Nálezy na magnetické rezonanci u neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra

Souhrn

Neuromyelitis optica je autoimunitní onemocnění neznámé etiologie, které je charakterizováno primárním postižením optických nervů a míchy. Na rozdíl od RS jsou zde primárně postiženy astrocyty. Ložiska na MR jsou především v oblastech, kde je zvýšeně exprimován akvaporin-4. Jedná se o ložiskové postižení v oblasti diencefalon, periependymálně v okolí postranních komor nebo IV. komory a v oblasti corpus callosum. Může být také patrné postižení pyramidové dráhy, které však není spjato se zvýšenou expresí akvaporinu-4. Intramedulární postižení je nejčastěji ve formě longitudinální extenzivní transverzální myelitidy, kdy ložisko svojí délkou dosahuje výšky třech nebo více obratlových těl, ložisko primárně postihuje šedou hmotu, často rozsáhle zasahuje i periferně a na transverzálních řezech zaujímá více než 50 % plochy míchy. Postižení zrakových nervů je typicky bilaterální v dorzální části postihující i chiasma.

Úvod

Neuromyelitis optica (NMO) nebo také Devicova nemoc je autoimunitní onemocnění neznámé etiologie, které je charakterizováno primárním postižením optických nervů a míchy a většinou rychlým a agresivním průběhem [1]. Na rozdíl od RS jsou zde primárně postiženy astrocyty (u RS oligodendrocyty). NMO je vzácné onemocnění a po zlepšení diagnostických možností, především testováním protilátek proti akvaporinu-4 (AQP4-IgG), se zjistilo, že onemocnění bylo v Evropě poddiagnostikováno. Pacienti byli často mylně vedeni pod diagnózou RS. Odhaduje se, že NMO v Evropě tvoří přibližně 1,5 % ze získaných demyelinizačních onemocnění. NMO může mít monofázický nebo recidivující průběh onemocnění. Ženy jsou stejně jako u RS postiženy častěji než muži, a to ve vyšším poměru než u RS. Odlišností oproti RS je, že NMO nemá typickou sekundárně progresivní fázi. Pacient je ohrožen zejména těžkými relapsy, často s rezidui, po kterých může být několikaleté období remise. Na rozdíl od RS MR není schopna predikovat průběh onemocnění [2].

Jednou z prvních zmínek o tomto onemocnění byla práce Allbutta z roku 1870, která ukázala na spojitost mezi myelitidou a optickou neuritidou. Následně Devic roku 1894 zavedl termín akutní optická neuromyelitida [3]. Důležitým mezníkem v diagnostice NMO byl rok 2004, kdy byly objeveny tzv. NMO-IgG, které jsou specifické pro toto onemocnění. Nedlouho poté byla stanovena cílová struktura, proti které jsou protilátky namířeny, a to AQP4. Pro NMO je typická přítomnost AQP4-IgG v séru. Jejich senzitivita je přibližně 80 % a specificita až 100 %. AQP4 je ubikvitní vodní kanál lokalizovaný v různých tělesných strukturách (CNS, ledviny). AQP4 je exprimován zejména astrocyty v oblasti perivaskulární, subependymální a glia limitans [4,5]. Dobře známá jsou kritéria z roku 2006, která definovali Wingerchuk et al a u kterých byla zahrnuta pozitivita těchto protilátek. Pro jisté onemocnění bylo nutné splnit dvě absolutní kritéria (optická neuritida, akutní myelitida) a z podpůrných kritérií alespoň dvě ze tří: 1. intramedulární ložisko, jehož délka dosahuje alespoň tří segmentů; 2. normální nález na MR mozku nebo nález nesplňující Barkhofova kritéria pro RS v rámci revidovaných McDonaldových kritérií; 3. séropozitivita NMO-IgG (po objevení cílového antigenu se začalo používat označení AQP4-IgG – pozn. autora) [3]. V roce 2015 Wingerchuck et al (Mezinárodní panel odborníků pro NMO diagnózu) publikovali nová diagnostická kritéria pro NMO a onemocnění jejího širšího spektra (neuromyelitis optica spectrum disorders; NMOSD), tato kritéria již akceptují klinickou manifestaci při postižení lokalit mimo optické nervy a míchu (např. postižení mozkového kmene a další) (tab. 1). Nová kritéria rozdělují NMOSD s pozitivitou protilátek proti AQP4-IgG a bez pozitivity [4]. Pro správnou diagnostiku, především pro odlišení od RS, je nutné znát typický nález na MR u NMO (tab. 2) [5]. Odlišení těchto dvou onemocnění má zcela zásadní význam pro správný terapeutický postup, který se u těchto dvou jednotek liší. Asi u 5–40 % pacientů s AQP4-IgGnegNMOSD nacházíme v séru jiné protilátky namířené proti myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu (MOG-Ig).

Magnetická rezonance mozku, zrakových nervů a míchy hraje jednu z hlavních rolí v diagnostickém procesu NMOSD. V mezinárodním konsenzu diagnostických kritérií pro NMOSD z roku 2015 jsou uvedena konkrétní rezonanční kritéria pro daný klinický obraz. Provedení vyšetření MR je podstatné z důvodu vyloučení jiné diagnózy či koincidenci různých onemocnění. Pokud klinické obtíže pacienta odpovídají tzv. jádrovým klinickým charakteristikám typickým pro NMOSD (např. optická neuritida, akutní myelitida, syndrom area postrema a další), ale nenacházíme v séru AQP4-IgG, pak je vyžadováno naplnění požadavků MR pro stanovení diagnózy AQP4-IgGnegNMOSD [4]. Konkrétní požadavky MR jsou pak uvedeny v tab. 3.

Nález na MR

Ložiska na MR jsou u pacientů s NMOSD především v oblastech, kde je zvýšeně exprimován AQP4, ale patologická ložiska mohou být i v oblastech, které s ní nejsou spjaty. Ložiska v oblasti diencefalon, periependymálně v okolí postranních komor nebo IV. komory, v oblasti corpus callosum (CC) nebo v oblasti kortikospinálního traktu podporují tuto diagnózu (tab. 2) [4,5].

Incidence patologických ložisek v mozkovém parenchymu je reportována od 50–85 % s použitím NMO diagnostických kritérií z roku 2006. Při užití kritérií z roku 2015 pro séropozitivní AQP4-IgGpozNMOSD je to 51–89 % [6]. Na začátku onemocnění jsou popisována ložiska v oblasti mozkového parenchymu u 43–70 % pacientů s NMOSD [7]. Výskyt těchto ložisek dále stoupá s délkou trvání nemoci [6].

Ložiska v oblasti diencefalon v okolí III. komory a aqueductu

Léze v oblasti diencefalon zahrnují periependymální oblast mezimozku přilehlou k aqueductu a talamus a hypotalamus přilehlý k III. komoře (obr. 1 a, b). Tyto oblasti korespondují s vysokou expresí AQP4. Tento vzorec postižení je typický pro NMOSD, ale není typický pro RS. Symptomatická narkolepsie nebo akutní diencefalický syndrom s ložiskovým postižením na MR je jednou z jádrových klinických charakteristik u revidovaných kritérií z roku 2015 [4,6,8].

Ložiska v dorzální části kmene v okolí IV. komory

Pro NMOSD jsou typická periependymální ložiska v zadní části kmene a mozečku zasahující k IV. komoře (obr. 2 a, b). Jedna z oblastí, která je vysoce specifická pro toto onemocnění, je area postrema a nucleus tractus solitarius (ložiska se vyskytují u 7–46 % pacientů s NMOSD), čemuž klinicky odpovídá syndrom area postrema charakterizovaný protrahovaným singultem nebo nauzeou se zvracením, které patří mezi jádrové charakteristiky kritérií revidovaných v roce 2015 (obr. 3 a, b) [4,6]. Ložiska v prodloužené míše bývají drobná, lineární, bilaterální a mohou přecházet na krční míchu. Ložiska v této oblasti mohou asociovat s prvním klinickým příznakem nebo s akutní exacerbací onemocnění. Mimo výše popsané postižení dorzální části oblongáty bývá přítomno i postižení dorzálního pontu a mozečku (obr. 2 a, b). U séronegativních pacientů s kmenovým syndromem má pro diagnózu NMOSD velký význam zobrazení periependymálních ložisek v oblasti mozkového kmene [7].

Ložiska v oblasti bílé hmoty mozkových laloků

Postižení v bílé hmotě může být značně rozsáhlé, ložiska jsou často větší než 3 cm, nebývá přítomen mass efekt. Ložiska mohou být uni- nebo bilaterální, zahrnující subkortikální nebo hlubokou bílou hmotu (obr. 4 a–c). Tvar může být vřetenovitý nebo paprsčitý. Zvyšuje signál na ADC mapě, což je korelátem vazogenního edému s akutní demyelinizací. Tato rozsáhlá ložiska se vyskytují častěji u AQP4-IgGpoz než u AQP4-IgGneg pacientů. Výskyt se liší dle jednotlivých prací, Kim et al tyto léze popsali u 29 % pacientů, v práci Wang et al jen ve 14 % [5,6]. V chronických fázích se mohou zmenšovat a objevit se cystické změny [5] (obr. 4 b, c).

Ložiska v okolí postranních komor

Ložiska v okolí postranních komor jsou u NMOSD shledávána méně často než v blízkosti III. a IV. komory. Ložiska jsou uložená paralelně s průběhem komory na rozdíl od kolmého uspořádání u RS (obr. 5 a, b). U NMOSD bývají u 12–40 % pacientů ložiska v oblasti CC, která bývají často edematózní, heterogenní na rozdíl od ovoidních ložisek u RS (obr. 6 a, b). Někdy je postižení CC připodobňováno k mramorování, někdy je postižení rozsáhlejší, je patrné ztluštění splenia corporis callosi – vzorec postižení jako mostní klenba. V chronické fázi mají CC ložiska tendenci se zmenšovat, mohou vyvolat cystické změny, nebo mohou i vymizet, často později dochází k atrofii corporis callosi (obr. 6 c) [5,6].

Ložiskové postižení kortikospinálního traktu

U určitých podskupin pacientů s NMOSD může být postižen kortikospinální trakt, a to buď uni- nebo bilaterálně. Ložiska zasahují do hluboké bílé hmoty, je patrný zvýšený signál v oblasti zadního raménka kapsuly interny a zasahují až do cerebrálních pedunkulů. Tato lokalizace není spojená se zvýšenou expresí AQP4 a do současnosti nebylo objasněno, proč je pyramidová dráha postižena (obr. 7 a–c) [5–8].

Nespecifické ložiskové postižení bílé hmoty supratentoriálně

Drobnoložiskové postižení bílé hmoty je u NMOSD relativně časté a je zcela nespecifické. Jedná se o vícečetná drobná hypersignální ložiska v T2 váženém obraze a FLAIR v hluboké bílé hmotě nebo subkortikálně. Tato ložiska bývají u NMOSD asymptomatická [5,6].

Enhancement po podání kontrastní látky

Po podání kontrastní látky je variabilní přítomnost enhancementu (vyskytuje se v 9–36 %) [6,9]. Na rozdíl od RS je diskrétní, hůře ohraničený, připodobňuje se k obláčkům („cloud-like“), dále může být patrný enhancement ependymu komor, který se připodobňuje k obtažení tužkou. Může být přítomen také nodulární enhancement, prstenčitý, leptomeningeální a byl popsán i perivaskulární (obr. 8 a–c) [8,9].

Intramedulární ložiska

Ložiska v oblasti míchy jsou rozsáhlejší než u RS, typicky svojí délkou dosahují nebo přesahují výšku 3 obratlových těl, mluvíme o tzv. longitudinálně extenzivní transverzální myelitidě (LETM). Ložiska jsou typicky uložena centrálně v šedé hmotě, podél centrálního kanálku. Tato predilekční area koresponduje s výraznější expresí AQP4 v této oblasti [10,11].

Na MR jsou ložiska patrná centrálně nebo jsou rozsáhlejší, potom zasahují i periferně na transverzálních řezech a zahrnují více než 50 % plochy míchy na transverzálních řezech [12]. Ložiska jsou hypersignální v T2 váženém obraze, v akutním stadiu je přítomen edém, v T1 vážených obrazech jsou léze hypointenzní a mohou se zvýrazňovat po podání kontrastní látky. Enhancement bývá spíše nepravidelný (připodobňovaný k obláčkům), nebo bývá kombinací nepravidelného s prstenčitým (obr. 8 a–c). Výrazně hypersignální ložisko v T2 váženém obraze, respektive s přítomností výrazně hypersignálních teček, korespondující s hyposignálními ložisky v T1 váženém obraze, je typické pro NMOSD – ne pro RS. Nejčastěji jsou léze v oblasti krční a horní hrudní míchy. Typické rozsáhlé intramedulární ložisko se může v průběhu onemocnění měnit, v období remise či po léčbě vysokými dávkami kortikoidů se může zobrazovat v podobě vícečetných drobných ložisek, která již nesplňují délkou kritéria pro LETM (obr. 9 a, b) [6,12]. Také u pacientů, kteří již jsou na chronické imunosupresivní léčbě pro jiné autoimunitní onemocnění nebo předcházející optické neuritidy, můžeme vidět ložiska kratší [10]. Po opakovaných myelitidách je často patrná atrofie míchy, která koreluje s neurologickým postižením. Možnost splnění kritérií (bez přítomnosti LETM) při přítomnosti lokální atrofie míchy v rozsahu alespoň přes 3 segmenty reflektují revidovaná kritéria z roku 2015 [4].

Někdy jsou ložiska již primárně drobnější, hovoří se o krátké transverzální myelitidě (short transverse myelitis; STM), která je definována jako ložisko kratší, než je výška 3 obratlových těl. Tato ložiska nejsou u NMOSD výjimečná, v iniciálních stadiích se mohou vyskytovat až ve 14,5 % [7,13,14]. Tato ložiska opět preferenčně postihují centrální šedou hmotu a postihují více než 50 % arey na transverzálních řezech, což pomáhá v odlišení od ložisek u RS [6].

Postižení optického nervu

Optická neuritida je v MR obraze charakterizována rozšířením nervus opticus, zvýšeným signálem v T2 váženém obraze a enhancementem po podání kontrastní látky. Typické je bilaterální postižení, ložiska jsou dlouhá (zasahují více než 50 % délky) [6,8,15]. Pro NMOSD je na rozdíl od RS typické postižení chiasmatu. V chronickém stadiu je patrná atrofie optického nervu s variabilně zvýšeným signálem v T2 váženém obraze [10,15].

„MOG antibody disease“ (MOG-AD, onemocnění asociovaná s MOG-IgG) nebo též MOG encefalomyelitis

MOG-AD se klinicky může manifestovat jako NMOSD, akutní diseminovaná encefalomyelitida (ADEM), ADEM následovaný ON (ADEM-ON) nebo multifázická diseminovaná encefalomyelitida (MDEM). Toto spektrum onemocnění může postihnout pacienty všech věkových dekád, medián objevení se onemocnění je třetí dekáda s mírnou převahou u žen (ženy/muži 1,1: 1) [16,17]. U více než 50 % dětských pacientů s ADEM nacházíme v séru MOG-IgG a predikují non-RS průběh onemocnění. Vzácněji může být onemocnění asociováno s demyelinizační NMDA encefalitidou (N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis), postiinfekčně po proběhlé herpes virové infekci, po borelióze, mononukleóze a velmi zřídka s typickou relaps remitentní RS.

Optická neuritida je nejčastěji se objevující klinické postižení u MOG-AD a to v 54–61 %, následované myelitidou [8]. Jsou určité odlišnosti týkající se MR nálezu u pacientů s pozitivitou MOG-IgG nebo AQP4-IgG. Zánět optického nervu predominantně postihuje přední segment, zatímco chiasma a retrochiasmatický úsek jsou relativně ušetřeny. U AQP4-IgG pacientů je predominantně postižená oblast chiasmatu [15]. Optický nerv bývá edematózně rozšířen, edém zrakového disku bývá zvlněný. Až u poloviny pacientů se může objevit zánět a enhancement pochvy zrakového nervu. Oboustranné postižení zrakových nervů bývá u čtvrtiny pacientů. Výše popsané zánětlivé postižení bývá patrné v akutní fázi, po jejím odeznění u většiny pacientů přetrvává zvýšený signál v T2 váženém obraze a objevuje se atrofie optického nervu [17]. Postižení míchy má charakteristické dva vzorce postižení: 1. ve formě LETM; 2. ve formě kratších lézí (méně než přes dvě obratlová těla) [18] (obr. 10 a, b). Postižení míšního konu je typické pro myelitidy asociované s MOG-IgG, ale může postihovat míchu i v celém jejím rozsahu. Enhancement bývá typicky mírný, nepravidelný, mícha je často rozšířená. Může být i nodulární enhancement či enahncement mening. Ložisko se obvykle nachází v blízkosti centrálního kanálku, je výrazně hypersignální v T2 váženém obraze, někdy popisováno jako „pseudodilatace centrálního kanálku“, což je typické pro MOG-IgG, ale ne pro RS či AQP4-IgGpozNMOSD. Přítomný může být enhancement tohoto ložiska.

Negativní nález na MR mozku je přibližně u dvou třetin pacientů nebo bývají přítomna nespecifická ložiska v bílé hmotě supratentoriálně, spíše subkortikálně. Tato nespecifická ložiska bývají asymptomatická [8,17]. Méně často mohou být přítomna atypická ložiska infratentoriálně: v mezencefalon, pontu, mozečkových pedunkulech [15]. Někdy může být obraz napodobující ADEM, kde jsou patrné difuzní změny kortiko/subkortikálně, v bílé hmotě, hluboké šedé hmotě. V diferenciální diagnostice s RS pomáhá tvar enhancementu, protože ten bývá nepravidelný, připodobňovaný k obláčkům – na rozdíl od prstenčitého u RS. Dále pomáhá diskriminovat MOG-AD leptomeningeiální enhancement a ložiska v talamech [19].

V práci Ikeda et al bylo u dětské populace popsáno ložiskové postižení v subkortikální bílé hmotě. Ložiska byla jak ostře ohraničená tak i neostře ohraničená, popisovaná spíše jako difuzní změna signálu. Jiná distribuce ložisek nebyla zjištěna, ale jednalo se jen o malou skupinu 4 pacientů [20]. Další práce udávaly vzorec MR postižení jako „ADEM like“, kde byla ložiska i v hluboké bílé hmotě, talamu a bazálních gangliích [21]. U MOG-AD nebývají přítomna ložiska v oblasti CC a ložiska nebývají periventrikulárně, což pomáhá v odlišení od RS. Byla popsána distribuce lézí v závislosti na věku dětských pacientů – mladší 9 let se prezentují jako ADEM, u starších se většinou rozvíjí optická neuritida [20].

Rozdíly v MR nálezu u RS a NMOSD

Na rozdíl od RS nejsou u NMOSD typicky přítomna kortikální ložiska. Z tohoto důvodu by měl diagnostický protokol obsahovat sekvence, které umožňují jejich detekci, např. double inversion recovery (DIR), optimálně v 3D [22]. Ložiska v bílé hmotě nemají tvar Dawsonových prstů, ovoidní tvar ložisek při perivenulární demyelinizaci je u NMOSD méně častý. Práce Jurynczyka et al se věnuje MR kritériím distribuce intracerebrálních ložisek, která jsou schopna s vysokou senzitivitou a specificitou odlišit RS od NMOSD [23]. Je nutné si uvědomit, že ne vždy je přítomno rozsáhlé intramedulární ložisko (LETM) typické pro NMO a že naopak u RS, i když v nižším procentu, se také může vyskytnout rozsáhlejší léze. Dále se u NMOSD mohou vyskytnout i kratší léze, a proto byla snaha definovat kritéria diskriminující obě jednotky na MR zobrazení mozkového parenchymu [22,23]. Kritéria obsahovala: 1. ložisko zasahující k postranní komoře a v oblasti temporálního laloku kaudálně, nebo 2. subkortikální ložisko v oblasti U vláken, nebo 3. ložisko charakteru Dawsonových prstů. Tato kritéria byla schopna odlišit RS s 90,9% sensitivitou a 87,1% specificitou od AQP4-IgGpozNMOSD, resp. s 95,2% MOG-IgGpozNMOSD a 87,5% séronegativní NMOSD [22].

Při volumetrických měřeních je u NMO popisována menší celková atrofie mozku a větší šíře kortexu (větší objem než u RS), z regionální atrofie zde nebyla pozorována výraznější atrofie talamu, která je detekovaná typicky u RS [24].

Kdybych shrnula odlišnosti postižení tří základních oblastí u AQP4-IgGpozNMOSD, MOG-IgGpozNMOSD a RS, tak postižení optického nervu je u AQP4-IgGpozNMOSD typicky bilaterální, dlouhé a zasahující do chiasmatu. U MOG-IgGpozNMOSD je obvyklé dlouhé bilaterální postižení postihující přední část zrakového nervu s intraorbitálním edémem a perineurálním enhancementem po podání kontrastní látky. U RS je postižení obvykle jednostranné a kratší. Postižení míchy je u AQP4-IgGpozNMOSD rozsáhlé, dlouhé přes alespoň tři obratlová těla, je lokalizováno centrálně v šedé hmotě a často zasahuje i do periferie (postihuje více než 50 % arey na transverzálních řezech). U MOG-IgG asociované myelitidy je postižení především v oblasti míšního konu nebo v oblasti dolní hrudní míchy a v thorakolumbálním přechodu, také postihuje především šedou hmotu a může zasahovat periferně (postihuje více než 50 % arey na transverzálních řezech). U RS jsou intramedulární ložiska uložená dorzálně a laterálně, častěji je postižen krční úsek, ložiska jsou drobnější [8]. U AQP4-IgG ^pozNMOSD je případné postižení mozkového parenchymu periependymální, podél komorového systému a v průběhu kortikospinálního traktu (fokální nebo asociující s vazogenním edémem). U MOG-IgGpozNMOSD je postižení mozkového parenchymu méně časté nebo jsou patrná jen nespecifická ložiska v bílé hmotě (subkortikálně nebo v hluboké bílé hmotě). Může být i obdobné jako u ADEM. V diferenciální diagnostice může pomoci to, že častěji než u RS je postižena centrální šeď (talamy a bazální ganglia) a jsou přítomna atypická infratentoriální ložiska (obr. 11). U RS je typické periventrikulární postižení (tvar – Dawsonovy prsty), postižení CC, callososeptální orientace ložisek, kortikální/juxtakortikální ložiska a postižení infratentoriálně. Ložiska mají typicky ovoidní tvar (obr. 11) [8].

Závěr

Nález na MR míchy či MR optických nervů relativně dobře diskriminuje NMOSD od RS či dalších onemocnění postihujících bílou hmotu. Tento nález však nemusí být vždy vyjádřen. V případě postižení míchy se může jednat o drobnější ložisko. Potom narůstá význam podrobného vyhodnocení nálezu na MR mozku a pátrání po ložiskové změně signálu především periependymálně, v oblasti zadního kmene – zvláště v oblasti area postrema a v průběhu pyramidové dráhy.

Grantová podpora

Práce byla podpořena ministerstvem zdravotnictví, výzkumným záměrem RVO 64165 a grantem NV 18-04-00168.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

prof. MUDr. Manuela Vaněčková, Ph.D.

Radiodiagnostická klinika

1. LF UK a VFN v Praze

Kateřinská 30

128 08 Praha 2

e-mail: manuela.vaneckova@vfn.cz