Analýza nákladové efektivity porovnávající panitumumab plus mFOLFOX6 a bevacizumab plus mFOLFOX6 v první linii metastatického kolorektálního karcinomu s expresí nemutovaného typu onkogenu RAS –  adaptace modelu na podmínky České republiky

Souhrn

Východiska:
Farmakoekonomická hodnocení jsou součástí rozhodovacího procesu nejen v systému stanovení úhrady, ale i v klinické praxi. Předložená farmakoekonomická analýza hodnotí panitumumab + mFOLFOX6 oproti režimu bevacizumab + mFOLFOX6 v 1. linii léčby u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (metastatic colorectal cancer – mCRC) s expresí nemutovaného typu (wild‑type) onkogenu RAS v podmínkách České republiky.

Materiál a metody:
Adaptovaný Markovův model vychází z perspektivy plátce zdravotního pojištění, klinická data (účinnost, utilizace zdravotní péče a výskyt nežádoucích účinků) z přímého srovnání ve studii PEAK. Pacienti se v modelu nacházejí v jednom z následujících stavů: bez progrese s léčbou, progrese (s/ bez léčby), resekce metastáz, stav po úspěšné resekci a smrt. Aktuální výše úhrady byla použita pro odhad nákladů, literární data pro odhad délky následné léčby. Utility vychází z klinických studií s panitumumabem v 1. – 3. linii léčby. Analýza uvažuje celoživotní horizont, nejistota byla limitována jednocestnou a pravděpodobnostní analýzou senzitivity. Parametr přínosu je rok zachráněného života (life-year gained – LYG) a rok života v plné kvalitě (quality-adjusted life-year – QALY).

Výsledky:
Panitumumab + mFOLFOX6 je účinnější a nákladnější než bevacizumab + mFOLFOX6 u pacientů s mCRC a wild‑type RAS v 1. linii léčby. Inkrementální náklady na QALY jsou 837 270 Kč, na LYG 615 022 Kč. Propočtené náklady leží pod hranicí ochoty platit v České republice.

Závěr:
Režim panitumumab + mFOLFOX6 je nákladově efektivní intervencí oproti režimu bevacizumab + mFOLFOX6 v 1. linii wild‑type RAS mCRC.

Klíčová slova:
nákladová efektivita –  panitumumab –  bevacizumab –  kolorektální karcinom

Východiska

Kolorektální karcinom (colorectal cancer –  CRC) je druhou nejčastější malignitou u mužů v ČR a představuje tak závažný medicínský a ekonomický problém. Z celkového počtu je 20– 25 % diagnostikováno v metastatickém stadiu [1]. Panitumumab a bevacizumab jsou součástí doporučených režimů v 1. linii léčby [2]. V roce 2014 byla publikována studie PEAK, což byla randomizovaná otevřená multicentrická studie fáze II [3]. Zahrnuti byli pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem (metastatic colorectal cancer –  mCRC) a ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skóre 0 nebo 1, s histologicky nebo cytologicky potvrzeným adenokarcinomem kolon nebo rekta a neoperabilními metastázami, s nemutovaným exonem 2. genu KRAS (kodóny 12 a 13) a min. 1 lézí o velikosti nejméně 20 mm. Z celkového počtu 285 randomizovaných pacientů bylo léčeno 278, a to buď panitumumabem + mFOLFOX6, nebo bevacizumabem + mFOLFOX6. Léčba byla podávána do progrese onemocnění nebo projevů nezvládnutelné toxicity. Primárním cílem sledování byla doba do progrese (progression free survival –  PFS), sekundárními cíli celkové přežití (overall survival –  OS) a bezpečnost. Podskupina s wild‑type RAS zahrnovala celkem 170 pa­cientů. Medián PFS byl 13,0 měsíce (panitumumab + mFOLFOX) a 9,5 měsíce (bevacizumab + mFOLFOX). Medián OS byl 41,3 vs. 28,9 měsíce ve prospěch režimu s panitumumabem.

Cílem této farmakoekonomické analýzy je zhodnotit náklady a přínosy léčby panitumumabem v kombinaci s mFOLFOX6 oproti terapii bevacizumabem v kombinaci s mFOLFOX6 v 1. linii léčby pacientů s mCRC a wild‑type RAS exonu 2 na základě studie PEAK. 

Materiál a metody

Farmakoekonomické hodnocení bylo provedeno z hlediska plátce zdravotního pojištění, tedy úhrady zdravotní péče. Náklady a přínosy jsou v modelu diskontovány 3 % ročně, což odpovídá metodice schválené v ČR [4]. Vzhledem k charakteru onemocnění byl zvolen doživotní časový horizont. Představuje tak období od zahájení 1. linie léčby až do úmrtí. Model předpokládá, že toto období nepřekročí délku 20 let.

Cílovou populaci v analýze představují dospělí pacienti s mCRC a wild‑type RAS, kteří dosud nebyli léčeni pro mCRC. Charakteristika hodnocené i komparativní kohorty odpovídá populaci ze studie PEAK.

Pro analýzu nákladové efektivity byl adaptován Markovův model s dvoutýdenními cykly. Struktura modelu je uvedena na obr. 1. Pacienti vstupují do Markovova modelu ve stavu „bez progrese“ (progression free) a jsou léčeni jednou z hodnocených terapií až do progrese choroby. Pokud dojde ke zmenšení metastáz do operabilního stavu, přechází pacient do stavu „pokus o resekci metastáz“ (attempted resection of metastases). Po úspěšné resekci metastáz přechází pa­cienti do stavu „bez onemocnění po resekci metastáz“ (disease free after metastases resection), kde setrvává až do relapsu, kde pak přechází do stavu „progrese onemocnění: po resekci a relapsu“ (progressive disease: after resection and relapse). U pacientů, u kterých nebyla provedena resekce, nebo v případě neúspěšného operačního výkonu, přechází kohorta postupně do stavu progrese. Při progresi choroby je uvažována buď další linie chemoterapie (treat with subsequent active therapy), nebo BSC (best supportive care) –  nejlepší podpůrná léčba (treat with BSC). Pokud nastane progrese při aktivní 2. linii léčby, pacient přechází do stavu „léčba BSC“. Do stavu „smrt“ (death) může pacient přejít z kteréhokoli výše popsaného stavu. Následná léčba zahrnovala anti‑EGFR + FOLFIRI nebo bevacizumab + FOLFIRI nebo BSC. Distribuce režimů 2. linie léčby v modelu vychází ze studie PEAK a dále pak z dalších publikovaných dat [5,6]. Délka léčby ve 2. linii léčby odpovídá PFS uvedené v literatuře [5,6], přičemž medián PFS byl převeden na průměrné hodnoty při předpokládané exponenciální distribuci. Léčba 2. linie neovlivňovala OS v modelu (OS pro hodnocenou a komparativní kohortu vycházel ze studie PEAK), ale měla vliv na náklady a kvalitu života (utility).

Přechodové pravděpodobnosti mezi jednotlivými stavy v modelu byly založeny na výsledcích studie PEAK. Ta sledovala především PFS a OS, tedy pravděpodobnost přechodu do stavu „progrese onemocnění“ a „smrt“. Vzhledem k absenci dat za horizont studie PEAK bylo nutné provést extrapolaci dat v horizontu modelu (tedy celoživotním). Parametrické křivky přežívání byly vytvořeny s použitím tří typů rozdělení: exponenciálního, Weibullova a log‑ logistického. Všechny pracují s četností rizika; pokrývají možné změny v četnosti rizika OS a PFS v čase. Křivka založená na Weibullově rozdělení vykazuje nejvyšší shodu na základě grafických metod překrývání křivek a Kaplan‑ Maierova (KM) diagramu a výpočtu AIC (Akaike‘s information criterion). Také v případě dlouhodobé projekce dat (za časovou hranici studie PEAK) vykazovala tato křivka nejpravděpodobnější frekvence pacientů po 300 a 600 týdnech od zahájení léčby (5,75 a 11,50 let). Projekce založené na ostatních dvou distribucích předpokládaly nerealisticky vysoké frekvence přežívání. Weibullovo rozložení je proto použito v základním scénáři analýzy jak pro PFS, tak i OS.

Přechodové pravděpodobnosti vztahující se k resekci byly rovněž odvozeny ze studie PEAK, kde ve skupině panitumumabu bylo operováno 13,6 % pacientů s úspěšností 66,7 % a ve skupině bevacizumabu 11 % pacientů s úspěšností 77,8 %. Průměrná doba do resekce pro vybranou populaci wild‑type RAS činila 27,1 týdne. Data o PFS a OS pro pacienty s úspěšnou resekcí vycházejí z dostupné literatury [7].

Přechodové pravděpodobnosti ve 2. linii léčby a BSC byly vypočteny jako vážený průměr PFS každé modelované terapie. Po progresi onemocnění při jakémkoli typu následné léčby 2. linie přecházejí pacienti v modelu doživotně na léčbu BSC. Vstupní parametry do modelu, specifické pro jednotlivé skupiny, jsou uvedeny v tab. 1.

Přímé zdravotní náklady jsou založeny na úhradách léků platných v lednu 2015 [4]. Náklady na výkony vycházejí z Vyhlášky 421/ 2013 (MZ ČR) [8], náklady na hospitalizaci z DRG (metodický materiál pro rok 2014) [8]. Část nákladových položek byla převzata z pravomocných správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv v podobných indikacích. Náklady jsou uvedeny v Kč.

Předpokládaný počet lahviček panitumumabu a bevacizumabu na jednu aplikaci vychází z dávkování ve studii PEAK. Počet upotřebených lahviček je kalkulován se „zbytkem a tolerancí“, tj. zbytek v lahvičce není sdílen dalším pacientem a tolerance představuje 30 mg; pokud do potřebné dávky pro pacienta chybí více, je otevřena další lahvička, jejíž zbytek je neupotřeben. Náklady na ostatní léky (FOLFOX v 1. linii a FOLFIRI v linii další) jsou počítány beze zbytků, je tedy předpokládáno „sdílení“ obsahu balení dalšími pacienty.

Chemoterapie je podávána každé dva týdny, návštěvy onkologa jednou měsíčně a vyšetření počítačovou tomografií jednou za osm týdnů, což odpovídá frekvenci ve studii PEAK. Přehled nákladů je uveden v tab. 2.

Součástí nákladů na léčbu jsou i náklady na léčbu nežádoucích účinků (NÚ), jejichž frekvence jsou odvozeny ze studie PEAK. Zohledněny jsou pouze NÚ stupně ≥ 3, které jsou řešeny při hospitalizaci. Zvládnutí NÚ stupně 1 a 2 model předpokládá bez signifikantních nákladů pouze odložením další dávky či přechodným přerušením léčby.

Utility odpovídají kvalitě života v jednotlivých cyklech a nabývají hodnot v rozmezí „0“ (smrt) až „1“ (plné zdraví). Ve studii PEAK nebyla kvalita života sledována, proto jsou utility odvozené z jiných studií se srovnatelnou populací a linií léčby za použití Dolanova algoritmu [9]. Model předpokládá, že utility u pacientů s wild‑type KRAS a wild‑type RAS jsou podobné. U stavu „bez projevů onemocnění po úspěšné resekci“ model předpokládá shodnou utilitu se stavem „bez progrese“ a při rekurenci onemocnění pak předpokládá průměrnou hodnotu utility mezi stavem „následující aktivní léčba“ a „léčba BSC“. V modelu použité hodnoty utilit jsou uvedeny v tab. 2.

Výsledky jsou uvedeny jako inkrementální poměr nákladů a přínosů (incremental cost‑effectiveness ratio –  ICER). Přínosem je rok života v plné kvalitě (quality adjusted life‑year – QALY) a rok zachráněného života (life‑years gained –  LYG). Princip propočtu ICER vychází z předpokladu, že současná standardní léčba (tedy bevacizumab + mFOLFOX6 v tomto případě) generuje určité přínosy (LYG a QALY), ale i náklady. Hodnocená alternativní intervence (v tomto případě panitumumab + mFOLFOX6) vede k vyšším přínosům i nákladům. ICER potom propočítává inkrement nákladů na každý další dosažený inkrement přínosů (LYG a QALY) podle vzorce:

Výsledky

Farmakoekonomické modelování nákladů a přínosů panitumumabu ++ mFOLFOX6 v porovnání s bevacizumabem + mFOLFOX6 u pacientů s mCRC a wild‑type onkogenem RAS v 1. linii léčby prokázalo, že hodnocený režim (panitumumab + mFOLFOX6) generuje v celoživotním horizontu vyšší náklady i vyšší přínosy. Odhad OS (diskontovaného 3 % ročně) v modelu je 3,69 roku pro pacienty léčené panitumumabem a 2,80 roku pro pa­cienty léčené bevacizumabem. Diskontovaná hodnota QALY (zohledňující délku i kvalitu přežití) je pro panitumumab 2,75 QALY a bevacizumab 2,10 QALY. Výsledky deterministického scénáře jsou uvedeny v tab. 3. Největší část nákladů představuje bio­logická léčba (69– 73 % v obou skupinách), další významnou položkou jsou náklady na BSC (13 % v obou skupinách). Vyšší náklady u hodnocené intervence jsou dané delším PFS a vyššími náklady BSC v této skupině v souvislosti s delším přežitím. Kalkulované inkrementální náklady/ QALY jsou 837 270 Kč, inkrementální náklady na rok zachráněného života (LYG) jsou 615 022 Kč.

Diskuze

Model hodnotil nákladovou efektivitu panitumumabu + mFOLFOX6 proti bevacizumabu + mFOLFOX6 u pacientů s mCRC a wild‑type RAS v 1. linii léčby.

Výsledky prokazují, že hodnocený režim (panitumumab + mFOLFOX6) je v českém prostředí nákladově efektivní oproti komparátorovi; celoživotní inkrementální náklady na LYG jsou 615 022 Kč, náklady na získané QALY 837 270 Kč.

Každý zdravotní systém hodnotí, zda jsou inkrementální náklady na daný výstup akceptabilní, a tím možno hodnocenou intervenci hradit z veřejných prostředků. Světová zdravotnická organizace doporučuje pro země s nižší úrovní ekonomiky trojnásobek HDP/ obyvatele za akceptabilní hranici nákladové efektivity. Pro českou ekonomiku to představuje hranici přibližně 1 mil. Kč/ QALY jako hranici nákladově efektivní intervence. Panitumumab je tedy v porovnání s bevacizumabem u této skupiny pacientů na základě modelování nákladově efektivní.

Ekonomické analýzy jsou zatíženy značnou mírou nejistoty. Nejistota je dána jednak strukturou modelu, který extrapoluje matematickými metodami data z klinických studií za rámec horizontu jejich trvání, jednak kombinací řady klinických dat používaných v modelu.

Analýza senzitivity, testující robustnost výsledků základního scénáře, je proto nedílnou součástí ekonomických analýz.

Jednou z možností testování robustnosti je pravděpodobnostní (probabilistická) analýza, která modeluje ≥ 1 000 pacientů s různými vstupními hodnotami v určitém rozmezí, resp. statistickém rozložení. V rámci probabilistické analýzy senzitivity (probabilistic sensitivity analysis – PSA) model provedl 10 000 iterací (graf 1). Výsledek byl robustní (výsledky byly koncentrovány kolem určité průměrné hodnoty) s malou variací oproti použití průměrných hodnot v základním scénáři popsaném výše.

Na základě modelace individuálních pacientů potom lze sestrojit křivku (cost‑effectiveness acceptability curve –  CEAC), která označuje, jaký podíl pacientů (vertikální osa) je nákladově efektivní při jednotlivých hodnotách hranice ochoty platit (horizontální osa). V případě této adaptace modelu je 63 % iterací (tedy léčených pacientů) v pásmu do 1 mil. Kč, tedy nákladově efektivních (graf 2).

Navíc jsme provedli testování citlivosti výsledků na změnu jednotlivých parametrů v modelu, a to zkrácení časového horizontu na 10 let, sdílení lahviček obou posuzovaných přípravků, změny parametrického rozložení a diskontace. Ve všech případech se prokázala robustnost výsledku, ve všech modelacích zůstal panitumumab nákladově efektivní (tab. 4).

Stejně jako všechny ekonomické modely vykazuje i předložená analýza řadu limitací. Výchozí studie PEAK je studií fáze II s menším počtem zařazených pacientů (n = 170 v podskupině) v porovnání se studiemi fáze III. Nicméně v rámci primárního cíle sledování (PFS) bylo zjištěno signifikantní prodloužení doby do progrese (13 vs. 9,5 měsíce; p = 0,029). Pro OS byl rovněž zjištěn pozitivní trend ve prospěch panitumumabu (41,3 vs. 28,9 měsíce; p = 0,058). V rámci pravděpodobnostní analýzy senzitivity byly tyto nižší počty zařazených pa­cientů zohledněny modelací v relativně širokém rozmezí průměrných hodnot při zachování nákladové efektivity hodnoceného režimu.

Další limitace vychází z designu klinické studie, jejímž primárním cílem je doba do progrese. Přežívání v modelu je tedy do značné míry modelováno a nemusí tak plně odpovídat reálné klinické praxi. V základním scénáři bylo zvoleno Weibullovo rozložení, které graficky i kalkulací AIC vykazuje nejlepší shodu s KM diagramem. Pro limitaci této parametrické nejistoty modelu jsme proto použili i jiná rozložení (log‑logistické a exponenciální), bez signifikantního ovlivnění výsledku.

Současná léčebná doporučení ESMO (European Society for Medical Oncology) dělí nemocné s mCRC do čtyř klinicky definovaných skupin dle záměru léčby. Skupinou 0 jsou mínění nemocní s primárně R0 resekabilními plicními či jaterními metastázami. Skupinou 1 pak nemocní s potencionálně resekabilními metastázami, léčení s kurativním záměrem. Ve skupině 2 jsou vedeni nemocní s diseminovaným onemocněním a technicky (či pravděpodobně) neresekovatelným onemocněním, kdy je doporučován chemoterapeutický dublet s cíleným agens, ve skupině 3 pak nemocní s nikdy neresekovatelným onemocněním, kdy léčebným záměrem není rychlé zmenšení nádoru a tito nemocní jsou určení k sekvenční minimálně intenzivní léčbě. Studie PEAK a tato analýza zahrnuje nemocné skupin 1 a 2.

Na základě výše uvedených skutečností a předložených výsledků se vyšší náklady spojené s léčbou panitumumab + mFOLFOX6 režimem jeví v českém prostředí jako účelně vynaložené oproti léčbě bevacizumab + mFOLFOX6 u pa­cientů s mCRC a wild‑type RAS.

Prohlášení o střetu zájmů:

Spoluautorka článku Jandová P. je zaměstnanec společnosti Amgen s. r. o., Praha a nepodílela se na tvorbě a validaci modelu, modelování a interpretaci výsledků.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 22. 6. 2015

Přijato: 28. 7. 2015

MUDr. Jana Skoupá, MBA

Medicínské datové centrum

1. LF UK v Praze

Studničkova 7

128 20 Praha 2

e-mail: jana.skoupa@iol.cz