Antimikrobiálna rezistencia uropatogénov u detí s febrilnými infekciami močových ciest

Z analýzy vyplynulo, že u väčšiny vyšetrených pacientov s febrilnou E. coli infekciou išlo o invazívne bakteriálne kmene, ktoré mali na povrchu exprimované fimbrie, pričom častejšie išlo o P fimbrie než o S fimbrie (71,4 % vs. 33,3 %). Za zaujímavé zistenie považujeme, že u 14,3 % kmeňov E. coli vykultivovaných z moču detí s VVCH sme nedokázali adhezín. V protiklade k tomu, u pacientov bez vývojovej anomálie sa ani raz nevyskytol kmeň E. coli, ktorému by chýbal na svojom povrchu exprimovaný adhezín. Signifikantné rozdiely medzi faktormi virulencie a vekom, či pohlavím dieťaťa sa nezistili.

3. Rezistencia na antibiotiká

Rezistenciu sme hodnotili podľa výskytu VVCH (s/bez VVCH) a podľa bakteriálnych kmeňov (E. coli/non-E. coli). Vo všeobecnosti sme signifikantne vyššiu rezistenciu na antibiotiká zistili u detí s vrodenými chybami obličiek ako u detí bez anomálií.

Deti s VVCH mali stúpajúci trend rezistencie najmä na COT (46,9 % vs. 19,4 %, p <0,024) a GEN (28,1 % vs. 0 %, p <0,001) v porovnaní s chorými bez VVCH. Za závažný nález považujeme štatisticky významný rozdiel v rezistencii baktérií na CIP a CTX (18,8 % vs. 2,8 %, p <0,025, resp. 21,9 % vs. 5,6 %, p <0,047) u detí s a bez VVCH.

Antimikrobiálna rezistencia E. coli baktérií

Súbor pacientov s E. coli pyelonefritídou tvorí 35 dievčat a 21 chlapcov. 23 prípadov pyelonefritídy (spôsobenej E. coli) sa rozvinulo u pacientov s VVCH (13 dievčat, 10 chlapcov), v zostávajúcich 33 prípadoch vznikla infekcia v teréne močového traktu bez VVCH (22 dievčat, 11 chlapcov). U pacientov s E. coli infekciou bez VVCH bola rezistencia na antibiotiká s výnimkou COT (18,2 %) a AMP (28,1 %) minimálna (GEN 0 %, CTX 3,0 % a CIP 3,0 %).

Na druhej strane, v skupine detí s VVCH bola až tretina kmeňov (34,8 %) rezistentných na COT a takmer polovica kmeňov (43,5 %) rezistentných na AMP. 26,1 % kmeňov z tejto skupiny bolo rezistentných na GEN, 8,7 % kmeňov na CTX a u 17,4 % kmeňov bola prítomná rezistencia na CIP (graf 2).

Diskusia

U dojčiat a batoliat sa infekcia močového traktu zvyčajne diagnostikuje o niečo obtiažnejšie, čo môže viesť k oneskorenému začiatku liečby a zvýšenej náchylnosti k jazveniu [12, 13]. Zistilo sa, že niektoré deti môžu byť citlivejšie na poškodenie obličiek infekciou, a to bez ohľadu na vek, VUR či dokonca počet infekcií [13].

V svetle dnešných poznatkov sa však za kľúčový moment pre vznik renálnych jaziev považuje „kritický“ interval medzi prvými klinickými prejavmi infekcie a začiatkom antibiotickej liečby. Tieto dôležité klinické pozorovania, ktoré sú podporené aj exaktnými výskumami na zvieracích modeloch, podčiarkujú opodstatnenosť včasného započatia liečby febrilnej infekcie močových ciest [14].

Pre správnu voľbu empirickej liečby infekcie močových ciest v čase, keď ešte nie sú známe výsledky kultivačného vyšetrenia, je dôležité nielen správne „odhadnúť“ vyvolávajúci mikroorganizmus, ale aj predikovať citlivosť baktérie na jednotlivé antimikrobiálne liečivá. Prevažnú väčšinu prvoinfekcií vyvoláva vo všeobecnosti E. coli.

Túto, už roky dobre známu skutočnosť potvrdzujú aj naše klinické výsledky. Zo súboru 68 detí s febrilnou IMC sme až u 56 (82,4 %) vykultivovali v moči E. coli, pričom častejšie boli postihnuté dievčatá. Z patogenetického hľadiska sa na vyššom zastúpení kmeňov E. coli podieľa nielen okolitá periuretrálna či intestinálna flóra, ale aj genetická „výbava“ baktérií rôznymi faktormi virulencie, ktoré uľahčujú ich priľnutie na uroepitel. Prítomnosť fimbrií na povrchu uropatogénnych kmeňov E. coli determinuje prienik baktérií do prostredia hostiteľa, klinický priebeh a lokalizáciu infekcie (infekcia horných versus infekcia dolných močových ciest), zatiaľ čo vývoj antimikrobiálnej rezistencie je podmienený inými génmi.

Uvedenú skutočnosť podporujú aj naše nálezy. U všetkých detí s akútnou pyelonefritídou sme identifikovali adhezíny a/alebo toxíny či aerobaktín. Dominujúcim adhezínom boli P fimbrie, ktoré sa vyskytovali až u 71,4 % kmeňov izolovaných z moču chorých detí, pričom sme nezistili signifikantné rozdiely v citlivosti na testované antibiotiká podľa výskytu jednotlivých faktorov virulencie E. coli. Na druhej strane, pri náleze „nezvyčajných“ baktérií treba vždy pátrať po štruktúrovej alebo funkčnej anomálii močového traktu. Uropatogény ako Pseudomonas sp. a Enterococcus sp. sa častejšie vykultivujú u pacientov s recidivujúcou infekciou, najmä u detí s anomáliami uropoetického traktu a po urologických operáciách.

V súlade s publikovanými údajmi sme aj u našich pacientov zistili zvýšený výskyt pseudomonádových, enterokokových a klebsielových infekcií v skupine detí s kongenitálnymi malformáciami močového traktu či recidívujúcimi IMC [15]. Navyše sme u týchto pacientov pozorovali aj zvýšenú rezistenciu na ATB. Na tieto jednoduché ale z hľadiska klinickej praxe veľmi dôležité „pravidlá“ treba vždy myslieť a zohľadniť ich pri rozhodovaní o voľbe empirickej liečby.

Rezistencia voči antimikrobiálnym látkam predstavuje v dnešnej klinickej pediatrii čoraz závažnejší problém. Baktérie si v snahe o zachovanie vlastného druhu vytvorili voči pôsobeniu antimikrobiálnych liečiv viaceré obranné mechanizmy (v závislosti od druhu mikroorganizmu a liečiva), čo vedie v konečnom dôsledku k vzniku rezistencie na mnohé antibiotiká. Epidemiologické štatistiky z niektorých pediatrických centier varujú, že za posledné desaťročie došlo u detí až k 3-násobnému nárastu rezistencie kmeňov E. coli na COT a AMP [16]. Túto znepokojujúcu správu čiastočne podporujú aj naše výsledky.

Jedným z vysvetlení je v nefrologickej praxi široko zaužívané profylaktické podávanie kotrimoxazolu u detí s VUR. V nami sledovanom súbore sme (u pacientov s VUR) zaznamenali až 35,3% rezistenciu voči COT. K podobným záverom dospeli aj rakúski autori [17], ktorí testovali citlivosť uropatogénov na antimikrobiálne látky vo veľkej skupine 694 detí s infekciami močových ciest. Zistili, že pacienti profylakticky liečení trimetoprimom, ampicilínom a cefalosporínmi si vypestovali rezistenciu baktérií na uvedené farmaká. Preto upozorňujú, že zvýšenie dávky dlhodobo užívaných liekov nie je vhodnou ani účinnou alternatívou terapie akútnej infekcie močových ciest. Takmer 40% rezistenciu gramnegatívnych baktérií na COT uvádzajú aj Haller a spol., ktorí však na rozdiel od nášho súboru neselektovali pacientov na akútnu pyelonefritídu a infekciu dolných močových ciest.

Obavy klinikov vzbudzuje aj nárast rezistencie gramnegatívnych baktérií na perorálne cefalosporíny, a to najmä so zreteľom na ich časovo relatívne krátke „udomácnenie“ v bežnej pediatrickej praxi. V pozadí tejto obávanej rezistencie je produkcia betalaktamáz mikroorganizmom, z ktorej sa „obviňuje“ favorizácia cefalosporínov v liečbe komunitne získaných infekcií. Exaktne to dokumentuje štatisticky precízne spracovaná retrospektívna analýza nemeckých autorov mapujúca antimikrobiálnu rezistenciu v dvoch časových intervaloch [18], ktorá uvádza takmer 30% rezistenciu uropatogénov na cefaklor. Je zaujímavé, že vysoký nárast rezistencie na orálne cefalosporíny sa v sledovaných rokoch 1997 a 1999–2001 signifikantne nemenil. Bakteriálne kmene u našich chorých vykázali v priemere dobrú citlivosť na cefotaxim. Za priaznivý údaj možno považovať minimálnu rezistenciu E. coli na CTX u detí bez vrodenej anomálie obličiek/močových ciest. Skryté riziko rezistencie na CTX predstavujú deti s febrilnou IMC a vrodenými anomáliami (21,9 % vs. 5,6 %, p <0,047).

Naše predbežné závery o vývoji rezistencie na CTX nemôžeme konfrontovať s inými prácami, lebo buď sa v dizajne publikovaných štúdií nečlenili pacienti podľa výskytu VVCH, alebo sa CTX v danom antibiograme netestoval [17, 18]. Z tohto aspektu poskytujú naše výsledky zaujímavé klinické údaje, ktoré môžu byť prínosné aj pre širšiu pediatrickú prax. Avšak na ich definitívne overenie sú potrebné prospektívne sledovania na väčšom počte detí.

Výskyt mikrobiálnych agens a rezistenciu jednotlivých uropatogénov môžu zásadne ovplyvňovať viaceré lokálne faktory, ako je aktuálna epidemiologická situácia v danom regióne, či preferencia a praktické zvyklosti v preskripcii antibiotík („preskripčná antibiotická politika“). Aj to sú pádne argumenty, prečo je žiadúce štandardne monitorovať aktuálnu mikrobiologickú „situáciu“ a pravidelne analyzovať antimikrobiálnu rezistenciu izolovaných bakteriálnych kmeňov. Bez týchto, pre pediatra mimoriadne cenných informácií, nie je možné riadiť stratégiu či taktiku empirickej antibiotickej liečby a docieliť žiadúcu klinickú odpoveď ešte skôr, ako je známa antibiotická rezistencia izolovaných močových baktérií.

Ako vyplynulo z našich ďalších výsledkov, ani potencované aminopenicilíny nie sú vzhľadom na pomerne vysokú rezistenciu vhodné na empirickú liečbu febrilných močových infekcií. Hlavnou indikáciou pre použitie ampicilínu a ampicilin/sulbaktamu ostáva cielená terapia infekcie vyvolanej Enterococcus sp., proti ktorému si udržujú výbornú antimikrobiálnu citlivosť. Aj v našom súbore boli všetky kmene enterokokov izolované z moču chorých detí dobre vnímavé na (potencované) aminopenicilíny.

Z komplexnej analýzy antimikrobiálnej rezistencie u našich chorých s IMC možno zhrnúť, že u detí s prvou infekciou močových ciest, ktoré nemajú VVCH, je rezistencia E. coli na GEN, CTX a CIP minimálna. Preto empirická liečba cefotaximom a gentamicinom je správnou voľbou. Výborný klinický efekt tejto antibiotickej liečby sme potvrdili u 97,6 % chorých. Po 2 dňoch terapie cefotaximom, resp. gentamicinom došlo k signifikantnému poklesu telesnej teploty a CRP.

„Záložnými“ antibiotikami s vynikajúcou citlivosťou zostávajú cefalosporíny vyšších generácií (cefepim) a karbapenémy (meropenem), ktorých použitie je rezervované pre stavy urosepsy. Limitáciou našej štúdie je jej retrospektívny charakter. Detailnejší obraz o vývojovom trende rezistencie jednotlivých uropatogénov môžu priniesť prospektívne štúdie na početnejšom súbore detí. Na druhej strane, naša štúdia poskytuje užitočné klinické údaje, ktoré sú aplikovateľné v širšom kontexte, keďže sme pacientov s IMC stratifikovali podľa veku, pohlavia, výskytu organickej a funkčnej anomálie UPT vo vzťahu k mikrobiologickým charakteristikám bakteriálnych kmeňov.

Na dosiahnutie priaznivého a rýchleho efektu terapie majú nezanedbateľný vplyv aj farmakodynamické vlastnosti zvoleného antibiotika. Len stručne uvedieme, že účinok betalaktámových antibiotík je závislý na časovom intervale, kedy sérová koncentrácia voľného antibiotika prevyšuje MIC. Aby sa udržali kontinuálne vyššie sérové koncentrácie antibiotika ako minimálna inhibičná koncentrácia, liek sa musí aplikovať v pravidelných časových intervaloch.

V prípade aminoglykozidov je situácia odlišná. Výsledný účinok závisí od maximálnej sérovej hladiny aminoglykozidu. Pre dosiahnutie spoľahlivého účinku je teda podstatný pomer maximálnej koncentrácie k MIC. Intenzitu baktericídneho pôsobenia aminoglykozidov preto zvyšujú krátkodobé, avšak relatívne vysoké maximálne koncentrácie antibiotika. Najčastejším mechanizmom vzniku rezistencie je enzymatická modifikácia aminoglykozidu baktériou.

Vychádzajúc z našich výsledkov môžeme podobne ako iní autori konštatovať, že citlivosť baktérií na gentamicin ostáva napriek desiatky rokov trvajúcemu používaniu aminoglykozidov dobrá. Preto gentamicin napriek svojej potenciálnej toxicite patrí medzi lieky prvej voľby v liečbe febrilnej infekcie močového traktu.

Veľký terapeutický problém predstavujú močové infekcie vyvolané vysokovirulentnými kmeňmi. Vysoká invazivita týchto kmeňov ich v dôsledku intenzívnejšej systémovej zápalovej odpovede predurčuje k potenciálne ťažšiemu či dokonca dramatickému klinickému obrazu infekcie. Avšak najťažší terapeutický „oriešok“ predstavujú kmene, ktorých vysoká virulentnosť sa zároveň kombinuje so značnou rezistenciou voči antibiotikám. V týchto komplikovaných situáciách je často potrebné na eradikáciu infekcie upraviť liečbu podľa antibiogramu.

Záver

Febrilné infekcie močových ciest patria k najčastejším hospitalizáciu vyžadujúcim infekciám v detskom veku. Obávaným dôsledkom akútnych pyelonefritíd je renálne jazvenie, ktoré môže v konečnom dôsledku ireverzibilne poškodiť funkciu obličiek. Infekcie močových ciest sú preto „horúcim“ klinickým problémom a predstavujú otvorenú výzvu pre pediatrov a detských nefrológov. O tom, či dôjde k vzniku renálnych jaziev, rozhodne rýchla diagnostika a promptná empirická antibiotická liečba.

Infekciu najčastejšie vyvoláva E. coli. Pri primoinfekciách s nálezom iných bakteriálnych kmeňov než E. coli je nutné cielene pátrať po možnej anomálii uropoetického traktu. V našich podmienkach sa osvedčila empirická liečba cefalosporínmi tretej generácie a aminoglykozidmi, lebo na tieto antibiotiká bakteriálne kmene vykazujú dobrú citlivosť. K úprave liečby podľa antibiogramu treba častejšie siahnuť u detí s vrodenými chybami po urologických operáciách.

Optimálna empirická liečba febrilnej infekcie močových ciest by sa mala odvíjať od lokálnych podmienok. Preto je veľmi žiadúce a užitočné pravidelne mapovať antimikrobiálnu rezistenciu izolovaných bakteriálnych kmeňov a „reevaluovať“ ich vnímavosť na antibiotiká.

Práca bola podporená grantom VEGA 1/4234/07.

Došlo: 8. 3. 2009

Přijato: 5. 6. 2009

Prof. MUDr. Ľudmila Podracká, CSc.

I. Klinika detí a dorastu UPJŠ LF a DFN

Tr. SNP 1

040 66 Košice

Slovenská republika

e-mail: ludmila.podracka@upjs.sk