Hematologická toxicita u IMRT/VMAT v kurativní léčbě análního karcinomu

Souhrn

Úvod: Kurativní chemoradioterapie dlaždicobuněčného análního karcinomu dosáhne u většiny pacientů dlouhodobé kompletní remise a do popředí vstupuje minimalizace toxicity léčby. Cílem retrospektivní analýzy bylo ověřit přijatelnou dávku na kostní dřeň pro plánování radioterapie, která nevede ke zvýšené hematologické toxicitě. Soubor pacientů a metodika: V letech 2013–2019 bylo na Onkologické klinice FN Motol kurativně léčeno technikou radioterapie s modulovanou intenzitou (intensity modulated radiotherapy – IMRT) /objemově modulovanou radioterapií kyvem (volumetric modulated arc therapy – VMAT) 40 pacientů se spinocelulárním análním karcinomem. Ženy tvoří 90 % souboru, průměrný věk v době dia­gnózy je 65 let (47–81 let). Chemoterapie s mitomycinem C a 5-fluorouracilem byla podána u 68 % pacientů. Kostní dřeň byla konturována v plánovacím systému Varian Eclipse, verze 15.6.

Výsledky: Akutní hematotoxicita (grade III, IV, V dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE)) byla asociována s aplikací konkomitantní chemoradioterapie (p = 0,002) a s aplikovanou průměrnou dávkou na kostní dřeň ≥ 27 Gy (p = 0,011). Pozdní hematologická toxicita byla mírná (maximálně grade I), asymptomatická a v souboru nebyla patrná závislost pozdní hematotoxicity na žádném rizikovém faktoru (věk, pohlaví, WHO performance status, dávka na kostní dřeň, chemoterapie, BMI, kouření, stadium). Celkové přežití v 5 letech od léčby u klinického stadia (KS) I 100 %, u KS II 83 %, u KS III 61 % a u KS IV 0 %. Lokální kontrola v 5 letech je u KS I 100 %, u KS II 92 %, u KS III 87 % a u KS IV 0 %. U 5 % radikálně léčených pacientů došlo k rozvoji lokální recidivy. U 8 % radikálně léčených pacientů došlo ke vzniku vzdálených metastáz. Lokální recidiva či metastázy se vyskytly během prvních 2 let od léčby.

Závěr: Radikální chemoradioterapie v léčbě spinocelulárního karcinomu anu má vysokou účinnost. IMRT/VMAT umožnil aplikovat dostatečně účinnou dávku na nádor a elektivní oblasti a zároveň redukoval nejen akutní kožní, gastrointestinální a genitourinární toxicitu, ale i akutní toxicitu hematologickou při dodržení celkové aplikované dávky na kostní dřeň D_mean < 27 Gy.

Klíčová slova:

IMRT – VMAT – kostní dřeň – anální karcinom – hematologická toxicita

Úvod

Kurativní chemoradioterapie má v léčbě nemetastatického dlaždicobuněčného análního karcinomu zásadní význam
[1–8]. Většina pacientů (klinické stadium (KS) I–III) v současnosti po léčbě dosáhne kompletní remise a do popředí vstupuje zejména požadavek na minimalizaci toxicity léčby. S implementací moderních zobrazovacích metod (pozitronová emisní tomografie/výpočetní tomografie) do dia­gnostického a léčebného algoritmu je možné precizně stanovit rozsah onemocnění a cílit aplikaci dostatečně vysokých dávek [9–16] pomocí moderních technik fotonové radioterapie (radioterapie s modulovanou intenzitou – intensity modulated radiotherapy (IMRT) a objemově modulovanou radioterapii kyvem – volumetric modulated arc therapy (VMAT)) s významnou redukcí akutní a pozdní toxicity (obr. 1, 2). Přínos IMRT v redukci toxicity kožní a gastrointestinální, bez zhoršení lokální kontroly prokázala studie RTOG 0529 [18,19] oproti 3D konformní technice [20]. Menší výskyt akutní toxicity zároveň přináší nižší riziko přerušení v průběhu radioterapie, což dále zvyšuje úspěšnost léčby. Při radioterapii pánve může dojít v závislosti na velikosti ozářeného objemu a aplikované dávce k projevům akutní a pozdní hematologické toxicity. Kostní dřeň se dělí na červenou (retikulární vazivo s krvetvornou tkání), žlutou (postupně vzniká přeměnou z dřeně červené a obsahuje tukové buňky) a šedou (vzniká po vymizení tukových buněk z dřeně a je typická pro pozdní věk) [21]. S narůstajícím věkem klesá kapacita hematopoézy. Kostní dřeň pánve zodpovídá přibližně za 40 % hematopoézy (kosti pánevní ve 25 %, sacrum 9 % a proximální femury 5 %), bederní páteř 16 %, hrudník s proximálními humery 37 % a lebka a krční páteř ze 7 % [22]. Denně kostní dřeň produkuje 10¹¹–10¹² krevních buněk [23]. Poškození funkce hematopoézy lze hodnotit dle periferního krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem leukocytů na základě obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), pomocí průtokové cytometrie či pomocí zobrazovacích metod, které zviditelní obsah tuku či aktivitu dřeňových buněk: CT, magnetická rezonance (MR), jednofotonová emisní výpočetní tomografie (single photon emission computed tomography – SPECT) či PET. Doporučovaná průměrná dávka na celou kostní dřeň pro optimalizaci IMRT plánů při radioterapii pánve je 27 Gy, V10 < 85 %, V20 < 66 % a při užití PET je doporučen optimální limitní parametr 28,5 Gy (30 Gy akceptovatelných), V10 < 90 %, V20 < 75 % na aktivní kostní dřeň (SUV > průměr) [23,24]. Ozáření méně než 40 % z celé kostní dřeně nevede k významným klinickým projevům, které by vyžadovaly léčebnou intervenci [25]. Při radioterapii šetřící kostní dřeň (tzv. bone marrow-sparing radiotherapy) lze při IMRT u chemoradioterapie karcinomu hrdla děložního dosáhnout snížení leukopenie ≥ G3 z 27 % na 8 % [26].

Soubor pacientů a metodika

V letech 2013–2019 bylo na Onkologické klinice FN Motol kurativně léčeno technikou IMRT/VMAT 40 pacientů se spinocelulárním análním karcinomem (všichni byli p16 pozitivní a nebylo prováděno rutinní HIV testování). Stav pacientů byl hodnocen k 15. červenci 2019. Pacienti zařazení do hodnocení podepsali vstupně informovaný souhlas. Ženy tvoří 90 % souboru, průměrný věk v době dia­gnózy je 65 let (47–81). Charakteristika souboru pacientů je uvedena
v tab. 1.

Staging byl proveden pomocí fyzikálního vyšetření, endoskopických metod (anoskopie, rektoskopie, koloskopie) a u většiny pacientů pomocí PET s podáním fluorodeoxyglukózy – FDG-PET/CT. Všichni pacienti byli reklasifikováni dle 8. vydání TNM klasifikace (Union for International Cancer Control – UICC 2017).

U 68 % pacientů (většinou do 70 let, bez komorbidit) byla podána chemoterapie s mitomycinem C (10mg/m² i.v. den 1 a 29) a 5-fluorouracilem (1 000 mg/m² c.i.v. den 1–5). Plánovací CT bylo provedeno v supinační poloze. Definice objemu nádoru (gross tumor volume – GTV) byla provedena na základě klinického a endoskopického nálezu a dále byla usnadněna díky fúzi s dia­gnostickým PET/CT. Průměrná aplikovaná dávka ze zevní radioterapie byla 51,2 Gy (45–64 Gy). Dávky na uzlinové oblasti u cN0 onemocnění byly odstupňovány v rozmezí 30,6–45 Gy [27] v souladu s protokolem RTOG 9811 studie [1]. Určení uzlinového klinického cílového objemu (clinical target volume – CTV) bylo stanoveno dle australasijských doporučení AGITG [28]. U cN1 onemocnění byla na oblast postižených uzlin dle PET/CT s 5mm lemem aplikována dávka 50–60 Gy dle velikosti, lokalizace uzlin a blízkosti rizikových orgánů a na zbývající PET negativní uzlinové oblasti 45 Gy. Plánovací cílový objem (planned target volume – PTV) byl vytvořen přidáním 7 mm k CTV. Byla preferována technika simultánního integrovaného boostu a denní verifikace IGRT. U 55 % pacientů byl aplikován boost formou intersticiální brachyterapie při postižení méně než poloviny cirkumference análního kanálu u nádorů cT1–cT2 (2× 5 Gy v rozmezí 8 dní s odstupem 2 týdny od ukončení zevní radioterapie).

Při plánování zevní radioterapie byly užity následující dávkově limitní parametry pro optimalizaci: 98 % PTV obdrží ≥ 95 % předepsané dávky; „bowel bag“ byl konturován jako peritoneální kavita s parametry V45 Gy < 195 cm³
a V50 Gy < 50 cm³, močový měchýř s parametrem V50 Gy < 50 % [29] a hlavice femurů V50 < 5 %. Přijatelná dávka na zevní genitál byla stanovena D_mean < 30 Gy u žen a D_mean < 20 Gy u mužů [30].

Akutní hematologická toxicita byla hodnocena jako nejhorší nález v krevním obraze během chemoradioterapie (CHRT) / radioterapie (RT) do 6 týdnů po ukončení CHRT/RT (CTCAE verze 5.0). Kostní dřeň byla konturována zpětně u všech pacientů v plánovacím systému Varian Eclipse (verze 15.6) jako zevní okraj kompakty skeletu pánve distálně od L4/5 pod sedací hrboly vč. proximálních femurů (1 cm pod dolní okraj PTV). Při léčbě nebyla použita žádná optimalizace na kostní dřeň.

Pacienti po ukončení radioterapie byli sledováni týdně do odeznění akutní poradiační reakce a dále ve 3 a 6 měsících od ukončení radioterapie, kdy byla definitivně zhodnocena léčebná odpověď. Pozdní hematologická toxicita (CTCAE verze 5.0) byla hodnocena nejdříve 3 měsíce po ukončení RT. Při kompletní remisi bylo dále sledování prováděno v intervalu 3 měsíců první 2 roky a dále do 5 let od léčby po 6 měsících a později jednou ročně.

Statistická analýza

Byla analyzována závislost akutní a pozdní hematotoxicity na dávce a dalších faktorech, statistický rozdíl mezi skupinami byl kalkulován pomocí Pearson Chi-square testu pro kategorické proměnné (pohlaví, celkový stav dle WHO, CHT, nikotinismus, stadium, histologické parametry) a pomocí Studentova T-testu pro kontinuální proměnné (věk, BMI, dávka). Cílem hodnocení byla lokální kontrola (local control – LC), přežití bez nemoci (disease free survival – DFS), celkové přežití (overal survival – OS) a interval bez kolostomie (colostomy free interval – CFI) a vztah k různým proměnným (graf 1–3). Lokální kontrola byla definována jako doba od radioterapie do posledního kontrolního vyšetření (u pacientů v remisi) nebo do doby dia­gnózy lokální recidivy. Přežití bez nemoci bylo definováno jako čas od radioterapie do posledního kontrolního vyšetření u pacientů v remisi nebo do doby dia­gnózy lokální recidivy či vzdáleného relapsu nebo do smrti. OS bylo definováno jako doba od zahájení RT do poslední kontroly nebo do úmrtí z jakékoli
příčiny.

Data byla analyzována statistickým softwarem SPSS verze 19.0, p-hodnoty menší než 0,05 byly považovány za statisticky signifikantní. Univariační analýza přežití byla provedena pomocí Kaplan-Meierovy metody a k hodnocení rozdílů mezi skupinami byl použit log-rank test. Byla provedena univariační a multivariační Coxova regresní analýza rizikových faktorů se stanovením HR a konfidenčních 95% intervalů (tab. 2).

Výsledky

Medián sledování pacientů je 23 měsíců (od zahájení radioterapie do poslední kontroly nebo úmrtí pacienta). OS v 1, 2 a 5 letech bylo 92, 84 a 74 %, průměrné očekávané přežití 55 měsíců (medián nedosažen).

Lokální kontrola v 1, 2 a 5 letech byla 95, 92 a 92 %, průměrná LC 63 měsíců (medián nedosažen). U celkem 3 (7,5 %) pacientů došlo k rozvoji lokální recidivy a u 5 (12,5 %) došlo ke vzniku vzdálených metastáz. Lokální recidiva či metastázy se vyskytly v intervalu do 2 let od zahájení léčby.

Přežití bez nemoci bylo v 1, 2 a 5 letech 89, 86, 86 %, průměrná doba DFS byla 60 měsíců, medián DFS nedosažen.

Interval bez kolostomie (CFI) byl v 1 roce 98 %, ve 2 letech 91 % a v 5 letech 91 %, průměrná doba byla 63 měsíců (doba od radioterapie do poslední kontroly bez stomie nebo založení stomie), medián CFI nedosažen. Stomie byla jednou založena vstupně, jednou pro lokální recidivu a jednou pro pozdní účinky radioterapie.

Akutní hematotoxicita (leukopenie, trombocytopenie, anémie ≥ G3) se vyskytla celkem u 17 pacientů (43 %). Nejsilnější vliv na výskyt akutní hematologické toxicity má očekávaně konkomitantní chemoradioterapie s fluorouracilem a mitomycinem (p < 0,001). Konkomitantní chemoradioterapie byla podána v 68 % (z toho v 73 % byly podány oba cykly chemoterapie dle plánu, ve 12 % byla podána dvakrát redukovaná chemoterapie bez mitomycinu ve druhém cyklu a v 15 % byl podán pouze 1 cyklus chemoterapie). Akutní hematotoxicita (≥ G3) byla zaznamenána u 48 % pacientů s chemoradioterapií a u žádného pacienta se samostatnou radioterapií (graf 4). Stupeň pozdní hematologické toxicity byl mírný (maximálně G1) a nebyl na aplikaci konkomitantní chemoradioterapie závislý (35 % v obou skupinách).

Průměrná dávka aplikovaná na kostní dřeň byla 28,4 Gy. Statisticky významně nižší výskyt akutní hematologické toxicity byl při průměrné dávce do 27 Gy u 0 % pacientů vs. 43 % při dávce ≥ 27 Gy (p = 0,011) (graf 5). Pozdní hematologická toxicita v našem souboru je mírná (maximálně G1) a vyskytla se u 35 % pacientů v průběhu follow up. V souboru není patrná závislost pozdní hematotoxicity na žádném rizikovém faktoru (věk, pohlaví, dávka na kostní dřeň, CHT, BMI, kouření, stadium). Celkové přežití či lokální kontrola onemocnění nejsou výskytem akutní či pozdní hematologické toxicity ovlivněny.

Diskuze

Doporučení dávkově limitních parametrů na kostní dřeň jsou založena buď na průměrné dávce na pánevní skelet v oblasti ozáření, nebo na definici různých podobjemů (lumbosakrální oblast, ilická oblast a dolní oblast pánve [31,32], lopaty kostí kyčelních [33]). Zvolit vhodný (rychlý a reprodukovatelný) způsob konturace kostní dřeně bylo jedním z cílů našeho retrospektivního hodnocení. Stanovení přijatelné dávky pro optimalizaci v závislosti na klinickém zhodnocení akutní a pozdní hematologické toxicity bylo cílem druhým. Vyzkoušeli jsme dva způsoby konturace tohoto rizikového orgánu: vnitřní okraj kompakty (čistě kostní dřeň) a zevní okraj kompakty (celá kost). První způsob „free-hand“ konturování byl značně časově náročný (desítky minut) na rozdíl od druhého, obecně přijatého konturování zevního okraje skeletu od L5 po sedací hrboly vč. proximálních femurů, které je velmi rychlé (cca minuty), díky možnosti definovat „region of interest“ v úrovni PTV a následně využít autokonturingu pro kosti. Ve výsledku byl D_mean na kostní dřeň pro oba způsoby konturace stejný. To je zřejmým důvodem, proč tento způsob konturování kostní dřeně patří v publikacích k nejrozšířenějším [34,35]. Třetí způsob stanovení kontur je pomocí definice aktivní kostní dřeně PET/CT. Mnozí autoři přínos FDG-PET/CT jasně prokázali [36,37], jiní naopak dospěli k závěru, že hematopoetické buňky se nacházejí jak v oblasti aktivní na FDG-PET/CT, tak i mimo ni [38]. Přesnější pro definici aktivní kostní dřeně je použití PET s podání fluorotymidinu – FLT-PET/CT [23]. Ve studii
s FLT-PET/CT byl patrný vliv již 4 Gy na aktivitu kostní dřeně (50% pokles vychytávání FLT) a při dávce nad 35 Gy jsou tyto oblasti kostní dřeně suprimovány ještě 1 rok po léčbě [39].

Dle publikovaných dat je při chemoradioterapii (IMRT) s mitomycinem a fluorouracilem u análního karcinomu riziko hematologické toxicity ≥ G3 závislé na průměrné dávce, kterou obdržela kostní dřeň, při dávce < 22,5 Gy je riziko 5 %, při dávce < 25 Gy je riziko 10 %, při dávce 27,5 Gy je riziko 20 % a při dávce 31 Gy je riziko 40 % [35].

V našem souboru u pacientů s konkomitantní chemoradioterapií mitomycin C + 5-fluorouracil se akutní hematologická toxicita ≥ G3 vyskytla u 48 % pacientů (leukopenie 38 % a trombocytopenie 19 %). Hematologická toxicita ≥ G3 se vyskytla pouze u u pacientů s konkomitantní
chemoradioterapií.

Ve srovnání režimů mitomycinu s 5-fluorouracilem vs. cisplatina s 5-fluorouracilem ve studii RTOG 9811 s 3D radioterapií (převážně AP/PA pole) je patrný nižší výskyt hematologické toxicity u chemoterapie s cisplatinou 42 vs. 62 % u mitomycinu [1]. V retrospektivní studii s cisplatinou a 5-fluorouracilem byl výskyt závažné hematologické toxicity přítomen u 31 % [40].

V retrospektivní studii se 2 cykly chemoradioterapií mitomycin C a 5-fluorouracil s VMAT se vyskytla leukopenie u 36 % pacientů a trombocytopenie ≥ G3 u 13 % pacientů [41]. Při IMRT bez šetření kostní dřeně byl výskyt G4 hematologické toxicity u chemoradioterapie s mitomycinem C a 5-fluorouracilem 38 % [42]. V prospektivní studii srovnávající chemoterapii s mitomycinem C a kapecitabinem nebo fluorouracilem byl významně signifikantně nižší výskyt hematologické toxicity ≥ G3 ve skupině s kapecitabinem (4 vs. 27 %; p = 0,001) [43]. Jiná retrospektivní studie s mitomycinem C a kapecitabinem v konkomitantní chemoradioterapii (IMRT) srovnávala vliv na hematologickou toxicitu s mitomycinem C a 5-fluorouracilem a prokázala onkologickou non-inferioritu režimu s redukcí hematologické toxicity na více než polovinu u kapecitabinu. Hematotoxicita ≥ G3 byla snížena z 52 % u režimu mitomycin C + 5-fluorouracil na 20 % u režimu mitomycin C + kapecitabin [44]. Je tedy zřejmé, že při užití kapecitabinu bude možné se stejnými dávkově limitními parametry na kostní dřeň pro optimalizaci při plánování dosahovat výrazně nižší akutní hematologické toxicity.

Výsledky klinické proveditelnosti (tzv. feasibility) studie s protonovou radioterapií u análního spinocelulárního karcinomu přinesly 44% hematologickou toxicitu ≥ G3 [45], což je srovnatelné s publikovanými výsledky IMRT/VMAT technikami fotonové radioterapie.

Závěr

Radikální chemoradioterapie s využitím techniky IMRT/VMAT v léčbě spinocelulárního karcinomu anu má vysokou účinnost při příznivém profilu vedlejších účinků nejen kožních, gastrointestinálních i genitourinárních. IMRT/VMAT dále umožňují redukovat i toxicitu hematologickou. Nejjednodušší způsob konturace kostní dřeně jako rizikového orgánu na plánovacím CT je autokonturing pánevního skeletu v úrovni PTV (zevní kontura kompakty kosti). Redukce hematologické toxicity (≥ G3) lze dosáhnout reálně optimalizací dávky na celou kostní dřeň pánve za předpokladu dodržení průměrné dávky D_mean < 27 Gy během celé radikální chemoradioterapie. Hematologická toxicita je prokazatelně nižší při implementaci chemoterapeutických režimů s kapecitabinem [43,44]. Ověření redukce hematotoxicity při konturování pomocí atlasů aktivní kostní dřeně dle FDG-PET/CT [46] nebo pomocí FLT-PET/CT [23] bude potřebovat analýzu větších souborů pacientů.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Radka Lohynská, Ph.D.
Onkologická klinika
1. LF UK a Thomayerovy nemocnice
Vídeňská 800
140 59 Praha 4
e-mail: radka.lohynska@ftn.cz
Obdrženo/Submitted: 13. 5. 2020
Přijato/Accepted: 15. 6. 2020