie, doprovázenou Sweetovým syndromem, a poukázat na fakt, že tularemie může být spojena i se sekundárními kožními projevy. Dále jsme se chtěli zamyslet nad širší diferenciální dia­gnózou tonzilitidy s krční lymfadenopatií, zejména pokud nereaguje na empirickou léčbu antibio­tiky, při negativním stěru z krku a po vyloučení infekční mononukleózy.

Kazuistika

Třiačtyřicetiletá pacientka byla vyšetřena praktickým lékařem pro febrilie, silnou bolest v krku a zvětšenou, bíle povleklou levou tonzilu. Praktický lékař uzavřel nález jako jednostrannou akutní tonzilitidu, nasadil Ospen 1 500 mg po 8 hodinách. Po pěti dnech byla pacientka pro stacionární nález odeslána na ORL ambulanci, kde byla dia­gnóza pozměněna na pseudomembranózní tonzilitidu a antibio­tika změněna na Cefuroxim (500 mg po 12 hodinách). Stěr z krku, PCR test na covid-19 i sérologie na infekční mononukleózu byly negativní. Při další kontrole subjektivní potíže i nález progredovaly, přidaly se bolesti kloubů, noční pocení, silná únava a slabost. CRP bylo 75 mg/l. Byl nasazen Isoprinosine 500 mg 2 tbl 3× denně.

Den po dobrání Cefuroximu a 12. den po začátku obtíží došlo k výsevu papulózního exantému, nejprve na hrudi, později i na zádech, krku, uších, ve vlasech a na dolních končetinách. Lokálně byla na kožní léze nasazena Belogent mast s částečným efektem. Při kontrole na ORL ambulanci byl výtěr z krku opět negativní, bolest v krku z větší části ustoupila a nově se objevila krční lymfadenopatie. Trvala elevace zánětlivých markerů (CRP 150 mg/l). Pacientka byla proto odeslána na infekční kliniku, kde opět změnili antibio­tika (Klacid 500 mg 2× denně). Bylo doplněno ultrazvukové vyšetření (UZ) krku a břicha s nálezem krční lymfadenopatie vlevo bez kolikvace a hepatomegalie. Na kožní ambulanci byla předběžně stanovena dia­gnóza Sweetova syndromu a provedena bio­psie z perzistujících kožních lézí.

Na naši kliniku byla pacientka přijata 21. den po začátku obtíží k došetření krční lymfadenopatie. Při příjmu si pacientka stěžovala zejména na přetrvávající subfebrilie, únavu, slabost, bolest kloubů a exantém. Stran osobní anamnézy se pacientka léčila pouze s hypertenzní nemocí, rodinná anamnéza byla bez onkologických onemocnění. Pacientka byla v kontaktu s domácím králíkem, dále měla během léta opakovaně přisátá klíšťata. Klinické vyšetření potvrdilo zvětšené, palpačně citlivé lymfatické uzliny na krku vlevo, největší submandibulárně 2 × 3 cm a překrvenější a mírně asymetrickou levou tonzilu bez povlaku. Na hrudníku, pažích a zádech byly papulózní kulaté eflorescence o velikosti cca 3 × 3 cm (obr. 1). Byla odebrána krev na baterii sérologických testů, které provádíme u uzlinového syndromu (Epsteina-Barrové virus, cytomegalovirus, borrelia, chlamydia, mycoplasma, toxoplasma, tularemie). Laboratorně přetrvávalo elevované CRP 40 mg/l, naopak jaterní testy, leukocyty i diferenciální bílý krevní obraz byly v normě. Doplnili jsme zobrazovací vyšetření krku počítačovou tomografií (CT), kde byla popsána četná lymfadenopatie v etáži IB, IIA a III vlevo (největší paket 21 × 16 × 30 mm) s jasnými známkami kolikvace (obr. 2).

Vzhledem k popsané kolikvaci a trvání onemocnění jsme nečekali na výsledky sérologických testů a v celkové anestezii provedli exstirpaci paketu zkolikvovaných lymfatických uzlin na krku vlevo a k vyloučení neoplastického růstu bio­psii z granulomatózní tkáně levé patrové tonzily. Peroperačně kryohistologické vyšetření neukázalo v žádném vzorku nádor. Tkáň byla kromě definitivní histologie odeslána na mikrobio­logické vyšetření – aerobní a anaerobní kultivaci, dále na vyšetření na tuberkulózu (mikroskopie, kultivace i PCR). Peroperačně i pooperačně byla pacientka bez komplikací. Po operaci sérologie předběžně potvrdila infekci Franci­sella tularensis a byl nasazen Doxyhexal 100 mg tbl à 12 hodin perorálně a Gentamicin 160 mg à 24 hod intravenózně. Ostatní sérologie byly negativní. Po nasazení dvojkombinace antibio­tik se její stav postupně zlepšil. Kontrolní UZ za týden ukázal pouze regredující uzliny bez kolekce hnisu. Při propuštění byla pacientka zcela bez subjektivních potíží, klinicky s ustupující lymfadenopatií, s významnou regresí kožních lézí a klesajícími zánětlivými parametry, a byla předána do péče infekční ambulance. Naše kontrolní klinické vyšetření a UZ po třech měsících nejevily známky perzistence onemocnění.

Definitivní histologie prokázala epiteloidní granulom v levé tonzile a absedující granulomatózní zánět v krčních uzlinách vlevo. Sweetův syndrom byl potvrzen histologicky ze vzorku odebraného z kožních lézí před naší hospitalizací, závěr ale dorazil až po stanovení dia­gnózy tularemie. Definitivní dia­gnóza byla tedy uzavřena jako orofaryngeální forma tularemie s krční lymfadenopatií a parainfekčním Sweetovým syndromem.

Diskuze

Incidence tularemie na území České republiky je nízká, ročně bývalo zaznamenáno kolem 50 případů, nejčastěji jako glandulární a ulceroglandulární forma. V předchozích dvou letech byla evidována celkově vyšší incidence tularemie, v roce 2019 činila 102 případů (nejvyšší v Jihomoravském kraji – 34 případů), v roce 2020 pak 70 případů (nejvyšší v Olomouckém kraji – 17 případů) [9]. Orofaryngeální forma se vyskytovala v jednotkách případů [1].

Hostitelem Francisella tularensis jsou hlodavci, nejčastěji zajíci. Trend vzestupu incidence v posledních letech by mohl souviset s přemnožením hlodavců, zejména hrabošů [10]. Přenos onemocnění může proběhnout několika způsoby. V českých podmínkách je častý přenos prostřednictvím vektorů (členovci, hlavně klíšťata, ale i blechy nebo komáři) či kontaktem s nakaženým zvířetem. Vstupní branou je v tomto případě kůže a onemocnění se manifestuje jako ulceroglandulární či glandulární forma. Méně častý, avšak závažný je přenos vdechnutím infekčního aerosolu vedoucí k plicní formě tularemie [1]. Přenos infikovanou vodou či nedostatečně tepelně upravenou potravou, který vede k orofaryngeální či gastrointenstinální formě, je typický pro endemické oblasti s nižšími hygienickými standardy a nemonitorovanými zdroji pitné vody [11]. U naší pacientky potíže začaly jednostrannou angínou, z čehož lze vyvodit, že v jejím případě došlo k přenosu alimentární cestou a místem vstupu byla levá tonzila. Kazuistika tedy ukazuje, že je potřeba na tuto dia­gnózu myslet i ve středoevropských podmínkách, zejména pokud je pacient v kontaktu se zvířaty, čerpá vodu z vlastní studny či cestuje do endemických oblastí, jako je např. Turecko [12]. Inkubační doba tularemie je nejčastěji 2–5 dní, maximálně 2 týdny.

Pro dia­gnostiku tularemie je zásadní zejména anamnéza včetně epidemiologické, klinické vyšetření a odběr krve na sérologické vyšetření protilátek proti antropozoonózám včetně tularemie. Jak již bylo zmíněno, orofaryngeální forma tularemie se projevuje bolestí hrdla, febriliemi, ložisky v dutině ústní (nejčastěji na tonzilách, ať už bilaterálně, či unilaterálně), krční lymfadenopatií, únavou, nechutenstvím, slabostí a bolestí svalů a kloubů, přičemž ne všechny příznaky se musí manifestovat. Setkat se můžeme i s dalšími formami tularemie, nejčastěji v rámci diferenciální diagnózy krční lymfadenopatie [13, 14]. V našem případě jsme pozorovali jednostrannou tonzilitidu, febrilie, bolesti kloubů, noční pocení, únavu, slabost a krční lymfadenopatii.

Z laboratorních vyšetření hraje největší roli sérologie. Kultivace Francisella tularensis vyžaduje přísně aerobní prostředí, speciální půdy a je časově náročná. V ně­kte­rých laboratořích lze použít i výrazně rychlejší PCR stanovení antigenu Francisella tularensis. Při krční lymfadenopatii by mělo být provedeno zobrazovací vyšetření krku (UZ či CT podle stavu pacienta a místní dostupnosti) v rámci její diferenciální diagnózy, k posouzení jejího rozsahu a hlavně k vyloučení kolikvace lymfatických uzlin. FNAC (fine nee­dle aspiration cytology) a exstirpace lymfatické uzliny s histologickým vyšetřením hrají v dia­gnostice tularemie spíše menší roli – výsledky bývají nespecifické. Na základě FNAC se nejčastěji nález uzavírá jako hnisavý zánět [15], při exstirpaci uzliny pak zánět granulomatózní. V naší kazuistice měla největší přínos ke stanovení dia­gnózy pozitivní sérologie na tularemii a až výsledek bio­psie z kožní léze definitivně potvrdil Sweetův syndrom.

Diferenciální diagnóza příznaků, kterými se projevuje orofaryngeální forma tularemie, nám nabízí častější a pravděpodobnější vysvětlení obtíží. Přesto tularemie do širší diferenciální diagnózy tonzilitidy a tonzilofaryngitidy s krční lymfadenopatií patří (tab. 1). Zejména bychom si na ni měli vzpomenout, pokud tonzilitida nereaguje na léčbu penicilinovými nebo cefalosporinovými antibio­tiky a stěr z krku i odběry na infekční mononukleózu jsou negativní [18, 19].

Tularemie se léčí antibio­tiky, většinou doxycyklinem či antibio­tiky ze skupiny flurochinolonů. U dětí a u těhotných je lékem volby ciprofloxacin. V těžších případech je indikován gentamicin či streptomycin intravenózně. V případě kolikvace uzlin je nezbytná i chirurgická léčba v podobě incize a drenáže hnisu [1]. V našem případě jsme v souladu s doporučením antibio­tického střediska zvolili kombinaci gentamicinu a doxycyklinu a exstirpaci kolikvovaných uzlin.

Sweetův syndrom doprovázející tularemii je vzácný, poprvé byl popsán a histologicky potvrzen v roce 2002. Autoři tehdy pozorovali ohraničené erytematózní plakovité kožní léze na pažích u pacientky s ulceroglandulární formou tularemie [6]. Další případ Sweetova syndromu, tentokrát na horních i dolních končetinách, byl zaznamenán u glandulární formy tularemie [7]. Dosud největší soubor 11 pacientů pochází z endemické oblasti v Turecku, kde se nejčastěji vyskytoval u orofaryngeální formy tularemie [8]. U tularemie se mohou vyskytovat i jiné kožní projevy, jako například erythema nodosum a erythema multiforme. Všechny tyto sekundární kožní léze jsou spojeny se systémovým šířením mikroorganizmů a vyskytují se průměrně kolem 11. dne od nástupu příznaků. Kožní léze bývají oboustranně symetrické a často jsou doprovázeny pruritem. Vyskytují se nejčastěji na extenzorových částech končetin, ale i na tváři, krku a trupu [7]. V našem případě se exantém objevil 12. den po začátku obtíží, a to na hrudi, později i na zádech, krku, hlavě a na dolních končetinách.

Etiologie vzniku Sweetova syndromu není zcela objasněna, pravděpodobně však jde o hypersenzitivní reakci na exogenní či endogenní antigeny. Sweetův syndrom se může objevit u řady infekcí (např. u salmonelózy, toxoplazmózy, tuberkulózy), u solidních a hematologických nádorů, systémových chorob pojiva nebo vzniknout polékově. Jeho přítomnost tedy není pro tularemii specifická, ale ani by ji neměla vylučovat [6]. Léčbou Sweetova syndromu je léčba příčiny, v našem případě tedy cílená antibio­tická terapie, dále lze regresi kožních lézí podpořit lokálními kortikoidy.

Závěr

Orofaryngeální forma tularemie patří ke vzácným, ale neopominutelným příčinám tonzilitidy a krční lymfadenopatie, a měla by patřit do její širší diferenciální diagnózy. Měli bychom na ni myslet zejména, pokud tonzilitida nereaguje na léčbu běžnými antibio­tiky a stěr z krku i odběry na infekční mononukleózu jsou negativní. Ostatní formy tularemie mohou způsobovat krční lymfadenopatii, odběry na sérologické vyšetření tularemie by tudíž měly být součástí diferenciální diagnózy uzlinového syndromu. V ojedinělých případech tularemie může být doprovázena i kožními projevy, jako je Sweetův syndrom. Antibio­tická léčba tularemie je zlatým standardem. V případě komplikace v podobě Sweetova syndromu je nutno léčit primární příčinu.

Prohlášení o střetu zájmu

Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i spoluautora.

Grantová podpora

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNOL, 00098892) a interním grantem Univerzity Palackého v Olomouci IGA LF 2021-21.

ORCID autorů

B. Stárková ORCID 0000-0003-0248-673X,

R. Salzman ORCID 0000-0001-5705-5510.

Přijato k recenzi: 17. 6. 2021

Přijato do tisku: 29. 8. 2021

MUDr. Berenika Stárková

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku

LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 185/6, 779 00 Olomouc

Berenika.Starkova@fnol.cz