XVI. Nádory kůže a maligní melanom

Devitalizace nádorů v perspektivě současné imunoonkologie

Büchler T.

Onkologická klinika, 1. LF UK a Thomayerova nemocnice, Praha

Kompletní devaskularizace nádoru (devitalizace) je chirurgická technika spočívající v úplném přerušení veškeré aferentní a eferentní vaskulatury tumoru, který je ponechán in situ. V některých zvířecích modelech devaskularizace nádoru indukuje imunitní odpovědi vedoucí k regresi vzdálených metastáz a protektivní protinádorové imunitě. Tyto studie naznačují, že protektivní imunita po ischemické destrukci primárního nádoru je závislá na T lymfocytech a vyskytuje se převážně u vysoce imunogenních malignit, např. chemicky a virově indukovaných nádorů. Koncept, že devaskularizace tumoru může vyvolat imunitní odpovědi vedoucí k protinádorové imunitě, byl poprvé publikován Lewisem a Aptekmanem. Další experimenty ukázaly, že protektivní imunita vzniklá tímto postupem je omezena na vysoce imunogenní nádory indukované 3-methylcholanthrenem nebo na nádorové buněčné linie, které prošly podstatným pasážováním. V ČR byl koncept devitalizace nádoru rozvíjen chirurgem Karlem Fortýnem. Byl vyvinut experimentální zvířecí model pro devaskularizaci nádoru (spontánních melanomů u miniprasete) a v roce 2001 byla provedena studie fáze I pro pacienty s metastatickými solidními nádory. Ač devitalizace nádorů není validní metodou pro použití u lidí, někdy se používá ve veterinární medicíně. Imunitní následky uměle indukované nádorové ischemie nicméně zůstávají do velké míry neprozkoumány a nedávný pokrok v nádorové imunologii a imunoterapii by mohl vést k opětovnému zájmu o tuto metodu.

Imunoterapie – základní metoda v léčbě kožních nádorů

Lakomý R.1, Poprach A.1, Kazda T.2

1 Klinika komplexní onkologické péče, LF MU a MOÚ, Brno, 2 Klinika radiační onkologie LF MU a MOÚ; CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU, Brno

Východiska: Moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory (anti-CTLA-4, anti-PD-1/L1 protilátky) se stala základní léčebnou metodou u řady onkologických diagnóz. Za dynamickým rozvojem stojí nepochybně pozitivní výsledky léčby u pokročilého maligního melanomu. Díky ipilimumabu jsme pochopili princip účinku checkpoint inhibitorů, fenomén pseudoprogrese, jsme svědky dlouhodobých roky trvajících kontrol onemocnění, setkáváme se s novými typy imunitně podmíněných vedlejších účinků. Imunoterapie se stala středem zájmu výzkumných týmů na celém světě se snahou objevit léčebné prediktory, a tím maximálně využít její potenciál. Současně se hledají ideální sekvence a kombinace s dalšími metodami, jako je cílená léčba, chemoterapie, radioterapie. Díky úspěchům u melanomu má léčba u této diagnózy určitý náskok. Již léta používáme ipilimumab a anti-PD-1 protilátky v monoterapii. Běžným standardem pro léčbu metastatického onemocnění bude brzy podávání kombinace ipilimumabu a nivolumabu a také užití nivolumabu či pembrolizumabu v adjuvanci. Na základě výsledků recentních klinických studií je vysoce pravděpodobné, že se možnosti imunoterapie u melanomu rozšíří i do neoadjuvantní oblasti. Imunoterapie kožních nádorů není ale jen otázkou melanomu. V EU jsou již registrovány protilátky avelumab (anti-PD-L1) pro léčbu metastatického karcinomu z Merkelových buněk a cemiplimab (anti-PD-1) pro inkurabilní lokálně pokročilý a metastatický spinocelulární karcinom kůže. Cíl: V přednášce budou shrnuty výsledky základních registračních studií u melanomu – léčba pokročilých stadií onemocnění a adjuvance. Budou také prezentovány možnosti imunoterapie u nemelanomových kožních nádorů. Závěr: Zavedení moderní imunoterapie znamenalo průlom v léčbě kožních nádorů. Svojí efektivitou imunoterapie překonala dosud velmi málo účinnou chemoterapii, a je tak díky tomu vedle cílené léčby základní léčebnou metodou. K jejím hlavním kladům patří především naděje na dlouhodobou kontrolu onemocnění a možná i vyléčení. K negativům snad patří jen riziko autoimunitně podmíněných vedlejších účinků. I přes pokrok, který imunoterapie v léčbě onkologických onemocnění přinesla, je třeba myslet na to, že léčba nádorů je multidisciplinární, stejně jako řešení vedlejších účinků.

Nivolumabem indukovaná hepatitida u pacientky léčené pro maligní melanom

Šustr J.1, Fiala O.1, Vokurka S.1, Fínek J.1, Kulhánková J.1, Balihar K.2, Kielberger L.2

1 Onkologická a radioterapeutická klinika, LF UK a FN Plzeň, 2 I. interní klinika LF UK a FN Plzeň

Východiska: Nivolumab je stále poměrně novou léčebnou modalitou, kterou v dnešní době využíváme k léčbě mnoha maligních onemocnění, jako např. karcinom ledviny, uroteliální karcinom, karcinom plic a v neposlední řadě pak také maligní melanom. Přes svoje výborné léčebné výsledky s sebou přináší řadu nežádoucích účinků. Většina jeho nežádoucích účinků je dobře zvládnutelných a nevyžadují trvalé ukončení léčby. Ve zde popsané kazuistice vidíme případ poměrně vzácné těžké hepatopatie, která nereagovala na běžnou imunosupresivní léčbu a vedla k trvalému ukončení léčby nivolumabem. Popis případu: 67letá pacientka léčená od května 2017 pro maligní melanom levého lýtka nejprve opakovanými excizemi, následně pak pro progresi v září 2018 provedena izolovaná hypertermická perfuze LDK, pro další progresi pak byla v březnu 2019 zahájena imunoterapie nivolumabem. Celkově bylo podáno sedm cyklů nivolumabu s uspokojivou tolerancí. Po sedmém cyklu léčby byla pacientka hospitalizována pro rozvoj nebolestivého ikteru. V laboratoři byla zjištěna významná elevace jaterních testů – AST 13,34 ukat/l, ALT 21,77 ukat/l, GMT 20,88 ukat/l, bilirubin 235 umol/l. Byla vyloučena dietní chyba, nová medikace, metastatické postižení jater, infekční etiologie i autoimunitní onemocnění. Následně byla dle platných doporučení zahájena terapie methylprednisolonem intravenózně v dávce 2 mg/kg/den jako léčba první volby při imunoterapií indukované hepatitidy. I přes léčbu hodnoty jaterních testů nadále progredovaly, proto byla postupně léčba eskalována o mykofenolát mofetil a následně i takrolimus, po jehož přidání začaly hodnoty testů s mírnými výkyvy setrvale klesat, až se s odstupem času téměř normalizovaly. Léčba nivolumabem byla u pacientky pro závažnost nežádoucího účinku trvale ukončena. Závěr: Těžká hepatopatie spojená s léčbou nivolumabem je poměrně vzácným nežádoucím účinkem, který může být potenciálně až život ohrožující. V první řadě je nutné vyloučení jiné etiologie jaterního poškození. Lékem první volby u těžké hepatopatie indukované nivolumabem jsou kortikosteroidy. V případě, že nedojde k léčebné odpovědi do několika dní, volíme extenzi léčby o další imunosupresivum, přičemž v druhé linii se nejčastěji užívá mykofenolát mofetil, v další linii pak může být užit s dobrým efektem takrolimus.

Kontroverze inguinální exenterace u maligního melanomu z pohledu chirurga

Šuta Kimle K., Šuk J., Frýba V., Koželský P., Ulrych J.

I. chirurgická klinika – hrudní, břišní a úrazové chirurgie, 1. LF UK a VFN v Praze

V rámci léčby a stagingu onemocnění u maligního melanomu lze pozorovat vývoj směrem k méně radikálním výkonům. Standardem se stala biopsie sentinelové uzliny, která výrazně snížila počet provedení rozsáhlých exenterací spádových uzlin. Je známo, že celkové přežití je lepší u pacientů s elektivní inguinální disekcí než u terapeutické inguinální disekce, nicméně stále se vedou diskuze ohledně nutnosti doplnění exenterace při mikrometastatickém nebo postižení uzliny izolovanými tumorózními buňkami. Radikální disekce spádových uzlin s sebou přináší větší zátěž pro nemocného a v některých případech nižší kvalitu života po operaci. Inguinální exenterace má vyšší procento komplikací a je zatížena signifikantně vyšší morbiditou než axilární disekce, mezi komplikace patří zejména rané komplikace, prodloužená doba hojení a lymfedém. Tato fakta nás vedla ke zpracování prezentace, v níž se budeme zabývat kontroverzemi, které jsou neustále předmětem diskuzí v managementu maligního melanomu. V dalším bodě přednášky se budeme zabývat komplikacemi inguinální exenterace a možnostmi jejich ovlivnění jak peroperačně, tak v pooperačním období. V rámci prezentace představíme soubor nemocných odoperovaných na našem pracovišti.

Maligní melanom, efekt imunoterapie s kožní toxicitou i při přerušení léčby – kazuistika

Zábojníková M.1, Kohoutek M.2, Tomková H.3

1 Oddělení klinické onkologie, Nemocnice Tomáše Bati ve Zlíně, 2 Onkologické oddělení, Nemocnice Tomáše Bati ve Zlíně, 3 Kožní oddělení, Nemocnice Tomáše Bati ve Zlíně

Východiska: Maligní melanom s generalizací je agresivní onemocnění s přežitím 6–9 měsíců v době paliativní chemoterapie. S nástupem cílené léčby a imunoterapie se přežití prodloužilo z měsíců na roky. Popis případu: 45letý pacient v roce 2013 extirpace na pravém lýtku – pT3bpN0 (0/3SLN) M0, s reexcizí a odběrem sentinelové uzliny v pravé i levé inguině – s invazí do lumen cév, po adjuvantní chemoterapií DTIC + Multiferon do března 2014. Následně opakované relapsy v pravém třísle květen 2014, prosinec 2014. Další relaps na kůži bérce vpravo v březnu 2015, v červenci 2015, v lednu 2016 + vyšší S100 a dle přešetření 26. 2. 2016 PET CT s aktivitou v pravém třísle, v LU pánev l. dx., proto byla zahájena imunoterapie ipilimumabem od 3. 3. do 5. 5. 2016 (4×). Po skončení v červnu 2016 další relaps v pravém třísle s exstirpací a kontrolní CT vyšetření 16. 9. 2016 s nálezem patologické uzliny vpravo nad tříslem velikosti 73 × 58 × 48 mm a další dorzálně, proto byla podána žádost o schválení léčebného přípravku pembrolizumab v dávce 2 mg/kg každé 3 týdny. Po schválení od 18. 10. 2016 zahájena léčba pembrolizumabem po čtyřech sériích negativizace S100 + regrese uzlin, po deváté sérii depigmentace na hřbetě rukou, na šíji a hrudi a po devatenácté sérii v březnu 2018 herpetické vezikuly v dutině ústní i na hrudníku a zádech. Provedena probatorní excize dne 23. 3. 2018 s nálezem diagnózy bulózní pemfigoid. Zavedena léčba ATB Doxyhexal 100 mg 2× denně a lokální terapie Belogent + tria tekutý pudr, nasazen p. o. kortikoidy prednison 30 mg, léčba přerušena. Nadále regrese dle CT, v lednu 2019 elevace S100 a dle CT vyšetření progrese LU v třísle, proto zažádáno při snížení kortikoidů na 5 mg denně prednison o možnost pokračování v léčbě a po schválení od 15. 2. 2019 znovuzahájena léčba pembrolizumab 200 mg každé 3 týdny s poklesem S100 po dvou aplikacích a dle CT vyšetření s regresí a nadále stabilizace kožní depigmentace. Závěr: Generalizovaný maligní melanom od roku 2016 léčen imunoterapií pembrolizumabem s parciálním efektem a výbornou kvalitou života. V průběhu léčby s kožní toxicitou a s nutností léčby kortikoidy a s ročním přerušením léčby. Po progresi a znovuzahájení léčby opět s další regresí. Pacient žije od generalizace již 40 měsíců a vše díky multioborové spolupráci s dermatology.

Maligní melanom – kazuistika

Zycháčková K.

Komplexní onkologické centrum, Nemocnice Tomáše Bati ve Zlíně

Pacient ve věku 62 let s maligním melanomem nohy vpravo v oblasti malíku, s komorbiditami (DM 2. typu na inzulinu s polyneuropatií, hypertenze, psoriáza). Dne 20. 8. 2014 provedena amputace V. prstu vpravo + SLNB. Histologicky potvrzen ulcerovaný amelanotický nodulární maligní melanom prorůstající do podkoží, Clark V, Breslow 10 mm s angioinvazí. Hodnoceno jako pT4bpN0M0 G3, B-raf bez mutace. Doplněno PET/CT bez známek generalizace. Následně adjuvantní imunoterapie. Ukončeno předčasně v červenci 2015 pro recidivu v pravém třísle s nutností exstirpace uzliny. Histologicky uzlina spotřebována metastázou maligního melanomu. Dále sledován. V lednu 2017 doplněno PET/CT pro nejasný nález na RTG plic – zjištěny mnohočetné metastázy plic, metastázy mozku a hypodenzní ložisko pravého femuru. Dle MRI mozku potvrzeno jedno ložisko parietookcipitálně, proto bylo indikováno stereotaktické ozáření metastázy mozku na gama noži v Nemocnici Na Homolce. V dubnu 2017 paliativní RT na oblast metastázy diafýzy femuru vpravo. Pac. KI 90 %, ale komorbidní, v krevním obraze trombopenie stupně III a hepatopatie v.s. při cirhóze jater. V té době již dlouholetá abstinence alkoholu. Nesplňující tedy indikační kritéria pro podání imunoterapie. Zvolena dispenzarizace po dohodě s pacientem. V únoru 2018 progrese metastáz plic, jiné patologické změny nezachyceny. Klinicky suchý kašel. RTG femuru beze změn, ale na MRI mozku nově ložisko F-P. V červenci 2018 stereotaktická RT frontálně vpravo Leksellovým gama nožem v dávce 23 Gy. Pacient stále s dobrým výkonnostním stavem, PS 1, v laboratoři trombocyty 65 – trombopenie stupeň II a jaterní testy se zlepšením. Podána žádost na VZP o schválení Keytrudy (nejméně hepatotoxická) – zamítnuto pro nesplnění indikačních kritérií. Pacient se rozhodl pro léčbu jako samoplátce. Od 19. 6. 2018 do 4. 9. 2018 aplikována terapie Keytruda. Po čtvrté sérii ukončeno pro kolitis s nutností kortikoidů po dobu cca 6 týdnů. Na MRI mozku další regrese nálezu. Na CT plic a břicha regrese metastáz plic až úplné vymizení. Klinicky pacient zcela asymptomatický, dále zvolena dispenzarizace. V červnu 2019 se na MRI mozku vlevo objevilo nové sytící se ložisko, mediálně od okcipitálního rohu. Dne 8. 7. 2019 stereotaktická RT Leksellovým gama nožem na metastatická ložiska okcipitálně l. sin. v Nemocnici Na Homolce. Poslední přešetření v prosinci 2019 na MRI mozku regrese, bez nových lézí. Na CT plic a břicha bez progrese. Poslední kontrola v únoru 2020, pacient stále KI 90 %, trombopenie a jaterní testy stacionární. Závěr: Přestože pacient nesplňoval indikační kritéria, dosáhli jsme díky této léčbě stabilizace nemoci, a tedy prodloužení přežití a udržení kvality života pacienta.