Výborná léčebná odpověď na pembrolizumab u 51letého nemocného s metastatickým uroteliálním karcinomem

Souhrn

Sdělení poskytuje komplexní přehled o možnostech terapie generalizovaného uroteliálního karcinomu. Průběh léčby demonstruje modelová kazuistika. Rekomendace a efekt léčby jsou podpořeny aktuálními výsledky klinických studií a v souladu s nejnovějšími doporučeními Evropské urologické asociace.

Autoři prezentují případ pacienta s metastatickým uroteliálním karcinomem, disku­tují výborný efekt imunoterapie pembrolizumabem v souvislosti s výsledky komplexního genomického profilování nádorové tkáně.

Klíčová slova:

imunoterapie, pembrolizumab, sekvenování nové generace, uroteliální karcinom

Úvod

Uroteliální karcinom (UC –  urothelial carcinoma) tvoří asi 90 % malignit močového měchýře, méně často postihuje horní močové cesty či uretru. Jedná se o celosvětově sedmou nejčastější malignitu u mužů a desátou nejčastější napříč pohlavími. UC postihuje častěji muže než ženy (3 : 1) a s věkem jeho incidence stoupá. Je typickým nádorem ve starším věku (medián 66 let) [1].

Tuto nozologickou jednotku můžeme rozdělit na dvě hlavní kategorie, a to svalovinu infiltrující (MIBC –  muscle-invasive bladder cancer) a svalovinu neinfiltrující UC (NMIBC –  non-muscle-invasive bladder cancer). Většina případů vyznačujících se příznivou prognózou je dia­gnostikovaná ve stadiu pTa a pT1. Naopak v případě MIBC je vysoké riziko diseminace, kdy přibližně 10– 15 % postižených má v čase stanovení dia­gnózy metastázy. Během léčby a sledování NMIBC progreduje do invazivního stadia přibližně 20 % pacientů. Medián celkového přežití generalizovaného UC je 15 měsíců s 18% 5letým přežíváním [2].

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem je nesporně kouření tabáku, které zvyšuje riziko výskytu onemocnění 2– 4×, a to v závislosti na intenzitě. Další faktory prostředí jsou expozice určitým chemikáliím (aromatické aminy, arzen) či ionizujícímu záření (vč. předchozí radioterapie karcinomu prostaty nebo gynekologických malignit). V endemických zemích je významná schistosomiáza. Klinicky se UC projevuje nejčastěji nebolestivou hematurií (80 % postižených). V dia­gnostice po­užíváme endoskopickou histologickou verifikaci a rozsah onemocnění stanovíme z výsledků zobrazovacích vyšetření [1]. Pro lokálně pokročilé onemocnění je standardem terapie radikální cystektomie s pánevní lymfadenektomií. U pacientů v dobrém klinickém stavu se zachovalými renálními funkcemi a bez uzlinového postižení indikujeme dle doporučení Evropské urologické společnosti podání systémové neoadjuvantní terapie s cisplatinou, neboť tento postup zlepšuje terapeutické výsledky (schéma 1 a 2). Dle dostupných dat se celkové 5leté přežívání prodlužuje cca o 8 % a přežívání bez recidivy choroby o 9 %. Zároveň se snižuje riziko mortality až o 16 %. Zvolený typ derivace moči nemá dopad na onkologický výsledek [2]. Pro pacienty, kteří nemohou či nechtějí podstoupit radikální operaci, přichází v úvahu multimodální přístup kombinující maximální endoskopickou resekci tumoru, radioterapii a chemoterapii s cílem zachování orgánu [1,3]. Chemoterapie na bázi platiny patří ke zlatému standardu léčby metastatického UC. V posledních letech se do popředí dostává imunoterapie, a to jak v monoterapii, tak i v kombinaci s chemoterapií.

Inovativním přístupem v léčbě je precizní onkologie, která využívá principy molekulárně genetického vyšetření buněk nádorové tkáně. Používá sekvenování nové generace (NGS –  next generation sequencing) k odhalení genetických aberací, které je možno cíleně terapeuticky ovlivnit [4]. To umožňuje „ušít pacientovi léčbu na míru“. UC patří mezi nádory s vysokou mutační náloží (TMB-H –  tumor mutational burden-high) [5]. Podle dostupných dat má 30 % pacientů alteraci receptoru pro fibroblastový růstový faktor 3 (FGFR3). Jedná se tedy o nejčastěji se vyskytující somatickou patogenní variantu u UC. Méně často, cca do 5 %, se vyskytují nádory s vysokou mírou mikrosatelitové instability (MSI-H –  microsatellite instability-high). Tyto bio­markery používáme k selekci pacientů, kteří by měli profitovat z cílené terapie, jako jsou tyrosinkinázové inhibitory či imunoterapie [6]. Výraznou novinkou v terapii metastatického UC je protilátka s navázaným cytostatikem enfortumab vedotin. Tato nová molekula v kombinaci s pembrolizumabem v 1. linii paliativní léčby prakticky zvýšila celkové přežívání na dvojnásobek oproti standardní
léčbě [7,8].

Naše kazuistika ilustruje použití pembrolizumabu u pacienta s metastatickým UC, u kterého onemocnění progredovalo po selhání 1. linie paliativní léčby s gemcitabinem a karboplatinou.

Kazuistika

Anurický pacient s bilaterální hydronefrózou byl na naše pracoviště přijatý pro akutní renální selhání. V předchorobí se s ničím neléčil a chronicky neužíval žádnou medikaci. Příčinou obstrukce urotraktu byl patologický infiltrát vycházející z oblasti báze prostaty, šířící se extraprostaticky, více vpravo. Při digitálním rektálním vyšetření byla hmatná suspektní tuhá expanze, přičemž hodnota prostatického specifického antigenu dosahovala 0,81 ng/ ml. Drenáž moči byla zajištěna zavedením nefrostomií bilaterálně. Biopsie prostaty a přilehlého infiltrátu verifikovala invazivní UC. Po kompletaci stagingových vyšetření bylo klinické stadium nemoci vstupně T4a N0 M0. Pro renální insuficienci nebyla indikována neoadjuvantní terapie s cisplatinou, CKD-EPI cca 1,02– 1,20 ml/ s/ 1,73 m².

Začátkem srpna roku 2022, přibližně 6 týdnů po stanovení dia­gnózy, pacient podstoupil radikální cystektomii s přední pánevní exenterací a nefrektomií vpravo (pro afunkci), s vyšitím ureteroileostomie vlevo. Definitivní histologie potvrdila UC konvenčního typu pT4pN2 (7/ 33), dále bylo peroperačně náhodně nalezeno ložisko na peritoneu (M1). Tumor byl klasifikován jako high-grade (G3) s pozitivním resekčním okrajem v uretře (R1). Vzhledem k metastatické diseminaci byla indikována paliativní systémová léčba. Pro pooperačně přetrvávající renální insuficienci při solitární ledvině byla zahájena 1. linie terapie s karboplatinou a gemcitabinem. Po čtyřech cyklech léčby byla zjištěna progrese onemocnění, a to v detekci nových metastáz v játrech a plicích . Pacient byl indikován k NGS testování z nádorové tkáně, které detekovalo přítomnost fúze FGFR3-IGF2 a dále klasifikovalo tumor jako MSI-H (45 %) a TMB-H (39 mutací/ megabázi). Rovněž bylo provedeno vyšetření exprese PD-L1 s negativním výsledkem. Molekulárně onkologická indikační komise ve FN Brno indikovala pacienta k terapii pembrolizumabem do 2. linie vzhledem k očekávanému vysokému benefitu imunoterapie na základě přítomných bio­markerů. Terapii pembrolizumabem v dávce 200 mg každé 3 týdny pacient zahájil v listopadu 2022. Již po 3 měsících terapie došlo ke kompletnímu vymizení plicních metastáz a výraznému zmenšení jaterních metastáz. V dalším průběhu došlo k vymizení zbývajících patologických ložisek, poslední restagingové přešetření absolvoval v září roku 2024, které potvrdilo nadále trvající celkovou remisi onemocnění. U pacienta nebyly zaznamenány žádné zásadní nežádoucí účinky. Terapie byla podávána celkem 2 roky v souladu s úhradovými kritérii. Pacient je nadále sledován a vrátil se do zaměstnání (obr. 1).

Diskuze

Pembrolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která patří do skupiny tzv. checkpoint inhibitorů (ICI –  immune checkpoint inhibitor) a váže se na receptor programované buněčné smrti (PD-1). Standardně je indikován po selhání 1. linie terapie u pacientů s pokročilým nebo metastatickým UC.

Účinnost a bezpečnost u pacientů s UC, kteří již byli léčení chemoterapií obsahující platinu, byly ověřeny ve studii KEYNOTE-045. Jedná se multicentrickou, otevřenou, randomizovanou a kontrolovanou studii, která porovnává účinnost pembrolizumabu s účinností chemoterapie. Podmínkou pro zařazení do studie bylo, že pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem museli dostat v 1. linii terapie režim obsahující platinu. Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny léčené buď pembrolizumabem (n = 270), nebo chemoterapií (n = 272), a to s použitím vinfluninu, paklitaxelu nebo docetaxelu. Ze studie byli exkludovaní pacienti, kteří dříve dostali více než dvě linie chemoterapie pro generalizované onemocnění, dále pacienti trpící autoimunitním onemocněním nebo užívající imunosupresiva. Výchozí charakteristiky zúčastněných pacientů (n = 542) byly následující: průměrný věk 66 let, 74 % mužské pohlaví, 4 % stadium choroby M0 a 96 % M1. V 86 % případů se jednalo o nádor v dolním urotraktu a ve zbylých procentech šlo o postižení horních močových cest. Tato studie prokázala statisticky významné zlepšení celkového přežití a celkové míry odpovědi na léčbu ve prospěch pembrolizumabu. Ohledně doby přežití bez progrese nebyl významný rozdíl mezi zvoleným léčebným režimem (graf 1) [9,10].

Podle nejnovějších doporučení Evropské společnosti pro lékařskou onkologii je v 1. linii léčby metastatického UC preferována kombinace pembrolizumabu a enfortumab vedotinu (EV-P), která významně prodlužuje celkové přežití. Pro případy, kdy nemůžeme uplatnit aplikaci EV-P, je alternativou kombinace nivolumabu s cisplatinou a gemcitabinem nebo aplikace platinové chemoterapie s udržovací léčbou avelumabem. Při progresi na imunoterapii a prokázané specifické genetické alteraci můžeme využít i další cílenou léčbu, a to inhibitor FGFR3, erdafitinib. V 2. linii, po selhání chemoterapie či ICI, se taktéž může uplatnit aplikace enfortumab vedotinu v monoterapii [2].

Léčba onemocnění by měla být sekvenční a kombinovaná. Personalizovaný terapeutický přístup vychází z genetického profilu nádoru, individuálních charakteristik pacienta, dosavadní léčebné odpovědi či molekulárních markerů.

Závěr

V České republice je pembrolizumab hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v monoterapii v léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího UC u dospělých, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinu, a to do progrese onemocnění či do netolerovatelné toxicity, max. však po dobu 2 let. Tato úhrada však není vázaná na přítomnost imunoprediktorů MSI či TMB, a proto ji lze podávat i bez nutnosti testování metodou NGS. Naše kazuistika zdůrazňuje uplatnění této metody v selekci pacientů, kteří z této terapie budou profitovat nejlépe.

Střet zájmů: Autoři prohlašují, že nemají žádný konflikt zájmů (nezávislý článek).

Podpora: Autoři prohlašují, že zpracování tohoto článku bylo podpořeno grantem na specifický výzkum „Nové přístupy ve výzkumu, diagnostice a terapii hematologických malignit XII“ (MUNI/A/1685/2024). Za podporu děkují. Práce nebyla zadána jinému časopisu ani jinde otištěna.