Antikoagulační léčba a trombembolizmus při léčbě bevacizumabem –  opatrnost, či obavy?

Souhrn

Inhibice angiogeneze je jedním z platných postupů současné medicíny. Mimo onkologii se uplatňuje např. také v očním lékařství. V onkologii je postupem v současnosti běžným a dostupným, proto je celá řada pacientů, u kterých se tato léčba kombinuje mimo jiné s antikoagulační a antiagregační léčbou. Nejčastěji a nejdéle používaným inhibitorem angiogeneze v onkologii je bevacizumab. Ze současného podávání inhibitorů angiogeneze a antikoagulační léčby mohou stále panovat mezi onkology obavy. Z dostupné literatury je zřejmé, že při zachování doporučených postupů a omezení je současné podání antikoagulační léčby při léčbě bevacizumabem bezpečné. Také podání antiagregační léčby při léčbě bevacizumabem je bezpečné. Riziko žilního i tepenného trombembolizmu při léčbě bevacizumabem je reálné, proto je mnohdy podání antikoagulační či antiagregační léčby nejen možné, ale i žádoucí.

Klíčová slova:
bevacizumab –  tromboembolie –  antikoagulancia

Východiska

V současné onkologii patří inhibice angiogeneze cestou blokády receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR) mezi běžné a dobře dostupné postupy. Výzkum započal již v roce 1997 [1] a v současnosti je k dispozici několik molekul a další jsou předmětem klinických zkoušek [2]. Za cíl mají blokádu novotvorby nádorových cév a potažmo i metastazování, které má související mechanizmus, a možnosti terapeutické intervence se stále rozvíjejí [3,4].

Mimo onkologii se inhibice angiogeneze používá např. v očním lékařství, kde se s pomocí inhibice VEGFR zprostředkované signalizace může dosáhnout zastavení oslepující makulární degenerace [5].

Nejdéle používaným preparátem je bevacizumab (Avastin^®), se kterým je proto i nejvíce zkušeností z klinické praxe. Bevacizumab je monoklonální protilátka proti VEGFR. Je humanizovaná, proto je riziko alergických reakcí velmi malé [5]. Používá se v současnosti běžně v rámci ČR v komplexních onkologických centrech mimo jiné v léčbě kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, plic a vaječníků [6]. V léčbě karcinomu kolorekta prokázal svoji účinnost již v roce 2004 [7].

Mezi dobře známé nežádoucí účinky bevacizumabu patří hypertenze, proteinurie, krvácení, tepenný trombembolizmus, zpomalení hojení ran a střevní perforace [7].

Údaj o riziku krvácení je běžný a snadno dostupný. Je uváděn i v základních informačních souhrnech –  např. ve zjednodušených formách pro pacienty [8]. Může vést ošetřující lékaře k opatrnosti a obavám při současném podávání antiagregační či antikoagulační léčby.

Cíl

Jak jde tedy dohromady léčba bevacizumabem, antikoagulace či antiagregace, jak je to s rizikem arteriálního a venózního trombembolizmu a krvácení? Z klinických studií fáze I a II [9,10] a registračních studií [7,11] s bevacizumabem vyplývají rizika arteriálního trombembolizmu (ATE), venózního trombembolizmu (VTE) a případného krvácení. Souhrnně jsou dostupné na stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv a evropských registrujících institucí [12] ve formě Souhrnu informací o léčivém přípravku (SPC). Ten z pohledu práva představuje úroveň dostatečně vědecky prokázaných účinků daného léčiva ve zcela konkrétních indikacích, při registraci léčiva za prověření těchto informací přebírá odpovědnost a garanci stát [13].

Ve výše uvedených studiích byla popsána zvýšená incidence arteriálního trombembolizmu, včetně cerebrovaskulárních příhod, přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu a vyšší riziko u pa­cientů s anamnézou arteriálního trombembolizmu nebo starších 65 let. Proto je v závazné souhrnné informaci o přípravku (SPC) doporučeno ukončení léčby bevacizumabem při výskytu arteriální trombembolické nežádoucí příhody.

Při léčbě bevacizumabem je vyšší riziko i žilní trombembolické nemoci, proto je podle SPC doporučeno ukončení léčby při život ohrožující trombembolii, včetně jakékoli plicní embolizace (stupeň 4 podle NCI‑ CTCAE v.3) a pečlivé sledování u pacientů s žilní trombembolií stupně ≤ 3 (NCI‑ CTCAE v.3).

Ve výše uvedených studiích bylo také popsáno vyšší riziko krvácení zejména z nádoru a při závažnějším krvácení je podle SPC doporučeno ukončení léčby bevacizumabem. Tyto závažnější případy (stupně 3– 4 podle NCI‑ CTCAE v.3) jsou definovány potřebou transfuze, endoskopického či operačního či invazivně radiologického výkonu (stupeň 3) anebo jako život ohrožující krvácení (stupeň 4). Není známo riziko pro pacienty s neléčenými metastázami CNS, s vrozenou hemoragickou diatézou, získanou koagulopatií a plnou antikoagulační léčbou před zahájením léčby bevacizumabem, protože byli z výše uvedených studií vyřazeni. U pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem objevila venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího (NCI‑ CTCAE v.3) při současném podávání plné dávky warfarinu a bevacizumabu.

Ve výše uvedených studiích bylo popsáno i riziko závažného a fatálního krvácení/ hemoptýzy u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem léčených bevacizumabem, proto se podle SPC nedoporučuje léčit pacienty s přítomným plicním krvácením/ hemoptýzou (> 2,5 ml červené krve).

Autoři se na svém pracovišti opakovaně setkali s vysazováním bevacizumabu při potřebě plné antikoagulační léčby z opatrnosti. Také u pacientů na plné dávce antikoagulancií může být obava ze zahájení léčby bevacizumabem. Při vzniku plicní embolizace je doporučeno léčbu bevacizumabem ukončit, ale toto doporučení není kvůli protisrážlivé léčbě, ale je vázáno na samotné protrombotické působení bevacizumabu (viz studie níže).

Jak již bylo výše uvedeno, v souvislosti s bevacizumabem se dříve hovořilo zejména o arteriálním trombembolizmu, některé novější práce ale hovoří spíše o riziku žilního trombembolizmu.

Vychází se z toho, že maligní onemocnění vede samo o sobě k prokoagulačnímu stavu, trombóza je u onkologických pa­cientů čtyřikrát pravděpodobnější a je druhou nejčastější příčinou úmrtí [14,15].

Tyto změny navíc usnadňují růst a metastazování nádoru [16]. Je to dáno změnami v základních rizikových faktorech pro vznik trombembolizmu formulovaných Virchowem –  poškozením endotelu, váznoucím průtokem krve a hyperkoagulačním stavem.

Blokáda VEGFR vede sama ke snížení funkce endotelu jako bariéry, tím ke zvýšení možnosti poškození a apoptózy endoteliálních buněk [17].

 Byun et al předkládají přehled 22 klinických studií, ve kterých je riziko ATE a VTE zvýšeno až na 20 % [18]. Zejména je poukazováno na metaanalýzu 15 randomizovaných klinických studií s 7 956 pa­cienty, kterou provedli Nalluri et al. Z ní vyplynulo statisticky významné zvýšení rizika vzniku VTE (HR 1,29 pro všechny VTE a 1,38 pro závažné VTE) pro všechny typy dávkování bevacizumabu, nejvyšší u karcinomu kolorekta, nejnižší u renálního karcinomu [19].

Suenaga et al provedli velmi zajímavou prospektivní studii se 41 pacienty léčenými pro kolorektální karcinom chemoterapií FOLFOX nebo FOLFIRI s bevacizumabem v souvislosti se zaváděním centrálního žilního katetru/ portu. Prováděli dopplerovský UZ. Trombóza byla prokázána u 22 pacientů (u 21 asymptomatická) z celkových 41 pa­cientů (51 %). Přesto nebyla doporučena rutinní antikoagulační profylaxe pro vyšší riziko krvácení. Byl doporučen alespoň týdenní odstup podání bevacizumabu od zavedení centrálního žilního katetru (CŽK) kvůli možné formaci trombu [20].

Jak tedy s kombinovanou léčbou?

Antiagregace acetylsalicylovou kyselinou (ASA) je hodnocena u pacientů léčených bevacizumabem jako bezpečná [21].

Zatím nejsou dostupná solidní data stran bezpečnosti u nových antitrombotik (ticlopidin, clopidogrel).

Protisrážlivá léčba v profylaktické dávce je u onkologických pacientů obecně hodnocena jako bezpečná.

Studie CLOT srovnala použití warfarinu a dalteparinu u 672 onkologických pacientů s žilní trombembolickou nemocí, a to ve prospěch nízkomolekulárního heparinu (low molecular weight heparin –  LMWH). Jednoletá mortalita byla redukována ve skupině s LMWH (20 vs. 35 %; p = 0,03) [22].

Studie MEDENOX –  enoxaparin redukuje incidenci žilní TEN oproti placebu (5,5 vs. 14,9 %; p < 0,001) a nemá signifikantní rozdíl v krvácivých komplikacích [23].

Studie PREVENT u 3 706 imobilních onkologických pacientů prokázala redukci rizika VTE dalteparinem oproti placebu (4,96 na 2,77 %; p = 0,0015) s nesignifikantním rozdílem v závažném krvácení [24].

Dále studie PEGASUS srovnává fondaparinux a dalteparin u onkologických pa­cientů po větší břišní operaci v profylaktické indikaci. Fondaparinux je účinnější (4,7 % prevalence TEN vs. 7,7 %), s nesignifikantním rozdílem v počtu případů závažného krvácení [25].

Pro terapeutickou protisrážlivou léčbu je doloženo, že warfarin v plné dávce nezvyšuje signifikantně riziko krvácení u pacientů s bevacizumabem [26].

Další metaanalýza tří randomizovaných studií poukazuje na nezvýšený výskyt závažného krvácení u pacientů na terapeutické antikoagulaci warfarinem či LMWH při podání bevacizumabu [27].

Nejsou dostupná solidní data o bezpečnosti podání bevacizumabu a nových antikoagulancií (dabigatran, rivaroxaban).

Závěr

Bevacizumab cestou snížení endoteliální funkce zvyšuje riziko ATE i VTE u onkologických pacientů.

Bevacizumab sice zvyšuje riziko krvácení, při současně podávané antikoagulační léčbě výše uvedenými přípravky je toto riziko většinou nesignifikantní (např. epistaxe).

Antikoagulační léčba navíc snižuje riziko trombembolizmu.

Je doporučen odstup podání bevacizumabu od zavádění CŽK/ portu –  vzhledem k riziku formace trombu.

Z uvedených prací vyplývá, že je bezpečné podávat antikoagulační léčbu výše uvedenými léčivy při současné léčbě bevacizumabem, tuto není třeba přerušovat ani vysazovat.

Je třeba ukončit léčbu bevacizumabem při život ohrožující trombembolii (stupeň 4) nebo plicní embolizaci.

Benefit antikoagulace podle uvedených prací pravděpodobně převažuje rizika, naopak je ke zvážení rutinní tromboprofylaxe při podání bevacizumabu. Je však zapotřebí dalších klinických studií k upřesnění podrobností, včetně role nových antiagregancií a perorálních antikoagulancií.

Práce byla podpořena MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 26. 3. 2015

Přijato: 10. 6. 2015

MUDr. Štěpán Tuček

Klinika komplexní onkologické péče

LF MU a Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: tucek@mou.cz