Morfologie chirurgických komplikací v biopsiích jater časně po transplantaci

Souhrn

Časně po transplantaci jater jsou tzv. chirurgické/anastomotické komplikace různého typu častější než u transplantací jiných solidních orgánů. Je to dáno nejen tím, že jde o náročný chirurgický výkon, ale také tím, že faktorů, které ovlivňují výsledek transplantace, je velmi mnoho od kvality jaterního štěpu po stav příjemce. Za nejzávažnější komplikaci lze považovat trombózu arteria hepatica. Morfologické znaky v biopsiích jater při trombóze hepatické arterie jsou velmi variabilní od nepříznačné, téměř normální přes koagulační nekrózu, zduření hepatocytů centrolobulárně po biliární patologii s marginální duktulární proliferací anebo s cholangiolitidou. Proto je diferenciální diagnóza široká a zahrnuje skoro každý stav, který může vést k dysfunkci štěpu. Biliární strom je častým místem mírných i významných komplikací a za většinou z nich je ischemické poškození. Komplikace lokalizované v anastomóze žlučových cest nebo v její blízkosti jsou pro léčbu vhodnější než komplikace lokalizované v jaterní tkáni.

Klíčová slova:
transplantace jater – anastomotické komplikace – trombóza a. hepatica – komplikace žlučovodů

V časovém období do 3 měsíců po transplantaci jater (OLT) jsou kromě biopsie po reperfuzi, všechny ostatní prováděny z důvodů klinické indikace. Podle základního onemocnění, průběhu transplantace, případných komplikací ať už chirurgických nebo např. souvisejících s kvalitou štěpu, bývá rozdílná klinická diferenciální diagnóza, kterou by měl patolog při hodnocení biopsie zvažovat. Často je biopsie indikovaná, aby byla vyloučena nebo potvrzena rejekce, event. aby byly diagnostikovány jiné změny či jejich kombinace.

Pro hodnocení morfologických znaků v biopsiích štěpů v časném období po OLT je velmi důležitá znalost stavu štěpu po reperfuzi (1). Na morfologii v reperfuzní biopsii může záviset správná interpretace změn v biopsiích do dvou týdnů po OLT. Některé znaky odlišných diagnostických kategorií se překrývají a bez reperfuzní biopsie s deklarovaným stupněm ischemicko/reperfúzního poškození (I/R) prakticky nejde jednoznačně diagnostikovat časnou humorální rejekci a problémy v interpretaci vyvolají i těžší formy akutní celulární rejekce (ACR) a vaskulárních anastomotických komplikací. Je tomu tak proto, že všechny tyto kategorie stejně jako I/R poškození (viz článek „Role patologa v programu transplantace jater“ v tomto čísle časopisu) mají jako svoji součást ischemii. Ischémie, i když je z různých důvodů, má ve štěpu stejné morfologické projevy s poškozením převážně centrolobulárních hepatocytů event. kombinaci s biliární patologií.

Časně po transplantaci jater jsou tzv. chirurgické/anastomotické komplikace různého typu častější než u transplantací jiných solidních orgánů (2). Je to dáno nejen tím, že jde o náročný chirurgický výkon, ale také tím, že faktorů, které ovlivňují výsledek transplantace, je velmi mnoho a roli hraje vedle kvality štěpu i celkový stav příjemce, typ operace, zkušenost chirurga a také perioperační komplikace, jako jsou krevní ztráty při portální hypertenzi a koagulopatii (viz úvodník „Chirurgické techniky orgánových transplantací“ v tomto čísle časopisu).

1. KOMPLIKACE V SOUVISLOSTI  S VELIKOSTÍ ŠTĚPU JATER

Při OTL jde v technické rovině o napojení mnoha struktur, které si mají odpovídat kalibrem, mají mít přijatelnou délku, aby se neohýbaly nebo na druhé straně nebyly napínány. Současně je třeba, aby i štěp jater nebyl moc velký nebo moc malý a rámcově odpovídal velikosti zdravých jater příjemce. V případě příliš velkých jater nebude stačit cévní zásobení a části jater mohou podlehnout ischemickým nekrózám. V případě malých jater a zvl. redukovaných štěpů existuje riziko hyperdynamické cirkulace, kdy štěp nemusí být schopen přizpůsobit se zvýšenému portálnímu krevnímu průtoku. Vlivem hyperdynamické cirkulace dojde k poškození sinusů a dalším změnám shrnutým pod termínem „small-for-size-grafft syndrome“. Normálně je vybalancovaný krevní průtok z dvojího krevního zásobení jater se zpětnými vazbami mezi portou a hepatickou arterií (viz článek „Role patologa v programu transplantace jater“ v tomto čísle časopisu). Pokud je hyperdynamická cirkulace ze strany porty, snižuje se průtok arterií, což sekundárně zvyšuje riziko vzniku arteriální trombózy a ischemické cholangitidy. Následná venostáza ve splanchniku vede k vyplavení endotoxinu ze střevních bakterií do porty a tím do jater, což dále přispívá k rozvoji cholestázy. Proto v klinickém obraze dominuje jinak nevysvětlitelná cholestáza, koagulopatie a ascites. V morfologii jsou charakteristiky poškození endotelu s hemorhagiemi portálně nebo periportálně (obr. 1). Následují metabolické změny hepatocytů včetně steatosy a cholestázy a tzv. biliární morfologie.

2. VASKULÁRNÍ KOMPLIKACE

Komplikace zahrnující cévní anastomózy jsou nejčastější technické problémy, které způsobují závažné poškození nebo selhání štěpu jater. Většina z nich se projeví během několika prvních měsíců po OLT a má vztah k anastomotickým nedokonalostem, včetně aterosklerózy dárce nebo příjemce, metabolickým změnám, které predisponují k trombózám (trombofilní stavy, srdeční selhávání, infekce atd.) nebo jde o kombinace těchto faktorů. Anatomická zúžení včetně intimálních trhlin, zatočení nebo ohnutí arterie představují běžné mechanické/chirurgické problémy. Dalšími faktory jsou velikostní variabilita, velmi tenké cévy u dětských příjemců a obecně velká anatomická variabilita hilových struktur jater. Za extrémní anatomickou variabilitou hilových žlučovodů a arteriálních větví je stav dokumentovaný z fyziologického vývoje, kdy extrahepatální struktury jsou v průběhu embryogeneze vyvinuté o měsíc dříve než játra a po celou tuto dobu čekají na to, až jaterní struktury dorostou. Tkáň neusne a nečeká nehybně, ale celý měsíc se již hotové struktury proměňují v rámci tzv. remodelace a výsledkem je právě extrémní variabilita cévních větví a jejich odstupů a též prakticky individuální typ formace žlučovodů a jejich napojení na ductus choledochus.

Z pohledu cév transplantace jater zahrnuje anastomózy hepatické arterie, vena potrae a vena cava. Ve všech těchto lokalizacích může dojít ke striktúře nebo k trombóze s relativním nebo úplným uzavřením cévního lumina. Nejčastější z vaskulárních komplikací je stenóza/trombóza hepatické arterie. Klinické i morfologické spektrum projevů uzávěru arteria hepatica je velmi široké od těžké dysfunkce s nekrózou a se selháním jater po klinicky i morfologicky němý průběh, který se manifestuje sekundárními biliárními komplikacemi. Jak již řečeno, poškození žlučovodů je při stenóze nebo uzávěru a. hepatica pravidlem. To je dáno tím, že žlučovody jsou vyživovány pouze z arteriálního cévního zásobení a jsou při jeho poruše postiženy daleko větší měrou než hepatocyty (hepatocyty jsou k arteriální ischémii méně citlivé, vzhledem k dvojímu krevnímu zásobení a daleko větší schopnosti regenerace).

Uzávěr a. hepatica představuje v biopsiích komplikovanou diagnózu, protože morfologie může být velmi pleomorfní od prakticky nulového nálezu, přes centrolobulární nekrózy s krvácením po biliární patologii s morfologií déle trvající obstrukce (obr. 2). Mapovité ischemické nekrózy jsou vzácné a přicházejí většinou velmi časně po transplantaci při rychlých a kompletních uzávěrech arterie. Svoji roli pravděpodobně hraje i to, že v takovém případě nebyl čas na vytvoření kolaterál. V této situaci chirurg o špatném prokrvení ví a biopsii často nepotřebuje. Později po transplantaci (po 3 měsících) se pravděpodobně více uplatňují poruchy v krevním proudu, který může být narušen velikostním nepoměrem nebo různými nepravidelnostmi v průsvitu. Krevní proud pod tlakem pak opakovaně poškozuje stejné místo, což naruší intimu, která reaguje intimální proliferací se zúžením nebo s následnou trombózou na poškozeném endotelu a při zpomalení proudu může dojít k úplnému uzávěru lumen. Tyto případy mají jiný klinický obraz, někdy s velmi mírnými problémy a s postupně narůstající biliární symptomatologií. V biopsiích patří diagnóza poruchy prokrvení štěpu bez významné klinické manifestace k největším problémům, díky extrémní variabilitě možných morfologických znaků. V diferenciální diagnóze je prakticky jakákoli komplikace a navíc ložiskově může být po dlouhou dobu v jaterní tkáni morfologicky normální nález. Není výjimečné v explantátu štěpu s trombózou hepatické arterie zastihnout úseky tkáně s plně vyvinutou biliární cirhózou vedle centrolobulární cholestázy bez fibrózy, jinde v témže štěpu centrolobulární krvácení a také různě rozsáhlé oblasti s normální morfologií. V případech s nepříznačnou morfologií někdy k diagnóze vede až druhá nebo třetí biopsie, která při porovnání s předchozími vzorky s jinými morfologickými znaky doplní a zkompletuje diferenciálně diagnostickou rozvahu.

Portální žíla je zřídka místem anastomotických komplikací, pokud k nim dojde časně po transplantaci tj. v necirhotických játrech téměř vždy vede k rozvoji nekróz jaterního parenchymu včetně následného fulminantního selhání s portální hypertenzí s masivním ascitem a edémy.

Stejně tak jsou vzácné komplikace na odtoku z jater, v oblasti vena cava a jaterních žil. Dojde-li k nim, mají většinou klinickou odezvu, protože (jsou-li plně vyvinuté) prezentují se klinikou Budd-Chiariho syndromu. Méně vyvinuté případy mají v morfologii kongesci až krvácení centrolobulárně a další morfologii, která je stejná jako v netransplantovaných játrech.

3. BILIÁRNÍ KOMPLIKACE

Biliární komplikace jsou v transplantační komunitě považovány za Achillovu patu transplantací jater. Většina z nich je ischemických a prvním klinickým znakem bývá laboratorní „cholestáza“.

Časně po transplantaci jater je v biopsiích jaterních štěpů cholestáza různého typu a stupně pravidelným morfologickým nálezem. Cholestatické morfologické znaky lze z pohledu patologa rozdělit do 2 velkých skupin. První z nich zahrnuje morfologii odpovídající poruchám žlučové drenáže, kdy v játrech lze identifikovat sekundární změny způsobené patologií na velkých žlučovodech (striktury, leak, útlak z venku). Druhou skupinou je cholestáza, která pravidelně doprovází postižení hepatocytů různého stupně (zánětlivé léze včetně rejekce). Samostatnou kapitolou jsou rekurence hepatitid v imunosupresi, které mohou vyvinout závažné fibrocholestatické formy. Dále je třeba v této skupině zvažovat toxické (lékové) postižení při terapii různými léky včetně běžných jako jsou ATB a také některé infekce, které pravidelně poškozují hepatocyty i epitel žlučovodů (bakteriální infekce, CMV).

Chirurgické komplikace zahrnují postižení velkých extra- a intrahepatických žlučovodů a objevují se na dvou místech. V místě chirurgické anastomózy (mezi žlučovodem dárce a příjemce) anebo na velkých žlučovodech mimo anastomózu. Jak již bylo uvedeno, žlučovody jsou poškozeny při ischémii a mnoho komplikací na žlučových cestách je ischemického původu. Anastomotické komplikace představují únik žluči do okolí nebo naopak striktúru. Ne-anastomotické komplikace zahrnují striktúry a dilatace žlučovodů. Nasedající infekce vede k destrukci stěny s tvorbou bilomů a ohrožuje příjemce cholangoitidou event. sepsí.

Biliární komplikace, především biliární leak, což je únik žluči do okolí žlučovodu, představuje časnou komplikaci, která se v převážné většině případů objeví do 1 měsíce po transplantaci. Podkladem je nekróza stěny žlučovodu obvykle ischemického původu (obr. 3). V morfologii se biliární leak projeví stejně jako všechny ostatní příčiny poruchy žlučové drenáže na velkých žlučovodech (tj. stejně jako stenóza). Typickým znakem je edém portálních polí s minimem zánětlivé celulizace. Centrolobulární cholestáza být může, ale není pravidlem.

Později po transplantaci se objevují stenózy žlučovodů. Morfologické znaky jsou obdobné jako u všech obstrukcí žlučových cest. Krátce trvající obstrukce se v morfologii projeví centrolobulární/bladní cholestázou. S postupem času se objevuje edém portálních polí, centrolobulární cholestáza může vymizet a začíná se akumulovat metaloprotein v periportálních/periseptálních hepatocytech. V biopsii pozitivní detekce metaloproteinu v periportálních/periseptálních hepatocytech ukazuje na dlouhodobou poruchu odtoku žluče i při absenci bilirubinostázy. U pokročilých stavů dojde k přestavění tkáně do tzv. cholestatických rozet. Může se objevovat i Malloryho hyalin v cholestatických hepatocytech, jako důsledek toxického efektu žlučových kyselin a mědi na cytoskelet hepatocytů (obr. 4). Stenózy žlučovodů mohou být komplikovány cholangitidou.

Rozpoznání morfologických změn biliárního charakteru nečiní velké problémy, horší je to ale s jejich interpretací. Morfologii biliárního onemocnění může mít ve štěpu velmi mnoho diagnosticky různých kategorií.

Největší diferenciálně diagnostický problém představují rekurence nebo „de novo“ virové hepatitidy, pokud se projevují jako fibrocholestatická hepatitida (4). Jde o vzácnou, ale průběhem velmi těžkou formu hepatitidy B a C, která má zpočátku morfologii poruchy žlučové drenáže a velmi snadno se může stát, že je takto hodnocena, což může nositele ohrožovat na životě (viz článek Rekurence primárních chorob po OLT).

Závěrem lze shrnout, že časně po transplantaci jater jsou tzv. chirurgické/anastomotické komplikace různého typu častější než u transplantací jiných solidních orgánů. Většina chirurgických komplikací má v časném období po transplantaci jater v morfologii některý z typů cholestázy. Je tomu tak proto, že žlučovody jsou velmi zranitelné během ischemických stavů, protože mají daleko menší schopnost regenerace a pouze arteriální krevní zásobení. Proto je biliární patologie vždy součástí arteriálních vaskulárních komplikací. Protože morfologické znaky představují pouze určitý typ tkáňové reakce a nejsou specifické pro určitou noxu či situaci, je pro diferenciální diagnostiku a definitivní interpretaci morfologických znaků určující spolupráce hepatologa a patologa. Znalost klinických údajů je nezbytným předpokladem pro interpretaci morfologického závěru.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena: MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Eva Honsová, Ph.D.

Pracoviště klinické a transplantační patologie

Transplantcentrum IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

e-mail: eva.honsova@ikem.cz