Zahájit, či nezahájit perorální antikoagulaci u pacientů s fibrilací síní po krvácení do mozku? Dostupné důkazy a probíhající studie

Stáhnout PDF

Autoři: MUDr. Kryštof Švub ¹; MUDr. Kamila Žondra Revendová ^1,2; prof. MUDr. Robert Mikulík, Ph.D. ^3,4; MUDr. Roman Miklík, Ph.D. ^5,6; prof. MUDr. Michal Bar, Ph.D. ^1,2; PharmDr. Veronika Kunešová, Ph.D. ⁴; doc. MUDr. Ondřej Volný, Ph.D. ^1,2,4
Působiště autorů: Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava ¹; Centrum klinických neurověd LF OU, Ostrava ²; Neurologické oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, Zlín ³; Mezinárodní centrum klinického výzkumu a 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně ⁴; Kardiologická klinika LF UK a FN Plzeň ⁵; Komplexní kardiovaskulární centrum Nemocnice AGEL Třinec-Podlesí ⁶
Vyšlo v časopise: CMP jour., 6, 2024, č. 1, s. 11-14
Kategorie: Minireview

Perorální antikoagulační léčba hraje nezastupitelnou roli v sekundární prevenci kardioembolických ischemických cévních mozkových příhod (iCMP). V případě, že není přítomná kontraindikace, jsou primárně indikované látky ze skupiny přímých perorálních antikoagulancií (DOACs) – dabigatran, apixaban, edoxaban a rivaroxaban (1).Tyto lékymají výhodný farmakologický profil (oproti warfarinu) a představují pro pacienty jednoznačný benefit ve smyslu minimalizace rizika recidivy kardiovaskulárních komplikací. U nemocných s iCMP a zachycenou fibrilací síní (FiS) bylo prokázáno, že časné zahájení antikoagulační léčby pomocí DOACs je účinné (timing zahájení dle rozsahu mozkového infarktu) a zároveň bezpečné (nízké riziko symptomatické intracerebrální hemoragie /ICH/ v následujících 30 dnech – pouze 0,2 % ve skupině s DOACs).

Vzhledem k narůstající preskripci léků ze skupiny DOACs se především neurologové častěji setkávají s klinickou situací, kdy pacient s anamnézou iCMP a/nebo FiSi užívající DOAC prodělá intrakraniální krvácení. V akutní fázi je antikoagulans vysazeno a podáno antidotum (idarucizumab u pacientů užívajících dabigatran nebo andexanet alfa u těch, kdo užívají antagonisty faktoru X), eventuálně je provedena neurochirurgická intervence (2, 3).

Po stabilizaci stavu a vstřebání hematomu přichází na řadu klinická otázka, zda opětovně zahájit antikoagulační léčbu, případně jaký je optimální time management u pacienta po prodělaném intrakraniálním krvácení, s přítomnou FiS a vysokým rizikem rekurence iCMP kardioembolické etiologie. Právě k tomuto tématu překládá toto minireview souhrn dostupných výsledků již ukončených farmakologických studií (APACHE-AF, NASPAF-ICH, SoSTART), právě probíhajících klinických hodnocení (ASPIRE, ENRICH-AF, PRESTIAGE-AF) a v neposlední řadě intervenčních kardiologických studií, jež porovnávají antikoagulační terapii s mechanickým uzávěrem ouška levé síně (PROTECT, PREVAIL, PRAGUE-17 a probíhající A3ICH).

Důkazy vyplývající z ukončených klinických studií

Nizozemská prospektivní randomizovaná studie fáze II APACHE-AF u pacientů s FiS a spontánním ICH hodnotila opětovné nasazení apixabanu (5 mg 2× denně nebo snížená dávka 2,5 mg dle SPC) oproti nenasazení žádné antikoagulační terapie. Medián zahájení antikoagulace po ICH činil 46 dnů. Výsledky této studie ukazují, že u pacientů s FiS, kteří prodělali ICH při užívání antikoagulace, bylo srovnatelné riziko recidivy iCMP nebo úmrtí z jakýchkoli vaskulárních příčin ve srovnání s žádnou, respektive antiagregační léčbou. Současně pacienti užívající DOACs měli 4násobné riziko recidivy ICH (4).

Britská randomizovaná studie SoSTART, jež probíhala v 67 nemocnicích ve Velké Británii, měla za cíl zjistit, zda opětovné zahájení antikoagulace (DOACs nebo warfarin) u pacientů s FiS po ICH je prospěšné a není spojené s horší prognózou ve srovnání se situací, kdy antikoagulační terapie není nasazena. Recidivu intrakraniálního krvácení prodělalo 8 % pacientů ze skupiny s opětovným nasazením perorální antikoagulace a 4 % ze skupiny neužívající perorální antikoagulaci, což znamená, že riziko ICH bylo ve skupině s DOACs dvojnásobné. K závažným nežádoucím příhodám (např. iCMP) došlo u 17 % pacientů s DOACs a u 15 % pacientů bez této terapie (5).

Dánská observační kohortová studie NASPAF-ICH srovnávala účinnost a bezpečnost DOACs (dabigatranu, rivaroxabanu, apixabanu) s warfarinem u pacientů s FiS a anamnézou ICH. Jednoleté riziko iCMP činilo 8 % u pacientů užívajících warfarin a 4 % v případě DOACs. Jednoleté riziko recidivy ICH činilo 7 % u uživatelů warfarinu a 5 % u DOACs. Závěrem této kohortové studie bylo, že užívání léků ze skupiny DOACs je spojeno s nesignifikantně nižším rizikem iCMP a recidivující ICH ve srovnání s warfarinem. Z hlediska limitací studie je však potřeba poukázat na její observační charakter a nerandomizovaný design (6).

Probíhající klinické studie

Aktuálně probíhá několik klinických hodnocení zaměřených na zahájení antikoagulace u pacientů s FiS a anamnézou intrakraniálního krvácení. Jedná se o studie ASPIRE (Anticoagulation for Stroke Prevention and Recovery after ICH), ENRICH-AF (Edoxaban for Intracranial Hemorrhage Survivors with Atrial Fibrillation) a PRESTIGE-AF (Prevention of Stroke in Intracerebral Haemorrhage Survivors with Atrial Fibrillation). Základní informace o těchto studiích jsou shrnuty v následujícím odstavci.

Cílem americké studie ASPIRE (NCT03907046) je zjistit, zda je apixaban bezpečnější a účinnější ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v prevenci kombinovaného výsledného stavu – konkrétně jakékoliv CMP (hemoragické či ischemické) nebo úmrtí z jakékoliv příčiny u pacientů s anamnézou ICH a známou FiS.

Kanadská studie ENRICH-AF (NCT03950076) sleduje účinnost a bezpečnost edoxabanu ve srovnání s antitrombotickou či žádnou terapií u vysoce rizikových pacientů s FiS a předchozím ICH. Data and Safety Monitoring Board (DSMB) vydal bezpečnostní opatření a pozastavil nábor pacientů s lokalizací ICH v lobární lokalizaci nebo těch, kteří utrpěli subarachnoidální krvácení. Detailnější informace nejsou (nemohou) být známy, ale předpoklad je, že edoxaban vedl u těchto pacientů k vyššímu riziku recidivujícího i de novo krvácení.

Britská studie PRESTIGE-AF (NCT03996772) srovnává účinnost a bezpečnost DOACs oproti žádné antikoagulaci u pacientů s prodělaným ICH a komorbidní FiS.

Antikoagulační léčba vs. uzávěr ouška levé síně (LAAO)

Uzávěr ouška levé síně je typem nekoronární endovaskulární intervence, kterou provádí intervenční kardiolog. První randomizované studie PROTECT AF a PREVAIL srovnávaly efektivitu mechanického uzávěru ouška Watchman okludérem oproti antikoagulační léčbě warfarinem u pacientů v rozmezí 72–74 let s nevalvulární FiS a vysokým skóre CHA₂DS₂-VASc. Anamnéza předchozího ICH nebyla zaznamenána, nicméně ve středním riziku krvácení (HAS-BLED 1–2) bylo 74 a 69 % pacientů a ve vysokém riziku (HAS-BLED ≥ 3) 20 a 30 % pacientů. V souhrnné metaanalýze těchto studií při mediánu sledování účastníků 48 měsíců byla zjištěna podobná míra tromboembolického rizika pacientů ve větvi LAAO ve srovnání s nemocnými dlouhodobě užívajícími warfarin. Pacienti s LAAO, kteří dle protokolu užívali warfarin pouze 3 měsíce po výkonu, měli výrazně nižší riziko ICH i výskytu krvácení nesouvisejícího s výkonem, což se promítlo do statisticky významného snížení rizika úmrtí (7).

S ústupem warfarinu a nástupem bezpečnějších DOACs do klinické praxe vyvstala otázka, zda efektivita a bezpečnost LAAO oproti novodobé antikoagulační terapii bude zachována a zda přetrvá přínos zejména pro pacienty s anamnézou předchozího klinicky významného krvácení (tedy včetně ICH) při antikoagulační terapii, s anamnézou iCMP kardioembolické etiologie a s výrazně rizikovým ischemicko-krvácivým profilem (CHA₂DS₂-VASc ≥ 3 a současně HAS-BLED ≥ 2). Za tímto účelem byla provedena ryze česká randomizovaná studie PRAGUE-17 srovnávající dlouhodobé užívání DOACs (v 95 % případů apixaban) s LAAO (okludéry Watchman, Watchman-FLX, Amulet). Ve studii nebyl prokázán rozdíl mezi oběma skupinami ve výskytu primárního kombinovaného ischemicko-krvácivého výsledného stavu. Současně byla potvrzena srovnatelnost (noninferiorita) intervenční léčby a DOACs. Mezi větvemi s LAAO a DOACs nebyly rozdíly ve výskytu iCMP či ICH. Jediným signifikantním rozdílem mezi skupinami byl nižší výskyt velkých krvácení ve větvi LAAO, který začal být zřejmý po 6 měsících sledování (8).

Ani tato studie však necílila přímo na nemocné po předchozím ICH. Nezodpověděla tedy otázku, zda je také u nemocných po ICH bezpečnější a alespoň stejně účinné provést LAAO, eliminující nejčastější místo vzniku trombu, bez nutnosti dlouhodobé následné antikoagulační terapie. Nicméně studie potvrdila oprávněnost takového postupu u nemocných s vysokým rizikem krvácivých příhod, mezi něž pacienti s anamnézou ICH jednoznačně patří. Evropská doporučení pro léčbu FiS z roku 2020 techniku LAAO zmiňují jako možnou alternativu také u pacientů s kontraindikací antikoagulační terapie a trvale vysokým rizikem tromboembolických příhod (9).

V současné době probíhá francouzská studie A3ICH (NCT03243175), která byla zahájena v lednu 2019 a její přepokládaný konec je naplánován na prosinec 2026. U pacientů s FiS, prodělaným ICH a vysokým rizikem recidivy iCMP srovnává farmakoterapii apixabanem s provedením LAAO bez zahájení antikoagulace.

Shrnutí a závěr

Cílem tohoto sdělení je podat stručný přehled o probíhajících studiích a shrnout výsledky těch ukončených, zabývajících se nasazením antikoagulační terapie u pacientů s FiS a současně intrakraniálním krvácením v anamnéze, a to včetně jejich limitací.

V souvislosti s rozhodnutím DSMB u studie ENRICH-AF, jež vedlo k zastavení náboru pacientů s ICH v lobární lokalizaci a pacientů, kteří měli prokázané subarachnoidální krvácení, se dá empiricky předpokládat, a to i přes aktuální absenci detailnějších informací, že edoxaban by u nich mohl vést k vyššímu riziku intrakraniálního krvácení. To je důvodem, proč od roku 2023 pokračuje nábor pacientů pouze s ICH v typické (hypertenzní) lokalizaci s doporučením provádět u nich MRI vyšetření se sekvencemi T2* či SWI, jež odhalují mikrokrvácení (tzv. microbleeds) typické pro cerebrální amyloidní angiopatii (CAA). V čase psaní tohoto minireview jde zatím o nejvýznamnější, i když zatím předběžné informace, které mohou být návodné pro naši běžnou klinickou praxi. Z výše uvedeného vyplývá, že pacienti s atypickou (subkortikální/lobární) lokalizací ICH, subarachnoidálním krvácením nebo CAA verifikovanou prostřednictvím MRI nemusejí mít prospěch z užívání DOACs.

Na základě uvedených výstupů klinických studií je zřejmé, že u pacientů s FiS s kontraindikací chronické antikoagulační terapie představuje uzávěr ouška levé síně (LAAO) efektivní a bezpečnou možnost, kterou lze indikovat ve spolupráci s intervenčními kardiology.

Podpořeno sítí STROCZECH v rámci výzkumné infrastruktury CZECRIN (č. projektu LM2023049) financované státním rozpočtem České republiky.

Zdroje

1. Fischer U, Koga M, Strbian D et al. Early versus later anticoagulation for stroke with atrial fibrillation. New Engl J Med 2023; 388 (26): 2411–2421, doi: 10.1056/NEJMoa2303048.

2. Šaňák D, Dušek P, Matušková B, Čtvrtlík F. Intravenózní trombolýza po zrušení účinku dabigatranu specifickým antidotem idarucizumabem. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie 2017; 80 (4): 474–476.

3. Costa OS, Connolly SJ, Sharma M et al. Andexanet alfa versus four-factor prothrombin complex concentrate for the reversal of apixaban- or rivaroxaban-associated intracranial hemorrhage: a propensity score-overlap weighted analysis. Critical Care 2022; 26 (1): 180, doi: 10.1186/s13054-022-04043-8.

4. Schreuder FHBM, van Nieuwenhuizen KM, Hofmeijer J et al. Apixaban versus no anticoagulation after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation in the Netherlands (APACHE-AF): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Neurol 2021; 20 (11): 907–916, doi: 10.1016/S1474-4422(21)00298-2.

5. Al-Shahi Salman R. Effects of long-term oral anticoagulation for atrial fibrillation after spontaneous intracranial haemorrhage: The start or stop anticoagulants randomised trial (SoSTART). Eur Stroke J 2021; 6: 10.

6. Nielsen PB, Skjøth F, Søgaard M et al. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants versus warfarin in atrial fibrillation patients with intracerebral hemorrhage (NASPAF-ICH). Stroke 2019; 50 (4): 939–946, doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023797.

7. Reddy VY, Doshi SK, Kar S et al. 5-year outcomes after left atrial appendage closure: from the PREVAIL and PROTECT AF trials. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 2964–2975, doi: 10.1016/j.jacc.2017.10.021.

8. Osmančík P, Heřman D, Neužil P et al. 4-year outcomes after left atrial appendage closure versus nonwarfarin oral anticoagulation for atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2022; 79 (1): 1–14, doi: 10.1016/j.jacc.2021.10.023.

9. Hindricks G, Potpara T, Dagres N et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2021; 42 (5): 373–498, doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.