Fludarabín v liečbe indolentného lymfómu s chylothoraxom

Souhrn

Východiská:

Chylothorax je zriedkavou komplikáciou lymfómov. Vyskytuje sa pri zväčšení mediastinálnych lymfatických uzlín a pri veľkej retroperitoneálnej tumoróznej mase, príp. následkom upchatia ductus thoracicus lymfocytmi pri chronickej lymfocytovej leukémii (CLL). Má nešpecifický klinický obraz. Prispieva, najmä po opakovanej evakuácii, k imunokompromitácii a malnutrícii pacienta. Diagnostická je hladina triacylglycerolov v punktáte > 1,24 mmol/l a zároveň cholesterolu < 5,18 mmol/l. Pri malígnom chylothoraxe sa ako prvá používa liečba asociovanej malignity – chemoterapia alebo rádioterapia. Odpoveď sa dostavuje po 3–8 kúrach chemoterapie. Publikovaných je niekoľko prípadov liečby chylotoraxu pri indolentných lymfómoch fludarabínovým režimom s rôznymi výsledkami. Ústup chylotoraxu môže urýchliť podporná dieta – totálna parenterálna výživa alebo nízko-tuková strava kombinovaná s užívaním triacylglycerolov so stredne dlhým reťazcom.

Prípady:

Autori prezentujú prípady dvoch pacientov s chylotoraxom pri relabujúcej CLL, resp. novodiagnostikovanom folikulovom lymfóme, v oboch prípadoch s veľkou tumoróznou masou retroperitonea. Po 1 a 3 kúrach fludarabínu a cyklofosfamidu +/– rituximabu bez ďalšej potreby evakuácie chylotoraxu, po 5 kúrach vymiznutie chylotoraxu a dosiahnutie parciálnej, resp. kompletnej odpovede lymfómu. Odpoveď v prvom prípade pretrvala 30 mesiacov, v druhom prípade je pacient doteraz bez relapsu počas udržiavacej liečby rituximabom.

Záver:

Obmedzené skúsenosti naznačujú, že fludarabínové režimy u pacientov s indolentnými lymfómami môžu rýchlo viesť popri zmenšení tumoróznej masy aj k regresii chylotoraxu, čo zabraňuje prehlbovaniu malnutrície a imunokompromitácie pacienta.

Kľúčové slová:

lymfóm – fludarabín – chylotorax

Úvod

Lymfa obsahuje vysoké koncentrácie cholesterolu, triacylglycerolov (TAG), chylomikróny, imunoglobulíny, enzýmy, rozpadové produkty a variabilné množstvo leukocytov. Priemerne sa jej vytvorí 2,4 l denne. Lymfa z dolných končatín a brucha prúdi cez ductus thoracicus (DT), ktorý prebieha vpravo od chrbtice do úrovne 3. až 6. hrudného stavca, potom prechádza na ľavú stranu chrbtice a ústi najčastejšie do vena subclavia [1,2].

Chylothorax vzniká únikom lymfy do pleurálneho priestoru, a to poškodením DT priamo, jeho útlakom zvonku alebo jeho infiltráciou a následnou ruptúrou alebo môže dôjsť k retrográdnemu toku lymfy cez lymfatické cievy parietálnej pleury [1,3]. Etiológia môže byť traumatická (po úsilnom zvracaní alebo kašli, pri katetrizácii vena subclavia, po operácii hrudníka, krku a hlavy) alebo netraumatická – zhubné nádory (mediastinálna, zriedkavejšie retroperitoneálna lymfadenomegália, upchatie DT lymfocytmi), sarkoidóza, retrosternálna struma, amyloidóza, trombóza centrálnych vén [1,3].

Klinický obraz je nešpecifický – dominuje dýchavica, bolesť na hrudníku a kašeľ. Často sa pridáva malnutrícia zo strát proteínov, tukov, vitamínov a minerálov, najmä po opakovaných evakuáciách. Strata imunoglobulínov a T lymfocytov vedie k imunokompromitácii s vyšším rizikom oportúnnych infekcií. Podľa lokalizácie lézie môže byť pravostranný alebo ľavostranný [1,2].

Vzhľad je v polovici prípadov mliečny (obr. 1), ale môže byť aj žltý, zelený, serosanguinolentný až sanguinolentný, pri hladovaní pacienta až serózny. Štandardom diagnostiky je stanovenie prítomnosti chylomikrónov. Ak nie je dostupné, za diagnostické sa považuje, keď v punktáte je hladina TAG > 1,24 mmol/l a zároveň cholesterolu < 5,18 mmol/l. Pri hladovaní a malnutrícii to nemusí byť splnené. Iné odporúčané kritérium je pomer tukov vo fluidothoraxe a v sére – v prípade TAG nad 1,0 a zároveň cholesterolu pod 1,0. Môže sa jednať o exudát aj transudát. Diferenciálno diagnosticky treba chylothorax odlíšiť od empyému a pseudochylothoraxu. Po centrifugácii má empyém vrstvu supernatantu, chylothorax ostane homogénny. Pseudochylothorax znamená tekutinu podobného vzhľadu, ktorá vzniká pri chronickom fluidothoraxe s hladinou TAG pod 0,56 mmol/l a absenciou chylomikrónov, môžu byť prítomné pseudocholesterolové kryštály [1,2]. Denzita pri vyšetrení počítačovou tomografiou neumožňuje odlíšiť chylothorax od fluidothoraxu inej etiológie [4].

Kazuistika 1

Muž narodený v roku 1942 mal stanovenú diagnózu chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) v roku 2003. Liečba chlorambucil + prednizon bola bez efektu, 1. kúra fludarabín + cyklofosfamid (FC) komplikovaná febrilnou neutropéniou, obrazom cerebelitídy a herpes zoster, dosiahnutá bola parciálna odpoveď (partial response – PR). Pre progresiu podané 3 kúry chemoterapie CVP (cyklofosfamid + vinkristín + prednizon) od decembra 2005 s dosiahnutím PR, sprevádzané častými infekciami s potrebou substitúcie intravenóznych imunoglobulínov.

Začiatkom roku 2007 sa zistila pravostranná pneumónia s bilaterálnym fluidothoraxom a známkami progresie v zmysle trombocytopénie, anémie, generalizovanej lymfadenopatie (v mediastíne do 18 mm) s veľkou tumoróznou masou abdomenu (18 × 11 cm). Po zvládnutí pneumónie od marca 2007 podané 2 kúry CVP s regresiou externej lymfadenopatie, ale pretrvávaním fluidothoraxu s opakovanou potrebou evakuácie. Pleurálny puntát mal oranžový opaleskujúci vzhľad. V apríli 2007 pri hladine TAG 6,28 mmol/l bol diagnostikovaný ako chylothorax. Od júna 2007 podávaná chemoterapia FC (fludarabín 25 mg/m² i.v., cyklofosfamid 250 mg/m² i.v., 1. až 3. deň) so súčasnou substitúciou imunoglobulínmi. V júli a začiatkom augusta boli potrebné ešte opakované evakuácie fluidothoraxu. V septembri dosiahnutá kompletná nodálna remisia. V novembri 2007 už podľa RTG hrudníka bez fluidothoraxu, obr. 2 a 3. Celkove bolo pacientovi podaných 5 kúr FC. Vzhľadom k uspokojivej odpovedi sa po komplikujúcej kandidovej kolitíde už v liečbe nepokračovalo. Podľa CT hrudníka, brucha a panvy a cytológie kostnej drene dosiahnutá kompletná odpoveď.

V roku 2009 riešená sekundárna autoimúnna trombocytopénia, v 2010 progresia do štádia IV podľa Raia pri masívnej infiltrácii kostnej drene s nálezom genetická aberácia del p53 v 26 %. Alemtuzumab 30 mg i. v. 3× týždenne po dobu 12 týždňov viedol k 6. PR trvajúcej 2 mesiace, následne 12 dávok ofatumomabu 2 000 mg/ dávku k 7. PR. Pri nasledujúcej progresii opätovne vznik chylothoraxu. Prvá kúra FC bola sprevádzaná závažnou infekciou, preto v 2. kúre dávkovanie znížené (fludarabín 25 mg/m² i.v. deň 1., cyklofosfamid 80 mg/m², 1. až 2. deň) výsledkom bolo progredujúce ochorenie. R-bendamustín bol rovnako bez efektu a pacient exitoval v marci 2012.

Kazuistika 2

Muž narodený v roku 1971 mal stanovenú diagnózu folikulového lymfómu, stupeň 1, klinické štádium IVA s generalizovanou lymfadenopatiou, veľkou tumoróznou masou retroperitonea a postihnutím kostnej drene. Dva razy bola potrebná punkcia fluidothoraxu zakaleného jantárového vzhľadu. Vyšetrenie fluidothoraxu svedčilo pre chylothorax – celkové bielkoviny 42 g/l, cholesterol 2,1 mmol/l, TAG 2,07 mmol/l. Po predfáze vinkristín a prednizon podaná 1 kúra bendamustínu 100 mg/m² deň 1 a 2 v monoterapii, po ktorej bola potrebná znovu evakuácia 1 520 ml chylothoraxu. Vzhľadom k predchádzajúcej skúsenosti bol ďalej pacient liečený kombináciou RFC – rituximab 375 mg/m² s FC (fludarabín 20 mg/m² p. o., cyklofosfamid 150 mg/m² p. o. 1. až 5. deň každých 28 dní). Po 1. kúre RFC bez potreby pleurálnej punkcie. Po 4 kúrach RFC v januári 2016 konštatovaná regresia lymfatických uzlín aj fluidothoraxu. Pre recidivujúcu neutropéniu až stupňa 3, v jednom prípade aj so subfebríliami, boli redukované dávky cytostatík a celkovo bolo podaných 5 kúr RFC a 1× rituximab v monoterapii do februára 2016. Od apríla 2016 do decembra 2017 bolo podaných 11 dávok udržiavacej liečby rituximabom každé 2 mesiace. V júli 2016 na CT obraz PR – hrudník bez lymfadenomegálie a fluidothoraxu, retroperitoneum s lymfatickými uzlinami do 22 mm v priemere, slezina s dlhším rozmerom 152 mm.

Diskusia

Podľa literatúry [1,2] môže znížiť tvorbu chylothoraxu diéta s obmedzením vstrebávania tukov do lymfatického riečišťa. To vedie k zníženiu – odstráneniu potreby evakuačných punkcií, ktoré sú príčinou malnutrície a imunokompromitácie pacienta. Možno to docieliť totálnou parenterálnou výživou alebo nízkotukovou stravou s pridaním triacylglycerolov so stredne dlhým reťazcom (medium-chain triglycerides – MCT), ktoré sa rezorbujú priamo do portálneho riečišťa, obchádzajú lymfatické cievy a tak znižujú tvorbu lymfy. Druhá možnosť často neodstráni potrebu evakuácie [2,3]. Túto pomocnú liečbu sme u prvého pacienta nepovažovali za prínosnú a v druhom prípade sme ju nepoužili pre postoj pacienta ku kvantite a kvalite stravy.

V prípade malígneho chylothoraxu sa ako prvá používa liečba asociovanej malignity – chemoterapia, kde sa odporúča súčasne aplikovať aj antiinfekčnú profylaxiu a/alebo rádioterapiu [1].

V prípade chylothoraxu asociovaného s CLL sa v literatúre uvádzajú kazuistiky s použitím imunochemoterapie RFC, v jednom prípade [5] s odpoveďou a v dvoch prípadoch [2,6] bez nej. V jednom prípade [6] sa progresia s chylothoraxom vyvinula na liečbe fludarabínom, ale nie je uvedené, či pacient nemal mutácie spojené s nízkou efektivitou chemoterapie. V druhom prípade [2] chylothorax pretrval napriek normalizácii krvného obrazu a veľkosti lymfatických uzlín po RFC, rádioterapii a následne vymizol po chirurgickom riešení. Pri folikulovom lymfóme bola popísaná účinná nízkodávkovaná rádioterapia [3] ako aj chemoterapia rituximab + bendamustín [7]. Efekt chemoterapie na chylothorax pri lymfómoch sa popisuje po 3–8 kúrach [8]. V tejto práci prezentované kazuistiky poukazujú na včasný efekt fludarabínového režimu u pacientov s indolentným lymfómom – odstránenie potreby evakuácie chylothoraxu po 3., resp. 1. kúre.

V prípade neefektivity chemoterapie/rádioterapie možno použiť chemickú pleurodézu. Pri malígnom chylothoraxe sa zriedkavo aplikuje chirurgická liečba vrátane pleurektómie a resekcie komprimujúceho tumoru. Popísaný bol aj prípad použitia octreotidu. [1]

Záver

Obmedzené skúsenosti naznačujú, že fludarabínové režimy u pacientov s indolentnými lymfómami môžu rýchlo viesť popri odpovedi tumoróznej masy aj k regresii chylothoraxu, čo zabraňuje prehlbovaniu malnutrície a imunokompromitácie pacienta.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Alexander Wild

Hematologické oddelenie FNsP F. D. Roosevelta

Nám. L. Svobodu 1 975 17 Banská Bystrica

e-mail: awild@nspbb.sk

Obdržané: 2. 2. 2018

Prijaté: 20. 5. 2018