Methylmalonová acidémie: klinická, biochemická a molekulárně biologická studie

Methylmalonic Acidemia: Clinical, Biochemical and Molecular Biological Study

Methylmalonic acidemia (MMA) is an inborn error of metabolism presenting in neonates or infants as acute failure of liver, renal and CNS functions. The aim of study was a description of clinical course, metabolic findings and molecular cause of this disease at 10 patients with MMA who were diagnosed within selective screening of inherited metabolic diseases between 1988 and 2005. Seven patients presented in neonatal period with fast progressive coma accompanied by metabolic acidosis. Three patients presented in infancy with failure to thrive and repeated attacks of vomiting. Laboratory investigations revealed at all patients mild to marked hyperammonemia, ketoacidosis, markedly increased concentration of methylmalonic acid in blood and elevated excretion of methylmalonic acid, 3-hydroxypropionic acid, methylcitric acid and propionylglycine in urine. Performed enzyme assays demonstrated deficiency of activity of methylmalonyl-CoA mutase in 5 children (mut form) and molecular biological analyses detected mutations present in MUT gene coding methylmalonyl-CoA mutase, MMAA gene coding protein with still unclear function and MMAB gene coding enzyme cob(I)adenosyltransferase. The error of metabolism of adenosylcobalamine (cbl form) was demonstrated in 4 patients with normal activity of methylmalonyl-CoA mutase – 2 children were identified as cblA and 2 children as cblB. Prognosis

of patients with MMA is not favourable. The most serious course of disease was present at patients with mut form, 4 of 5 died. The patients with cblA form had much milder clinical symptoms, only they were responsive to vitamin B₁₂, while other patients with MMA were/are non-responsive to B₁₂ supplementation. On the basis of this study the efficient genetic counselling and prenatal diagnostics can be offered to the affected families, which were not available before.

Key words:
methylmalonic acidemia, methylmalonyl-CoA mutase, cobalamine deficiency, methylmalonic acid, gas chromatography/mass spectrometry, tandem mass spectrometry

Autoři: E. Pospíšilová ¹; L. Mrázová ¹; P. Klement ²; O. Martincová ¹; E. Hrubá ¹; P. Chrastina ¹; D. Přibyl ¹; V. Vobruba ²; K. Hálová ³; J. Zeman ^1,2
Působiště autorů: Ústav dědičných metabolických poruch VFN a 1. LF UK, Praha přednosta prof. MUDr. M. Elleder, DrSc. ¹; Klinika dětského a dorostového lékařství VFN a 1. LF UK, Praha přednosta doc. MUDr. J. Hoza, CSc. ²; Dětská fakultní nemocnice s poliklinikou, Banská Bystrica přednosta prof. MUDr. S. Dluholucký, CSc. ³
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2006; 61 (4): 190-198.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Methylmalonová acidémie (MMA) je dědičně podmíněná porucha metabolismu, která se projevuje v novorozeneckém nebo kojeneckém věku akutní poruchou funkce jater, ledvin a CNS. Cílem práce bylo popsat klinický průběh, metabolické projevy a molekulární podstatu onemocnění u 10 pacientů s MMA, kteří byli diagnostikováni v období 1988–2005 v rámci selektivního screeningu dědičných poruch metabolismu. U 7 dětí se první příznaky onemocnění objevily v novorozeneckém věku rychle progredující poruchou vědomí doprovázenou metabolickou acidózou. U 3 dětí s neprospíváním a opakovanými atakami zvracení se onemocnění projevilo až v kojeneckém věku. Laboratorní vyšetření ukázala u všech pacientů mírnou až výraznou hyperamonémii, ketoacidózu, výrazně zvýšenou koncentraci kyseliny methylmalonové v krvi a zvýšené vylučování methylmalonátu, 3-hydroxypropionátu, methylcitrátu a propionylglycinu v moči. Enzymatické analýzy u pěti dětí s MMA prokázaly poruchu aktivity methylmalonyl-CoA-mutázy (mut forma MMA) a molekulární analýzy prokázaly přítomnost mutací v genech MUT kódující methylmalonyl- CoA-mutázu, MMAA kódující protein s dosud nejasnou funkcí a MMAB kódující enzym kob(I)adenosyltransferázu. U 4 pacientů s MMA s normální aktivitou methylmalonyl-CoA-mutázy byla prokázána porucha metabolismu adenosylkobalaminu (cbl) – u dvou dětí porucha na úrovni cblA a u dvou dětí porucha na úrovni cblB. Prognóza dětí s MMA není příznivá. U pacientů s mut formou MMA byl průběh onemocnění nejzávažnější, čtyři z pěti dětí zemřely. Naopak nejmírnější průběh onemocnění byl pozorován u dětí s MMA z poruchy na úrovni cblA, které jako jediné v tomto souboru jsou vitamin B₁₂ responzivní, zatímco ostatní pacienti s MMA byli/jsou na podávání vitaminu B₁₂ rezistentní. Na základě výsledků této studie lze postiženým rodinám nabídnout účinné genetické poradenství a prenatální diagnostiku, která dosud nebyla v ČR dostupná.

Klíčová slova:
methylmalonová acidémie, methylmalonyl-CoA-mutáza, kobalaminový deficit, kyselina methylmalonová, plynová chromatografie s hmotnostně spektrometrickou detekcí, tandemová hmotnostní spektrometrie