Narkolepsia v detskom veku – naše skúsenosti

Souhrn

Narkolepsia je chronické neurologické ochorenie charakterizované poruchou regulácie spánkového cyklu. V rámci klasifikácie spánkových porúch sa zaraďuje medzi hypersomnie. Výskyt ochorenia je odhadovaný na 1:2000, v detskom veku je často poddiagnostikované. Etiológia ochorenia nie je v súčasnosti plne objasnená, predpokladá sa deficit hypokretínu. Diagnostika sa opiera o podrobnú spánkovú anamnézu, štandardné celonočné polysomnografické vyšetrenie s doplnením testu mnohopočetnej spánkovej latencie (MSLT) a stanovenie hypokretínu v likvore. Ochorenie vzhľadom na jeho charakter vedie u pacientov k zníženej kvalite života.

Predkladáme kazuistiky troch pacientov z Kliniky detí a dorastu UNM, u ktorých bola stanovená diagnóza narkolepsie na základe vyššie uvedených postupov, pričom dvaja z nich podstúpili i odber mozgovomiechového moku za účelom stanovenia hladiny hypokretínu s pozitívnym výsledkom.

Klíčová slova:

deti – narkolepsia – hypersomnia – polysomnografia – MSLT – hypokretín

ÚVOD

Poruchy spánku u detí zahrňajú široké spektrum ochorení. S nadmernou dennou spavosťou a únavou u detí a adolescentov sa pediatri stretávajú relatívne často. Diferenciálna diagnostika únavového syndrómu je obsiahla. Jednou z častých príčin je najmä v adolescentnom veku nesprávna spánková hygiena. V rámci diferenciálnej diagnostiky je v úvodných krokoch potrebné u detí vylúčiť najprv organickú etiológiu.

Medzi ochorenia, ktorých charakteristickou črtou je nadmerná spavosť, patrí aj narkolepsia. Ide o chronické neurodegeneratívne ochorenie, kde významnú úlohu v patofyziológii pravdepodobne zohráva autoimunitný proces s deštrukciou hypokretín-produkujúcich neurónov [1–3]. Symptomatológia je pestrá, v úvode často zamieňaná za atypický prejav iného ochorenia, napríklad epilepsie alebo psychiatrických diagnóz. V literatúre sa často opisuje charakteristická tetráda príznakov, ktorá okrem hypersomnie zahŕňa kataplexiu, hypnagogické/ /hypnopompické halucinácie a spánkovú paralýzu [1, 2, 4]. Pri stanovení diagnózy nie je potrebná prítomnosť všetkých štyroch príznakov, niektorí pacienti majú po celý život len stavy hypersomnie.

Predkladáme kazuistiky troch pacientov z Kliniky detí a dorastu UNM, u ktorých bola stanovená diagnóza narkolepsie na základe vyššie uvedených postupov, pričom dvaja z nich podstúpili i odber mozgovomiechového moku za účelom stanovenia hladiny hypokretínu s pozitívnym výsledkom.

KAZUISTIKA Č. 1

Pacient vo veku 12 rokov a 6 mesiacov bol prijatý na Kliniku detí a dorastu UNM pre nadmernú dennú spavosť, únavu, stavy náhleho svalového ochabnutia po emočnom zážitku. V tom čase príznaky trvali už jeden a pol roka. Anamnesticky ide o dieťa z druhej fyziologickej gravidity, narodené v termíne, popôrodná adaptácia primeraná, očkovaný podľa poradne, prospieval, hospitalizovaný v útlom veku pre otitídu a bronchopneumóniu. Úrazy, operácie nemal. Pozoruhodný bol údaj o nedávnom prekonaní periférnej parézy n. VII. chladovej etiológie s úplnou regresiou, pre ktorú bol dispenzarizovaný u neurológa. Vzhľadom na liečbu kortikosteroidmi došlo k miernemu nárastu hmotnosti. Rodinná anamnéza bola bez pozoruhodností.

U pacienta sa pravidelne začali opakovať stavy únavy, problém s udržaním pozornosti pri monotónnej činnosti, zaspával v sede, mával opakované desivé sny, pocit, že nemôže pohnúť končatinami, resp. sa hýbať po prebratí. V noci bol spánok prerušovaný opakovanými prebudeniami, priemerne 7x za noc. Zhoršil sa mu školský prospech, verbálny prejav, najmä pri únave mal problémy s artikuláciou. Počas dňa si potreboval pospať, v škole mal preto problémy s učiteľmi aj spolužiakmi.

Počas hospitalizácie absolvoval vyšetrenie psychológom a pedopsychiatrom so záverom ľahkej depresívnej symptomatológie reaktívneho charakteru na súčasné ťažkosti, inak primeraný psychický stav bez potreby medikamentóznej terapie. V rámci diferenciálnej diagnostiky boli realizované komplexné vyšetrenia. Krvný obraz, biochemické parametre vrátane svalových enzýmov, laktátu a amoniaku boli v norme. Sérologické vyšetrenia vylúčili možnú infekčnú etiológiu ťažkostí. Otorinolaryngologické a oftalmologické vyšetrenia boli bez patológie. Sonograficky bola u chlapca štítna žľaza hraničnej veľkosti s mikrocystami, laboratórne ľahko znížená hladina tyroxínu, ktorá však vysoko pravdepodobne nevysvetľovala príčinu pacientových ťažkostí. Iná endokrinopatia bola vylúčená. Pacient bol opakovane vyšetrený neurológom, doplnené elektroencefalografické vyšetrenie (EEG) s ľahko abnormným záznamom (dysmodulované pozadie – rozpad základnej aktivity pri ospalosti, po zatvorení očí často nastupujú spánkové grafoelementy, bez stranovej asymetrie). Magnetická rezonancia (MR) mozgu a MR mozgových tepien boli bez patologických zmien. Vzhľadom na údaj zhoršovania dysartrie a únavnosti v priebehu dňa bolo realizované elektromyografické vyšetrenie (EMG), ktoré bolo bez nálezu svedčiaceho pre poruchu nervovo-svalového prenosu.

Polysomnografickým (PSG) vyšetrením bola verifikovaná extrémne krátka latencia zaspávania (do 2 minút). Makroarchitektonika bola porušená, spánok bol fragmentovaný spontánnymi mikroprebudeniami, index prebudení dosiahol hodnotu 23 udalostí za hodinu trvania celkového času spánku. Mikroarchitektonika spánku bola tiež narušená, dominovali hlavne štádiá plytkého spánku NREM1 a NREM2, a to na úkor hlbokého NREM3 spánkového štádia. Zaznamenané boli celkom 4 epizódy štádia REM s mierne zníženým percentuálnym podielom na celkovej dĺžke trvania spánku. Z hľadiska respirácie neboli zachytené závažné respiračné udalosti. Na EKG počas spánku nebola zachytená arytmia a neboli prítomné ani periodické pohyby dolných končatín.

Nasledujúci deň po PSG vyšetrení bol realizovaný test mnohopočetnej spánkovej latencie (MSLT) za štandardných podmienok. Vo všetkých meraniach bol zachytený SOREM (spánok začínajúci REM fázou) s latenciou v priemere 2 minúty. Počas hospitalizácie sa podarilo u pacienta zachytiť príhodu kataplexie pri silnom pozitívnom emocionálnom zážitku, ktorým bol vtip. Na dodiferencovanie bolo realizované vyšetrenie HLA typizácie, pričom sa potvrdil haplotyp DQB1*06:02, ktorý je typicky asociovaný s narkolepsiou.

Vzhľadom ku klinicky významnej narkolepsii s kataplexiou bola u pacienta indikovaná farmakologická liečba modafinilom, pacient bol následne na základe rozhodnutia rodičov sledovaný odborníkmi v zahraničí (matka dieťaťa pracovala vo Veľkej Británii).

KAZUISTIKA Č. 2

Na Kliniku detí a dorastu UNM bola prijatá 17-ročná pacientka na dodiferencovanie nadmernej dennej spavosti a únavy. Anamnesticky dievča pozorovalo asi 4 roky dennú únavu, imperatívne nutkania na zaspatie, potrebu spánku počas vyučovania alebo športovej aktivity (tanec). Často sa zobúdzala v škole na podnet od spolužiačky. Prospech sa jej výrazne nezhoršil. Prejavy kataplexie, ani hypnagogických či hypnopompických halucinácií neboli u nej zaznamenané. Osobná anamnéza pacientky bola bez pozoruhodností, perinatologické obdobie ako aj psychomotorický vývoj v ranom veku boli primerané, chorobnosť nízka. Chronická infekčná etiológia a endokrinopatia boli u pacientky vylúčené.

Vzhľadom k špecifickej symtomatológii imperatívneho nutkania na zaspanie počas dňa bolo u pacientky realizované vyšetrenie v detskom spánkovom laboratóriu. Celonočné štandardné PSG vyšetrenie neodhalilo poruchy dýchania počas spánku, arytmiu ani abnormálne pohyby dolných končatín. Makroarchitektonika spánku bola narušená, spánok bol fragmentovaný početnými prebudeniami spontánneho charakteru, dominoval plytký spánok NREM1 a NREM2. Latencia zaspatia ako aj latencia REM fázy boli skrátené. Počas MSLT testu pacientka zaspala vo všetkých piatich meraniach, latencia zaspatia bola rovnako skrátená, pričom SOREM bol zachytený dvakrát.

Počas hospitalizácie absolvovala MR vyšetrenie mozgu, kde štruktúry boli bez evidentných ložiskových zmien a ako náhodný nález bol popísaný cystický útvar v oblasti glandula pinealis – susp. septovaná viaclokulárna cysta. S týmto nálezom bola pacientka odporučená do neurochirurgického dispenzára. Bol doplnený odber HLA typizácie, ktorý potvrdil u pacientky haplotyp asociovaný s výskytom narkolepsie (DQB1*06:02). Vyšetrením mozgovomiechového moku boli v rámci kompletizácie vyšetrení vylúčené autoimunitné encefalitídy. Hladina hypokretínu v mozgovomiechovom moku preukázala jeho nízku hladinu (47,7 ng/l, norma 200–700 ng/l).

Farmakologická liečba doposiaľ nebola indikovaná, stav je momentálne stabilizovaný na režimových opatreniach. Okrem hypersomnie imperatívneho charakteru zatiaľ neboli rozvinuté iné príznaky typicky asociované s narkolepsiou a pacientka je klinicky stabilizovaná.

KAZUISTIKA Č. 3

V tretej kazuistike ide o prípad 14-ročného chlapca odoslaného detským neurológom pre suponovanú narkolepsiu. Anamnesticky išlo o dieťa z druhej fyziologickej gravidity, s primeranou popôrodnou adaptáciou. Od útleho veku v sledovaní psychológa, neskôr pedopsychiatra s diagnózou nešpecifických porúch učenia, suspektný rozvoj hyperkinetickej poruchy. Psychológom bolo verifikované oneskorené psychomotorické tempo, intelekt opakovane v pásme slabšieho priemeru. Päť mesiacov pred hospitalizáciou na Klinike detí a dorastu UNM bol v spádovej nemocnici hospitalizovaný za účelom diferenciálnej diagnostiky únavového syndrómu, ktorý podľa anamnézy vznikol v priebehu relatívne krátkeho časového obdobia – dvoch mesiacov. Klinický obraz sa okrem dennej únavy vyznačoval najmä nadmernou spavosťou, zmenami nálad a prerušovaným spánkom v noci. Chlapec udával stavy živých snov, pričom nevedel, či ide o sen alebo realitu. Počas dňa pri emočnej situácii dochádzalo ku ochabnutiu hlavy a končatín, pričom podlamovanie kolien negoval. Stavy imperatívnej spavosti sa vyskytovali v škole, ako aj pri fyzickej aktivite, zaspal napríklad počas turistického výletu v čase prestávky. Podľa udania rodičov tieto stavy neboli asociované s užívaním chronickej pedopsychiatrickej liečby, nakoľko boli prítomné už pred jej začatím.

Na základe klinického obrazu a anamnézy bolo indikované celonočné PSG vyšetrenie, ktoré preukázalo zhoršenú kvalitu spánku predovšetkým na podklade početných intervalov prebudení prevažne spontánneho charakteru. Dominovali štádiá plytkého spánku, pričom latencia zaspávania bola znížená a rovnako bola zaznamenaná aj znížená latencia nástupu REM fázy spánku. Spánkové poruchy dýchania, arytmia ani abnormálne pohyby dolných končatín neboli prítomné. U chlapca bol doplnený test MSLT so zachytením 3 SOREM, a to vo veľmi krátkej latencii – priemerne do 3 minút. Vzhľadom na psychiatrické komorbidity a pedopsychiatrickú farmakoterapiu bola liečba prechodne vysadená na dva mesiace. V tomto medziobdobí sa stav pacienta výraznejšie nezmenil, symptomatológia v zmysle imperatívnej spavosti, živých snov pri zaspávaní a prebúdzaní pretrvávala, rovnako aj pocit ochabnutia svalov (predominantne šije).

Následným PSG vyšetrením bola opätovne verifikovaná pretrvávajúca narušená kvalita spánku, nočný spánok takmer hneď začínal REM fázou, latencia zaspávania bola 7 minút. Spánok počas noci bol fragmentovaný početnými spontánnymi prebudeniami. Z hľadiska mikroarchitektoniky bolo signifikantné zvýšené zastúpenie REM spánku, znížená efektivita hlbokého spánku. Ani pri tomto vyšetrení sa poruchy dýchania alebo srdcového rytmu neobjavili, takisto bol vylúčený syndróm periodických pohybov končatín. Test mnohopočetnej spánkovej latencie potvrdil SOREM štyrikrát s latenciou do 3 minút. Počas hospitalizácie boli doplnené vyšetrenia na stanovenie HLA haplotypov a odber mozgovomiechového moku na stanovenie hladiny hypokretínu. U chlapca sa potvrdil haplotyp DQB1*06:02 typicky asociovaný s narkolepsiou, takisto hladina hypokretínu bola výrazne pod normou (menej ako 20 ng/l). Likvorologickým vyšetrením boli vylúčené autoimunitné encefalitídy.

Stav bol uzavretý ako narkolepsia I. typu, pacient bol ponechaný v dispenzári detského neurológa, ako aj pedopsychiatra, pokračoval v medikamentóznej liečbe antidepresívami a antipsychotikami pre pridruženú diagnózu porúch bipolárneho spektra.

DISKUSIA

Poruchy spánku sa vyskytujú približne u 30 % detí. Narkolepsia je chronické neurologické ochorenie charakterizované neschopnosťou adekvátnej regulácie spánkového cyklu. U väčšiny pacientov sa podľa literárnych zdrojov prvé príznaky začínajú objavovať okolo desiateho roku života. Niektorí pacienti majú pozitívnu rodinnú anamnézu [1, 3, 5]. S narkolepsiou sa v pediatrii stretávame skôr raritne, a preto je predpoklad istej poddiagnostikovanosti v tejto časti populácie. Predpokladaný výskyt v populácii je 1:2000 [3, 6]. U našich pacientov sa úvodné príznaky objavili v prvom prípade okolo 11. roku života, v druhom prípade okolo 13. roku života a v treťom prípade okolo 14. roku života.

Nadmerná denná spavosť a neovládateľná potreba okamžitého spánku sú najčastejším a zvyčajne aj prvým symptómom objavujúcim sa na začiatku ochorenia [13]. K týmto prejavom sa môžu variabilne pridávať ďalšie príznaky, hovoríme o tzv. tetráde (hypersomnia, kataplexia, živé sny a spánková paralýza). Udáva sa, že zhruba 70–80 % pacientov môže zažiť epizódu náhlej straty svalového tonusu známej ako kataplexia [14]. V úvode ochorenia môže byť v rámci diferenciálnej diagnostiky nesprávne hodnotená ako prejav epileptického syndrómu. Často sú tieto epizódy asociované s určitým emocionálnym zážitkom, ako je smiech, strach alebo hnev. U jedného z našich pacientov bol pozorovaný stav kataplexie po prečítaní vtipu. Klinicky menej časté (asi 25 % prípadov) sú živé sny až charakteru halucinácií, podľa štádia výskytu je možné ich rozdeliť na hypnagogické (t.j. vyskytujú sa pri zaspávaní), alebo hypnopompické (výskyt pri prebúdzaní). Obsah týchto snov je často nepríjemný a u pacientov vzbudzuje strach a bezmocnosť [1, 2, 4].

U pacientov z kazuistík č. 1 a 3 sa podľa dostupných anamnestických údajov tieto stavy objavili, vlastnými slovami ich opisovali skôr ako živé sny, dieťa z kazuistiky č. 1 ich popisovalo až ako desivé a dokonca malo niekedy problém s ovládaním končatín, čo zároveň imponuje ako stav spánkovej paralýzy, ktorá je štvrtým a najzriedkavejšie sa vyskytujúcim príznakom narkolepsie v rámci spomenutej tetrády (asi 5 % prípadov). Môže sa objaviť buď na začiatku zaspávania, alebo pri prebúdzaní a trvať niekoľko sekúnd [2, 4]. Z kvantitatívneho hľadiska je trvanie spánku u pacientov zvýšené, ale jeho kvalita je nízka.

Všetci traja hospitalizovaní pacienti mali polysomnograficky objektivizovanú narušenú makroarchitektoniku aj mikroarchitektoniku spánku, ktorý bol fragmentovaný početnými prebudeniami spontánneho charakteru, dominovali jeho plytké štádiá na úkor NREM3 fázy spánku. Spánkové poruchy dýchania sa v rámci klinického obrazu narkolepsie nevyskytujú a ani u našich pacientov neboli prítomné.

Z etiologického hľadiska presná príčina narkolepsie nie je zatiaľ objasnená. U pacientov je častým nálezom znížená hladina hypokretínu v likvore. Hypokretín je neurotransmiter s excitačným účinkom, ktorý zohráva dôležitú úlohu pri udržiavaní bdelého stavu, pričom suprimuje REM spánok (obr. 1). Jeho nedostatok môže byť spôsobený deštrukciou buniek laterálnych a zadných jadier hypotalamu, pričom pravdepodobným podkladom je autoimunitný proces [7]. U jedincov s haplotypom HLA DQB1*06:02 je zvýšená predispozícia k rozvoju ochorenia [8]. Všetci traja pacienti z našich kazuistík mali tento typ alel. Dôležitú úlohu autoimunity a tzv. trigger efektu podporujú prípady zvýšeného výskytu novo diagnostikovanej narkolepsie počas vakcinácie proti prasacej chrípke H1N1 v sezóne 2009–2010. Prvé prípady boli pozorované vo Fínsku a Švédsku, nasledované výskytom v niekoľkých ďalších európskych krajinách [9]. Nami prezentovaní pacienti neabsolvovali očkovanie proti chrípke tohto ani iného typu. Okrem genetickej predispozície môže dôjsť k nízkej hladine tohto neurotransmitera aj po prekonaní neuroinfekcie, traumy alebo tumoru CNS, prípadne postischemicky [10, 11].

Pri diagnostike sa v úvode zameriavame na anamnézu. V rámci dotazníkových metód na hodnotenie hypersomnie je možné využiť Epworthskú škálu spavosti. Pacienti zo všetkých troch kazuistík dosiahli pozitívne skóre. Ústrednú úlohu zohráva PSG vyšetrenie a MSLT test. V niektorých prípadoch je indikovaná lumbálna punkcia za účelom stanovenia hladiny hypokretínu v likvore [1, 2].

Podľa odporúčaní Americkej akadémie pre spánkovú medicínu prítomnosť jedného alebo oboch nasledovných nálezov potvrdzuje diagnózu [2]:

a) priemerná dĺžka latencie zaspávania pri MSLT je menej ako 8 minút a minimálne dve z meraní začínajú REM fázou (tzv. SOREM) a/alebo

b) dôkaz nízkej koncentrácie hypokretínu z lumbálnej punkcie.

U dvoch pacientov bol tento odber realizovaný s pozitívnym výsledkom. Pacientka z kazuistiky č. 2 bola bez prejavov kataplexie, u pacienta z kazuistiky č. 3 takisto typická manifestácia nebola zaznamenaná, avšak popisoval stavy poklesu svalového tonusu v oblasti horných končatín a šijových svalov. U pacienta z kazuistiky č. 1 nebola indikovaná lumbálna punkcia pre typický klinický obraz svedčiaci pre narkolepsiu (tab. 1).

Pri diferenciálnej diagnostike môžeme pomýšľať na narkolepsiu za predpokladu, že symptomatológia u pacientov nie je plne odôvodnená prítomnosťou iných typov spánkových porúch, neurologických alebo psychiatrických ochorení, prípadne jej príčinou nie je negatívny efekt medikamentóznej terapie. Všetci traja pacienti z našich kazuistík podstúpili komplexné vyšetrenia a boli u nich vylúčené iné organické príčiny hypersomnie. V prípade pacienta z kazuistiky č. 3 sa zopakovala realizácia testov po úprave psychiatrickej liečby, a to s rovnakým výsledkom.

Diagnostický proces má svoje špecifiká, je zložitejší vzhľadom na charakter postupného vývoja typických príznakov, ktorý môže trvať niekoľko rokov. Ataky spánku najmä v mladších vekových kategóriách môžu trvať niekoľko hodín a kataplexia môže postihovať skôr svalstvo tváre [11]. U detí sa veľmi raritne stretávame so všetkými štyrmi kardinálnymi symptómami. Nástup narkolepsie býva pozvoľný, rozvoj symptómov prolongovaný, variabilnejší, čo môže viesť k oneskorenej diagnostike a liečbe [1, 3]. Pre stanovenie diagnózy je dôležitý detailný rozbor anamnézy pacienta, pričom v diferenciálnej diagnostike je potrebné myslieť aj na atypické prejavy niektorých psychiatrických ochorení, časté je napríklad zamieňanie príznakov za depresiu. Podľa výsledkov niektorých štúdií bol dokonca vyšší výskyt depresie u pacientov s narkolepsiou aj zaznamenaný [12], čo môže diagnostický proces robiť ešte náročnejším.

Nedostatok klinických skúseností u pediatrov a tiež nie vždy plne vyjadrená klinická prezentácia ochorenia môže vyústiť k nesprávnemu alebo oddialenému stanoveniu diagnózy a tým k ovplyvneniu bežného fungovania pacienta. Ako príklad môžeme uviesť, že pacienti trpiaci narkolepsiou by nemali mať povolenie na riadenie motorového vozidla, nakoľko môže dôjsť k ohrozeniu jednak pacienta, ako aj ostatných účastníkov cestnej premávky. V rámci poskytnutia potvrdenia o zdravotnej spôsobilosti je preto namieste, aby aj obvodní pediatri mysleli na možnosť tejto diagnózy v prípade, že majú v dispenzári pacienta s príznakmi chronickej únavy či nadmernej dennej spavosti bez jednoznačne dokázanej príčiny.

V súčasnosti toto ochorenie bohužiaľ nie je úplne vyliečiteľné, avšak existujú určité možnosti ako zlepšiť kvalitu života týchto pacientov. Prvým krokom je úprava životného štýlu, ktorá zahŕňa pravidelný krátko trvajúci spánok počas dňa. Samozrejmosťou je správna spánková hygiena, pacienti by sa mali vyhýbať nepravidelnému režimu, čas zaspávania a vstávania by mal byť približne rovnaký počas celého týždňa vrátane víkendov. Z medikamentóznej terapie, indikovanej pri ťažších formách, sa využíva najmä modafinil. Nevýhodou je pri dlhodobom užívaní postupný vývoj tolerancie a tak strata účinku. V prípade kataplektickej formy môže byť dosiahnuté zlepšenie stavu užívaním tricyklických antidepresív alebo antidepresív typu SSRI [5, 6].

ZÁVER

Poruchy spánku sa vyskytujú často aj v detskom veku. S narkolepsiou sa v pediatrii stretávame skôr raritne, a preto je predpoklad istej poddiagnostikovanosti v tejto časti populácie. Prvé príznaky sa začínajú objavovať zvyčajne pred začiatkom adolescencie. Typická tetráda ochorenia je v detskom veku zriedkavá. Ochorenie môže aj nemusí byť sprevádzané poruchou svalového tonusu, t.j. môže ísť o formu s kataplexiou alebo bez nej. Postihnutí a nesprávne diagnostikovaní jedinci často trpia horšou uplatniteľnosťou v spoločnosti vzhľadom na nepredvídateľný charakter výskytu klinických príznakov, významnú úlohu zohráva nedostatočné povedomie bežnej populácie o tomto ochorení.

Diagnostika je založená na anamnéze, PSG a MSLT vyšetreniach a v nejasných prípadoch sa odporúča odber mozgovomiechového moku na stanovenie hladiny hypokretínu. Je potrebný neurologický dispenzár, u ťažších foriem je indikovaná medikamentózna terapia. Pri správnych režimových opatreniach pacienti s miernou formou ochorenia zvyčajne vedú život bez významnejších obmedzení.

Táto práca bola podporená projektom „Dobudovanie centra experimentálnej a klinickej respirológie (CEKR II)“.

Došlo: 25. 3. 2021

Přijato: 9. 4. 2021

Korespondující autor:

Ing. Lukáš Remeň

Klinika detí a dorastu JLF UK

a Univerzitnej nemocnice Martin

Kollárova 2

036 01 Martin Slovenská republika

e-mail: lukas.remen@gmail.com