Předoperační chemoradioterapie v kombinaci s bevacizumabem u karcinomu konečníku

Souhrn

Standardním postupem v léčebné strategii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem konečníku je kombinace konkomitantní chemoradioterapie a radikální operace. Neoadjuvantní aplikace chemoradioterapie s 5-fluorouracilem nebo kapecitabinem se považuje za optimální léčebné schéma. Léčebné výsledky neoadjuvantní chemoradioterapie se v klinických studiích zkoušejí zlepšit přidáním cílené biologické léčby. Antiangiogenní efekt bevacizumabu může zvýšit radiosenzitivitu. V předložené souhrnné práci jsou uvedeny standardní postupy léčby karcinomu konečníku a přehled publikovaných výsledků neoadjuvantní chemoradioterapie s bevacizumabem v léčbě lokálně pokročilého karcinomu konečníku. V současnosti v České republice nepatří tato kombinace mezi standardní postupy neoadjuvantní léčby, nicméně na základě výsledků dalších studií lze výhledově předpokládat širší využití této konkomitantní chemobioradioterapie v praxi, zvláště u lokálně pokročilých stadií karcinomu konečníku.

Klíčová slova:
karcinom konečníku – neoadjuvantní chemoradioterapie – biologická léčba – bevacizumab

Úvod

V léčbě nemocných s maligními nádory se hledají neustále nové terapeutické možnosti a prosazují se především vzájemné kombinace protinádorové léčby. Dnes je v léčbě řady malignit standardní léčebnou metodou kombinované použití cytostatik a ionizujícího záření – konkomitantní chemoradioterapie. Obě modality léčby, chemoterapie a radioterapie, zasahují do buněčného cyklu a účinky obou metod se mohou vzájemně ovlivňovat. Především se vy­užívá radiosenzibilizujícího efektu vybraných preparátů. Radiosenzibilizace je navozena více mechanizmy, např. indukcí enzymů, inhibicí oprav DNA poškozené radioterapií, zvýšenou fragilitou vláken DNA, apoptózou, semisynchronizací a redistribucí nádorových buněk aj. U některých látek nelze zatím s určitostí zjistit jejich přesný mechanizmus účinku ve vztahu k ionizujícímu záření.

Hledání dalšího zlepšení lokální a re­gio­nální kontroly nádorů vedlo k zavedení dalších preparátů do klinické praxe, resp. do klinických studií. V klinických studiích konkomitantní chemo(bio)radioterapie fáze I/II jsou zkoušeny inhibitory růstových faktorů, např. růstového faktoru pro endotelie (VEGF – vascular endothelial growth factor) a epidermálního růstového faktoru (EGFR – epidermal growth factor receptor). Výsledky studií jsou sice předběžné, ale zajímavé a povzbudivé. Radiobiologické mechanizmy kombinované terapie jsou však značně složité, a proto se je dosud nepodařilo zcela definitivně popsat [1,2].

Zhoubné nádory při svém invazivním růstu vyžadují tvorbu cévního řečiště a podpůrného vaziva. Právě na tyto pochody se zaměřuje moderní cílená bio­logická léčba. V současnosti jsou více dostupné látky ovlivňující angiogenezi než tvorbu nádorového stromatu. Proces angiogeneze je nevyhnutelný pro normální vývoj a růst lidského organizmu, ale má také negativní význam u zhoubných nádorů, u zánětů, revma­toidní artritidy, psoriázy či retinopatie. Za normálních okolností existuje mezi pro- a antiangiogenními faktory rovnováha. Jejich produkce je zajištěna i nádorovými buňkami s podílem lišícím se podle typu a lokalizace tumoru. Prostřednictvím novotvořených, svou stavbou však poměrně nedokonalých cév je umožněn růst nádoru a jeho metastazování. Proangiogenní faktor VEGF je zřejmě nejvýznamnější proteinový růstový faktor a stejně jako ostatní se zdá být schopen stimulovat řadu dosud známých signálních drah. Jeho biologický efekt je zprostředkován vazbou na jeden ze tří endoteliálních receptorů VEGFR-1, 2, 3 a konečným výsledkem je buněčná proliferace, angiogeneze. Faktor VEGF dále podporuje přežití stávajících cév a zvyšuje jejich propustnost. Blokáda faktoru má za následek regresi existujících nádorových mikrovaskularit, normalizaci zbývající nádorové cévní sítě a inhibici tvorby nových nádorových cévních sítí. Látek s antiangiogenním účinkem je dnes již známo více než dvacet, ale v klinické praxi (nejen v onkologii) patří mezi nejvíce používané preparáty bevacizumab (Avastin^®) [3].

Standardní léčba karcinomu konečníku

Základní kurativní metodou zůstává radikální chirurgický zákrok. Nejčastějším typem operace je resekce se zachováním sfinkteru (nízká přední resekce) s totální mezorektální excizí; jsou využívány i staplerové techniky. U nádorů distální třetiny rekta, kde není sfinkter zachovávající operace technicky možná, se provádí abdominoperineální amputace (podle Milese). Při výrazné stenóze průsvitu konečníku a při hrozícím ileu je vhodné před neoadjuvantní léčbou zajištění pasáže odlehčující stomií.

V léčebné strategii má své pevné místo radioterapie. V současné době se v léčebné strategii karcinomu konečníku radioterapie používá především v neoadjuvantním (předoperačním) a adjuvantním (pooperačním) podání. Výjimečně je radioterapie indikována u inoperabilních stadií onemocnění s kurativním cílem, častěji je v těchto případech využívána v paliativní léčbě. Cílem protrahované předoperační radio­terapie (v 5 týdnech) je regrese nádorového objemu (downstaging, downsizing), a tím zvýšení pravděpodobnosti pooperačního zachování funkce svěrače. Dále se zvyšuje míra lokální kontroly a celkového přežití proti skupině pacientů s adjuvantní aplikací radioterapie. Předoperační, neoadjuvantní radioterapie standardní frakcionací (tzn. 5× 1,8–2,0 Gy/týden) je indikována u lokálně pokročilých nádorů T3, T4 (Dukes B, C), v případě průkazu patologických (postižení) lymfatických uzlin, u nízce sedících tumorů a dále u hraničně resekabilních nebo neresekabilních nádorů s cílem redukce primárního nádoru. Proti pooperační radioterapii má neo­adjuvantní ozařování více výhod, např. cévní zásobení v oblasti pánve není porušeno chirurgickým zákrokem a fibrotickými změnami – lze tedy předpokládat větší pravděpodobnost odpovědi oxygenovaných buněk na záření. Dále je menší pravděpodobnost radiačního poškození tenkého střeva, neboť pooperačně může dojít k přesunu a fixaci kliček v ozařované pánvi. Předoperační léčbou se může dosáhnout konverze inoperabilního nálezu na operabilní.

Přidáním systémové chemoterapie k předoperační radioterapii se zvyšuje míra kompletních patologických remisí i dosažení downstagingu tumoru. Navíc se snižuje riziko peroperačního rozsevu nádorových buněk v oblasti pánve a břicha. K potenciaci účinku radioterapie se standardně využívá kontinuálně aplikovaný 5-fluorouracil v 1. a 5. týdnu radio­terapie (500–1 000 mg/m² i. v. kont., den 1.–5.), event. 225 mg/m² i. v. kontinuálně po celou dobu radioterapie či v dny ozáření. Další možností je konkomitantní aplikace kapecitabinu (Xeloda^®, Roche). Kapecitabin je aplikován v průběhu radioterapie (i během víkendu) dvakrát denně 825 mg/m² nebo 900 mg/m² v dny radioterapie [4–7].

Chirurgické řešení je doporučováno provést minimálně 4–6 týdnů po ukončení neoadjuvantní standardně frakcionované radioterapie, kdy se plně projeví účinek neoadjuvantní terapie. Akcelerované režimy radioterapie (5× 4,0–5,0 Gy/týden) jsou indikované u vybraných pacientů s operabilními nálezy. Nejsou vhodné u hraničně operabilních tumorů, protože při ihned následující operaci nelze očekávat zmenšení objemu nádoru (downsizing). Operaci je vhodné provést do 72 hod od ukončení akcelerované radioterapie, dříve než se plně projeví její akutní toxicita. Nebo vzhledem k dosažení zmenšení objemu tumoru lze s operací vyčkat 4–6 týdnů po ukončení předoperačního akcelerovaného ozáření; při tomto řešení však nelze vyloučit vyšší riziko peroperačních komplikací [8,9].

Hlavním smyslem neoadjuvantní chemoradioterapie je umožnit chirurgovi dosáhnout negativního chirurgického (laterálního) cirkumferenčního okraje (CRM) při následné totální mezorektální excizi. Pozitivní CRM je hlavním rizikovým faktorem lokálního relapsu choroby. Tento faktor přímo nezávisí na TNM klasifikaci a je patologem určen jako vzdálenost tumoru od mezorektální fascie. Předoperačně se tato vzdálenost posuzuje při MRI vyšetření, které se doporučuje provádět u hraničně operabilních tumorů ke stanovení optimální léčebné strategie a zvláště při zvažování indikace akcelerované předoperační radioterapie [10,11].

Pooperační ozáření je indikováno u nádorů rozsahu pT3 a pT4 a při průkazu pozitivních lymfatických uzlin, při neradikální resekci (při pozitivních okrajích resekátu) a dále při fixaci tumoru k sakru nebo k stěnám pánevním a zvažuje se u pT2 tumorů s rizikovými faktory (G3, lymfangioinvaze, angioinvaze) a je zpravidla kombinováno s adjuvantní chemoterapií [6,9,10].

Interakce bevacizumabu s radioterapií

Mechanizmus interakcí mezi bevacizumabem a ionizujícím zářením je nejasný; existují jen teoretické verze možného aditivního radiosenzibilizujícího působení. Nejspíše se maximálně uplatňuje vliv biologického preparátu na stabilizaci cévního řečiště nádoru a na snížení permeability cév. Výsledkem je zvýšení radiosenzibilizace na základě kyslíkového efektu při zlepšení průtoku krve nádorem. Kyslíkový efekt při užití záření o nízkém lineárním přenosu energie (X a γ záření) znamená, zjednodušeně řečeno, zvýšení účinnosti ionizujícího záření vlivem vzniku většího množství reaktibilních toxických radikálů s obsahem kyslíku v buňce po ozáření (např. zářením vzniklé -OH radikály z H₂O se spojí na peroxid vodíku H₂O₂, který v cytoplazmě buňky působí toxicky). Nicméně ani tuto verzi nelze pokládat za signifikantní, neboť dlouhodobá antiangio­genní blokáda může mít efekt právě opačný, tzn. zvýšení radiorezistence. Zde se pak může pozitivně uplatnit efekt zmenšení velikosti tumoru (debulking). Zvýšení prokrvení následkem zmenšení tumoru vede k vyšší oxygenaci nádorových buněk kyslíkem vázaným na hemoglobin – dochází k reoxygenaci. Na radiosenzibilitu má určitě vliv i načasování podání bevacizumabu, které má být krátké s indukčním podáním. K potenciálním biomarkerům pro antiangiogenní léčbu patří biopsie nádorů, cirkulační faktory spojené s angiogenezí (včetně VEGF, IL-8, cirkulujících endoteliálních buněk) [2,15].

Nežádoucí účinky antiangiogenní léčby

Toxicita konkomitantní chemoradioterapie u pacientů s karcinomem konečníku je hlavně střevní, urologická, kožní a hematologická. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je poškození tenkého střeva vzájemnou potenciací účinků chemoterapie a záření. Iatrogenně vyvolaná kolitida těžkého stupně s případnou neutropenií může mít i fatální průběh [12].

Většina antiangiogenních preparátů má obdobné spektrum vedlejších účinků. V případě bevacizumabu mezi nejvýznamnější projevy patří hypertenze (6–16 %), méně často se vyskytují proteinurie (3–4 %), event. i s nefrotickým syndromem, bolesti hlavy. Mezi vzácnější (méně než 1 %), ale závažné komplikace patří riziko krvácení, horší hojení operačních ran vlivem snížení obnovy endoteliálních buněk a vznik píštělí nebo gastrointestinální perforace, na nichž se podílí zejména zhoršená aktivita cév GIT. Dalším nežádoucím účinkem je riziko tromboembolie, což ovšem může souviset s projevy samotného pokročilého tumoru. Vzácnější jsou symptomy charakteru nauzey, zvracení, mukozitida, průjem, únavnost, hypotyreóza a leukopenie [3,13,14].

Přehled studií

Kombinace konkomitantní neoad­juvantní chemoradioterapie s biologickými preparáty je jedna z možností, jak u pacientů s pokročilejším karcinomem konečníku zvýšit léčebnou odpověď. Ve studiích se zkouší antiangiogenní preparáty, bevacizumab a cetuximab. Výsledky studií ukazují zvýšení míry patologické celkové remise (pCR) po přidání především bevacizumabu. Randomizované studie fáze II a III, ve kterých bylo použito neoadjuvantní konkomitantní podání kapecitabinu s radioterapií, prokazují míru pCR mezi 9 a 24 % [16–18]. První klinické studie (viz dále) fáze I/II a II kombinující chemobioradioterapii s kapecitabinem, bevacizumabem a radioterapií popisují zlepšení míry pCR (16–69,8 %).

Přidání dalšího cytostatika do kombinace konkomitantní neoadjuvantní radioterapie, např. oxaliplatiny, znamená zvýšení toxicity režimu za stejných léčebných výsledků [19]. Zařazení cetuximabu do předoperační chemoradioterapie zatím nepřináší očekávané výraznější zlepšení léčebných výsledků proti chemoradioterapii s kapecitabinem, i když míra dosažení downstagingu je také vysoká (75,7 %). Optimální schéma podání cetuximabu v kombinaci s chemoradio­terapií v neoadjuvantní aplikaci u pacientů s karcinomem konečníku se dále hledá a je předmětem dalších klinických studií [20,21].

Autoři Crane et al z M. D. Anderson Cancer Center v období let 2004–2007 na souboru 25 pacientů s karcinomem konečníku T3 N0-1 v rámci klinické studie fáze II vyhodnotili výsledky neoadjuvantní radioterapie (50,4 Gy) v kombinaci s kapecitabinem (900 mg/m² v dny radioterapie) a bevacizumabem (3× 5 mg/kg každý druhý týden). Operace byla provedena 6–10 týdnů po ukončení neoadjuvantní léčby. Celkem 32 % pacientů dosáhlo celkové patologické odpovědi (pCR) a 24 % parciální odpovědi; v jiné studii na stejném pracovišti dosáhli pCR ve 22 % případů při neo­adjuvantní aplikaci radioterapie s 5-fluorouracilem nebo kapecitabinem na souboru pacientů také s pokročilým karcinomem rekta. Perianální deskvamace pokožky 3. stupně se vyskytla u 4 % pacientů, žádný z pacientů neměl hand-food syndrom, hematotoxicitu či gastrointestinální toxicitu 3. stupně. Nebyla pozorována těžší hypertenze ani tromboembolické komplikace či perforace stěny střeva. Snížení klasifikace T (downstaging) bylo pozorováno v 64 % a v kategorii N v 79 %. Ve 12 % vznikly perioperační komplikace těžšího stupně, především dehiscence anastomózy. Při mediánu sledování 22,7 měsíce vznikla u jednoho pacienta lokální recidiva a u tří vzdálená diseminace [16].

Willet et al v roce 2009 publikovali výsledky fáze I/II, kdy u 32 pacientů s pokročilým karcinomem rekta byla kombinována chemoradioterapie s 5-fluorouracilem (225 mg/m² i. v. kont.) s konformní radioterapií standardní frakcionací (50,4 Gy) a bevacizumabem (5 nebo 10 mg/kg, celkem 2–4×). Operace následovala 7.–10. týden po ukončení léčby. Během ní byly monitorovány buněčné a fyziologické biomarkery. U všech pacientů došlo k regresi tumoru. Kombinovaná léčba byla provázena přijatelnou toxicitou. Funkční analýzy potvrdily výrazný antiangiogenní a cévy stabilizující efekt bevacizumabu. Průtok krve nádorem byl od 12. dne léčby významně snížen a významné cévní změny byly pozorovány i po ukončení jeho aplikace. Při posuzování biomarkerů byly zjištěny změny v hodnotách VEGF, PlGF, sVGFR1, IL-6 a CECs v plazmě korelující s podáním biologického preparátu. Tyto markery považují autoři za možné kandidáty predikce odpovědi na tuto kombinovanou terapii [22].

Koukorakis et al realizují zajímavou studii fáze II s využitím předoperační konformní radioterapie s akcelerovaným frakcionačním režimem 10 × 3,4 Gy. Léčba je doplněna radioprotektivem amifostinem a kombinovanou chemobioterapií, kapecitabinem (600 mg/m² 2× denně, 5 dnů v týdnu) a bevacizumabem (dva cykly 5 mg/kg, po dvou týdnech). Operační zákrok je proveden 6 týdnů po ukončení neoadjuvantní terapie. Jedním z cílů studie je zhodnotit míru toxicity po přidání bevacizumabu k chemo­radioterapii. Ta zůstává na přijatelné úrovni a není statisticky horší než při aplikaci jen chemoradioterapie. Přínosným výsledkem je míra patologické kompletní (36,8 %) a parciální odpovědi (42,1 %); hodnoceno na souboru 19 pacientů [23].

Slovinská skupina na ASCO 2010 představila výsledky interní analýzy studie CRAB fáze II s neoadjuvantní aplikací konformní radioterapie standardní frakcionací 5 × 1,8 Gy/týden do celkové dávky 50,4 Gy a biochemoradioterapie na souboru 39 pacientů s karcinomem rekta stadia II a III. Autoři předpokládají radiosenzibilizační efekt bevacizumabu při aplikaci 5 mg/kg dva týdny před zahájením chemoradioterapie a v 3., 5. a 7. týdnu léčby. Standardní je i dávkování kapecitabinu, 2× denně 825 mg/m² po celou dobu léčby, i o víkendu. Z důvodu objektivního stanovení stagingu onemocnění bylo u všech pacientů rea­lizováno MRI vyšetření pánve. Medián vzdálenosti tumoru od anu byl 5 cm (1–11 cm). Radikální chirurgický zákrok byl proveden v 6.–8. týdnu po ukončení neoadjuvantní léčby. Downstagingu bylo dosaženo až v 76 %, patologické celkové odpovědi v 16 % a parciální remise také v 16 %. U 73 % pacientů byla provedena sfinkter šetřící operace. Nebyla pozorována vyšší míra akutních komplikací [24].

Stejná skupina z Ljubljany publikovala na kongresu ASCO v roce 2009 své výsledky zkoumání souboru 37 pacientů s pokročilým karcinomem konečníku, kteří byli léčeni stejnou kombinací chemoradioterapie, ale s přidáním cetuximabu. Celkové patologické odpovědi dosáhli v 8,1 % a downstaging byl konstatován u 73 % pacientů. U 75,7 % pacientů s nádorem do 5 cm od análního ústí provedli sfinkter šetřící operaci [21].

Na kongresu ASCO 2010 byly také prezentovány výsledky probíhající španělské studie, kombinace bevacizumabu (4 cykly; 10 mg/kg a 3× 5 mg/kg) s kapecitabinem (900 mg/m²) současně s radioterapií (45 Gy) v předoperační léčbě u pacientů s pokročilým karcinomem rekta. Do studie nebyli zařazeni pacienti se závažnějšími kardiovaskulárními chorobami, s cerebrovaskulárními nemocemi, koagulopatiemi a akutně krvácejícím tumorem. Celkem 39 pacientů po ukončení neoadjuvantní léčby podstoupilo radikální chirurgický zákrok, v 85 % R0 resekce. Downstaging byl popsán u 82 % pacientů a svěrač záchovná operace byla provedena v 79,5 %. Patologické celkové odpovědi bylo dosaženo u 69,2 % a parciální u 20,5 % pacientů v souboru. V souvislosti s aplikací bevacizumabu autoři uvádějí ve 2,4 % výskyt vazospastické anginy pectoris a ve 4,9 % vznik leukocytopenie 3.–4. stupně. Pooperačně popisují infekci rány (6 pacientů), dehiscenci rány (2 pacienti), paralytický ileus (2 pacienti) [25].

Závěr

V léčbě nádorových onemocnění se stále hledá optimální kombinace základních protinádorových metod a prostředků. S vývojem nových preparátů je logickým postupem zařazovat tato léčiva k ověřeným kombinacím s předpokladem zlepšení léčebných výsledků za přijatelné toxicity. Konkomitantní léčba může totiž způsobit větší poškození normálních tkání ve srovnání s vedlejšími účinky při aplikaci jen jedné složky léčby. Zvýšení poškození je výsledkem aditivního efektu všech léčebných modalit v určité tkáni nebo následkem poškození více tkání v jednom orgánu. Indikace konkomitantní chemobioradioterapie musí být zvažována pečlivě, odpovědně a individuálně, s přihlédnutím k celkovému stavu pacienta a k jeho interkurentním chorobám.

Výsledky uvedených studií fáze II při použití bevacizumabu v kombinaci s neo­adjuvantní chemoradioterapií neprokazují zvýšení akutní toxicity léčby. V případě bevacizumabu se předpokládá zvýšení radiosenzibilizujícího účinku především u pacientů s karcinomem konečníku a glioblastomem. V předložené souhrnné práci jsou uvedeny celkem povzbudivé výsledky léčby s bevacizumabem v neoadjuvantním podání s chemoradioterapií u zhoubného nádoru konečníku. V současnosti v České republice nepatří tato kombinace mezi standardní postupy neoadjuvantní léčby, nicméně na základě výsledků dalších studií lze výhledově předpokládat širší využití této konkomitantní chemobioradioterapie v praxi, zvláště u lokálně pokročilých stadií choroby. Vzhledem k nákladnosti léčby bude nutné a také obtížné stanovit kritéria výběru pacientů (staging, histopatologie, nové markery, např. VEGF-A, neuropilin, CD31), neboť ani výška hladiny VEGF, K-ras a p53 není prediktorem účinku bevacizumabu. Indikační kritéria musí odborně, ale i ekonomicky zdůvodnit efekt nákladnější léčby.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: slampa@mou.cz

Obdrženo: 17. 4. 2011

Přijato: 25. 5. 2011