Transplantace jater z pohledu hepatologa

Sir Roy Calne, první Evropan, který provedl transplantaci jater (1969) v roce 2005 napsal: „ Můžeme hledět na transplantace jako na extrémně úspěšnou formu léčby pro statisíce pacientů se selháním životně důležitého orgánu, kteří by jinak byli odsouzeni k smrti. Výsledky této léčby jsou mnohem povzbudivější, než kdokoli z nás, kteří jsme v jejích počátečních na metodě pracovali, mohl očekávat“ (1). Skutečností je, že v současné době je transplantace jater celosvětově rozšířenou a ve vyspělých státech běžně dostupnou standardní léčebnou metodou určenou pro nemocné s nevratným selháním jater, s vrozenými metabolickými defekty vázanými na játra a s některými tumory jater. V Evropě se provádí ročně přibližně 7000 výkonů, přibližně stejné množství ve Spojených státech a Kanadě a podobné počty lze očekávat i v Asii a Jižní Americe. V roce 2014 přesáhl v České republice počet transplantací na 1 milion obyvatel za rok 16, a tato transplantační aktivita již zřetelně leží nad průměrem Evropských zemí.

Ortotopická transplantace jater se většinou prování metodou přenosu celých jater odebraných od kadaverózního dárce po explantaci jater příjemce. Cévní a biliární anastomózy v různých modifikacích pak přibližně obnoví původní anatomické poměry. Transplantovat lze též pouze část jater, nejčastěji levý nebo pravý lalok, popřípadě jen levý laterální segment (II. a III. segment často ještě dále zmenšený) pro dítě. Nekompletní štěp lze získat buď rozdělením jater zemřelého dárce (split), nebo pouhou redukcí celých jater. Je též možný odběr části jater od dárce žijícího. Krom ortotopické transplantace jater prováděné po kompletní hepatektomii je možno provést i auxiliární transplantaci jater (provedenou heterotopicky nebo ortotopicky po hepatektomii parciální), při které transplantovaná jaterní tkáň zajistí metabolické potřeby organismu jen po přechodnou dobu, a po regeneraci ponechané jaterní tkáně příjemce je možno provést hepatektomii transplantovaného štěpu a ukončit jinak celoživotní imunosupresivní léčbu. Tato metoda se v současnosti prosazuje u akutního selhání jater u reparabilních onemocnění (např. otravy). K úspěšnosti transplantace jater jako standardní léčebné metody zásadním způsobem přispěly pokroky v perioperační a pooperační intenzivní léčbě.

Na operační výkon navazuje imunosupresivní terapie, která v současnosti bývá doživotní. Jejím cílem je zabránit rejekci transplantovaných jater, která byla dříve faktorem významně limitujícím přežití. Po zavedení inhibitorů kalcineurinu (CNI), cyklosporinu v osmdesátých a tacrolimu v devadesátých letech minulého století, se úspěšnost metody velice zvýšila. V současnosti je nejběžnějším postupem imunosuprese podávání nižších dávek tacrolimu spolu s mykofenolovou kyselinou, někdy po indukci protilátkou anti-CD25 a omezená dávka steroidů. Tento postup redukuje výskyt akutní rejekce transplantovaných jater pod 25 % a zajišťuje nejlepší dlouhodobé přežívání pacientů i štěpů (2).

K úspěšné transplantaci jater je rovněž nezbytná správná selekce příjemce, který musí mít dostatečnou funkční rezervu, aby přečkal složitý operační výkon, intenzivní léčbu a následnou rehabilitaci. Předtransplantační vyšetření musí nalézt závažné přidružené choroby a odhadnout a případně omezit související rizika. Indikace k transplantaci jater ukazuje graf 1. V posledních letech dochází mezi indikacemi k transplantaci jater k vysokému nárůstu počtu nemocných s hepatocelulárním karcinomem (HCC) a to s ohledem k jeho celosvětově se zvyšující incidenci i s ohledem k časnější diagnóze umožněné uplatněním doporučených screeningových vyšetřeních. Standardně jsou na čekací listinu zařazováni pacienti s HCC stadia 2 (1 ložisko do 5 cm, nebo maximálně 3 ložiska do 3 cm, bez makroangioinvaze a bez přítomnosti vzdálených metastáz). Alternativně lze připustit zařazení pacientů s ložiskem do průměru 6,5 cm nebo s více ložisky o součtu poloměrů maximálně 8 cm. I v tomto případě je průkaz angioinvaze kontraindikací. Zařazení na čekací listinu bývá kombinováno s chemoembolizací ložiska nebo s jinou metodou lokální destrukce (3). V posledních letech jsou v některých centrech akceptovaní k transplantaci i nemocní s malými cholangiocelulárními karcinomy za předpokladu využití chemoradioterapie předtransplantačně. Z ostatních nádorů jsou transplantací léčitelné epiteloidní hemangioendoteliomy libovolného stadia nebo metastázy neuroendokrinních karcinomů po úspěšné léčbě primárního nádoru. Transplantační léčba pro ostatní zhoubná nádorová onemocnění se většinou neprovádí.

Pacienti indikovaní k transplantaci jater pro chronická onemocnění jater se nacházejí ve funkční třídě Child- Pugh C nebo B, nebo správněji v oblasti MELD (Model for End-stage Liver Disease) skóre nad 15 bodů. Alkoholická jaterní cirhóza je ve střední Evropě patrně nejčastější indikací k transplantaci jater. Při správné selekci příjemců je rekurence škodlivého pití vzácná až výjimečná. Významnou indikací zůstávají virové hepatitidy B i C ve stadiu pokročilé jaterní cirhózy. V obojím případě se jedná o onemocnění s potenciálem významné rekurence v transplantovaném štěpu, která dříve často vedla k jeho selhání. Při současné virostatické terapii je možno docílit novými přímo působícími a dobře tolerovanými antivirotiky setrvalé virologické odpovědi po transplantaci v případě hepatitidy C, nebo kombinací virostatik a imunoglobulinu anti-HBs zabránit reinfekci jaterního štěpu v případě hepatitidy B. S pronikavým zlepšením virostatické terapie je v nejbližší dekádě možno očekávat významný pokles počtu těchto nemocných. Autoimunitní choroby (PBC, PSC, autoimunitní hepatitida) tvoří indikační skupinu s výbornými vyhlídkami na dlouhodobé přežití. Rekurence autoimunitních onemocnění je možná, na desetiletém horizontu však funkci štěpu většinou neohrožuje (4). Existují i autoimunitní hepatitidy vznikající de novo po transplantaci. Přesné odlišení od alloantigenní reakce hostitele proti štěpu a de novo autoimunní hepatitidy je problematické, protože v obou případech jde o stejný typ zánětlivé reakce, a to nejen na morfologické (bioptické) úrovni, ale mechanismy poškození štěpu se překrývají i na úrovni patofyziologie.

Pacienti s akutním selháním jater tvoří přibližně 10 % příjemců. Krom otrav a virových zánětů jater tvoří ve střední Evropě dosti četnou skupinu nemocní s fulminantním průběhem Wilsonovy choroby.

Hlavní indikací transplantace jater u dětí tvoří biliární atrézie, na druhém místě pak různé vrozené metabolické vady a nádory.

Péče o nemocné před a po transplantaci jater vyžaduje koordinované úsilí multidisciplinárního týmu. Většina pacientů je doživotně sledována v transplantačním centru, což je důležité pro včasnou detekci poměrně častých komplikací a jejich účinnou léčbu, včetně včasného rozhodnutí o nutnosti retransplantace.

Rejekce jaterního štěpu byla dříve velmi běžnou událostí a postihovala ve své akutní celulární formě nadpoloviční většinu příjemců. V současnosti je dobře léčitelná zvýšením basální imunosuprese, případně pulzy steroidů nebo podáním antilymfocytárních protilátek v případě těžkých forem. Pozdní celulární rejekce jsou léčitelné hůře, vznikají na podkladě nedostatečné imunosuprese, často v návaznosti na non-compliance s léčbou. Chronická rejekce v případě transplantovaných jater je v současnosti velmi vzácná. Klinicky manifestní humorální rejekce je v případě transplantovaných jater rovněž velmi vzácná a s výjimkou transplantace ABO inkompatibilního štěpu, je její diagnostika nesnadná. Vedle morfologických znaků charakterizujících poškození v mikrocirkulaci je pravděpodobně diagnostickým nástrojem průkaz lineárních perikanalikulárních depozit C4d fluorescenčním vyšetřením z nativní jaterní tkáně u nemocných s přítomností donor specifických protilátek (DSA). Jedná se o poměrně nové téma s dosud nejednoznačně zhodnoceným klinickým významem (5). Laboratorní screening DSA se v případě jater systematicky neprovádí.

Přežívání pacientů a štěpů je uvedeno v grafech 2 a 3. Jak je patrno, je velmi významně ovlivněno indikací k transplantaci. Tradičně nejhorší výsledky dlouhodobého přežívání mají pacienti s nádory jater.

Délka přežívání pacientů je závislá především na přidružených a de novo vzniklých chorobách, které často souvisejí s transplantací a užíváním imunosuprese. Při dlouhodobém (20 let) sledování 1000 po sobě následujících transplantací byly vedoucí příčinou úmrtí infekce, následně kardiovaskulární onemocnění, recidiva základního onemocnění jater, recidiva HCC, nově vzniklý nádor a renální selhání. Úmrtí v důsledku rejekce štěpu je vzácností (6).

Dosažená kvalita života se u většiny nemocných blíží běžné populaci. Při úspěšné léčbě nejsou pacienti vystaveni výraznějším omezením s výjimkou nutnosti dlouhodobé imonusupresivní léčby kombinované často s nutností korekce ostatních přidružených chorob, zejména hypertenze, hyperlipidémie a diabetu. Tato onemocnění se vyskytují častěji oproti běžné populaci v souvislosti s léčbou CNI a steroidy. U pacientů je rovněž žádoucí pravidelný onkologický screening ve větším rozsahu, než v běžné populaci, protože výskyt zhoubných nádorů je proti běžné populaci násobně vyšší. V případě karcinomu kůže až 15x, u lymfomů asi 6-10x, žlučové cesty 5x. Celkově je standardizované riziko vzniku de novo nádoru po transplantace asi 2,1 (2,06 - 2,14) (7).

Ambulantní kontroly lze provádět typicky s frekvencí 4x ročně, onkologický screening 1x ročně. Frekvence bioptického vyšetření jaterního štěpu se v jednotlivých programech značně liší, panuje ale shoda o jeho nezastupitelnosti.

Hlavními současnými problémy transplantace jater v západním světě je nedostatek vhodných kadaverózních dárců orgánů, částečně korigovaný vyšším využíváním starších a rizikovějších dárců (ECD), dárců indikovaných po smrti srdce (DCD). Počty transplantací od žijících dárců se v poslední dekádě příliš nezvyšují. Tento postup, spojený s odběrem až 60 % jaterní tkáně dárce, je zatížen přibližně 0,5% mortalitou dárce a míří k etickým hranicím současné medicíny. Odběr jater pro dětského příjemce (část levého laloku) je spojen s podstatně menším rizikem a kontroverzní není (8).

Lze očekávat, že transplantace jater v současné podobě, závislá na kadaverózních a žijících dárcích a dlouhodobé imunosupresi se bude praktikovat v nepříliš změněné podobě mnoho dalších let. Několik desetiletí trvající výzkum v oblasti xenotransplantací a korekcí metabolických vad s pomocí transplantace jaterních buněk nepřinesly prakticky využitelné postupy. Vytváření transplantabilních orgánů z kmenových buněk se pohybuje v oblasti experimentů na malých zvířatech a uplatnění v humánní medicíně v horizontu desetiletí lze jen stěží očekávat. Navození imunotolerance je slibný koncept, stejně tak jako přesnější monitorování imunitní odpovědi za účelem cílenější a tedy i šetrnější imunosuprese. Ale i v těchto oblastech nelze v nejbližších letech očekávat průlomové změny.

Jaterní biopsie a histopatologické hodnocení tak nepochybně zůstane jedním z hlavních klinicky relevantních diagnostických nástrojů jaterního poškození a predikce životnosti transplantovaného orgánu.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Pavel Trunečka, CSc.

Přednosta Transplantcentra

Klinika hepatogastroenterologie

Transplantcentrum IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

e-mail: pavel.trunecka@ikem.cz