Historie neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra, vývoj diagnostických kritérií

Souhrn

Eugéne Devic na konci 19. století definoval neuromyelitis optica (NMO) jako monofázický syndrom charakterizovaný bilaterální optickou neuritidou a akutní myelitidou. Pokud se však podíváme na celé 19. století, pak ještě před zavedením termínu NMO nacházíme publikace o koincidenci akutního postižení zrakových nervů a míchy jiné etiologie než při neurosyfilis. Ve 20. století se výrazně rozšířil původní koncept monofázického syndromu na převážně relaps remitentní onemocnění i s dalšími klinickými projevy mimo zrakové nervy a míchu, např. s postižením mozkového kmene. Právě pro rozšíření klinického obrazu se v roce 2007 publikovala kritéria také pro onemocnění ze širšího spektra NMO s poslední revizí v roce 2015. Významnou roli v tomto sehrál objev protilátek proti akvaporinu-4 v roce 2004. Tyto sérové autoprotilátky jsou součástí diagnostických kritérií a umožnily definitivně odlišit toto onemocnění od RS. Stanovení těchto protilátek zlepšuje diagnostiku autoimunitních zánětlivých onemocnění CNS.

Klíčová slova:

historie – neuromyelitis optica a onemocnění širšího spektra – diagnostická kritéria – roztroušená skleróza – MOG encefalomyelitida

Úvod

Neuromyelitis optica (NMO; známá též jako Devicův syndrom) a onemocnění jejího širšího spektra (NMO spectrum disorders; NMOSD) jsou autoimunitní onemocnění CNS typicky postihující zrakové nervy, míchu, mozkový kmen a méně často i supratentoriální oblasti [1,2]. Původní koncept monofázického syndromu s bilaterálním postižením zrakových nervů a míchy se během 20. a 21. století značně změnil – např. se rozšířilo klinické spektrum možného postižení (např. oblast mozkového kmene, diencefala atd.). Ještě před více než 100 lety pacienti často umírali během první ataky (na respirační selhání nebo sepse z dekubitů nebo při retenci močové) [3]. S nástupem terapie kortikosteroidy a antibiotiky došlo ke zlepšení přežití pacientů a bylo jasné, že průběh nemoci je častěji relaps-remitentní (u 90 % pacientů) [1]. K definitivnímu odlišení NMO a RS výrazně přispěl objev autoprotilátek proti akvaporinu-4 (AQP4-IgG) [4,5]. Tyto protilátky nacházíme přibližně u 80 % pacientů a jsou pro toto onemocnění specifické [6]. Víme, že tyto protilátky hrají zcela zásadní roli v patogenezi NMO. Došlo k jejich zařazení do diagnostických kritérií pro NMO i NMOSD [2]. U přibližně 20 % pacientů s klinickým obrazem NMO však AQP4-IgG nenacházíme. Jedná se o heterogenní skupinu pacientů, přičemž část z nich vykazuje pozitivitu jiných autoprotilátek, např. proti myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu (MOG-IgG) [7,8]. Proto je tendence mluvit o spektru onemocnění histologicky charakterizovaných buď primární autoimunitní astrocytopatií, nebo oligodendrocytopatií [9,10].

Neuromyelitis optica v 19. století.

Časná historie NMO není příliš známá. Termín neuromyelitis optica („neuro-myélite optique aiguë“) byl představen Eugenem Devicem v roce 1894 na konferenci v Lyonu. Profesor Devic se svým studentem Fernandem Gaultem definovali pojem neuromyelitis optica jako monofázický syndrom charakterizovaný současným nebo těsně navazujícím rozvojem bilaterální optické neuritidy a akutní myelitidy [11,12]. Avšak už několik dekád před profesorem Devicem si zejména oftalmologové povšimli souvislosti mezi akutní slepotou a onemocněním míšním. Používal se termín „amaurose spinale“ / Spi-nale Amaurose“. Za autora tohoto termínu je považován Julius Sichel (1802–1886), který ve svém díle „Traité de l’ophthalmie, la cataracte et l’amaurose“ (1837) věnoval celou kapitolu této problematice a akcentoval potřebu důkladného neurologického vyšetření u pacientů s amaurózou. Soustředil se také na další příznaky mimo poruchy vizu, např. na necitlivost a poruchy hybnosti končetin, ale také na pocity skruží, mimovolní kontrakce končetin, poruchy sfinkterů, dušnost nebo kmenové okohybné parézy [3,13]. Postižení mozkového kmene u pacientů s NMO bylo akceptováno jako možný příznak amaurózy až po objevu protilátek proti AQP4-IgG, resp. MOG-IgG. Sichel také upozorňoval na různé typy spinálních amauróz, např. u kojících žen, přičemž některá recentní data poukazují na zvýšený výskyt relapsů v poporodním období u pacientek s NMO. Také jsou zde první zmínky o terapii u 14leté dívky s bilaterální poruchou vizu s přechodnou dilatací zornic a míšními bolestmi s kontrakcemi končetin, u které použili v terapii pijavice [3,13].

Dalším z lékařů, kteří publikovali o koincidenci myelitidy a amaurózy, byl oftalmolog Charles Joseph Frédéric Carron du Villards (1801–1860), který působil v řadě zemí. Při své práci v Jižní Americe léčil několik jedinců s koincidencí amaurózy a akutní myelitidy. Stejně jako Sichel použil termín „amaurose spinale“. V rámci terapie doporučoval „pouštění žilou“, u kterého se předpokládal protizánětlivý efekt. Také se používalo přikládání pijavic nebo baněk podél páteře [3,14]. Další z významných lékařů 19. století byl Joseph Pierre Eleonor Pétrequin (1809–1876), který také publikoval o případu koincidence amaurózy a zánětu míšního. Kromě klinického popisu se však Pétrequin detailně zabýval i patologickým nálezem. Na mozku, mozečku a míšních obalech nenalezl nic neobvyklého, ale zaznamenal zejména hnědošedé zbarvení míchy a ztenčení míšní tkáně distálně od výstupu nervus vagus. Na sítnici a optických nervech bylo přítomno kapilární překrvení. Pétrequin předpokládal, že onemocnění pacientů je způsobeno patologickým složením krve – „amaurose dyscrasique“ (využil tedy Galénův termín dyscrasia) [15,16]. Je to pozoruhodné, protože řada dalších později publikovaných prací jiných autorů spíše předpokládala poškození zrakových nervů jako následek poškození míchy a z ní vycházejících sympatických nervů. Pétrequinovu teorii podpořila v roce 1896 práce Karla Katze (1869–1944) a Theodora Karla Gustava von Lebera (1840–1917), kteří na základě podobností v poškození optických nervů a míchy předpokládali stejnou „noxu“ v krvi, která toto poškození způsobuje. Více než 100 let pak trvalo, než ony „noxae“ u pacientů s NMO byly objeveny – autoprotilátky proti AQP4-IgG a MOG-IgG [3,4,8,15]. Sichelův koncept „amaurose spinale / spinal amaurosis“ byl převzat a publikován v dalších významných knihách své doby, přičemž v německém očním lékařství nacházíme pojem „Spinal-Amaurosen“ (tedy množné číslo) odlišovaný od „Cerebral-Amaurosen“. Maxmilian Joseph Chelius ve své knize z roku 1843 („Handbuch der Augenheilkunde“) řadil mezi symptomy spadající pod tento pojem parestezie, parézy bez nebo se spasticitou, pocity skruží, arytmie, poruchy sfinkterové a další [17].

Edward Octavius Hocken byl anglickým oftalmologem, který v roce 1841 v časopisu Lancet použil také termín „spinal amaurosis“ a popsal případ dítěte s míšní lézí a bilaterální slepotou, která se pak v týdnech upravovala [18]. Významný byl také tím, že přemýšlel nad možnými souvislostmi a příčinou tohoto syndromu a spekuloval o přímém šíření procesu z míchy. Dále předpokládal, že různé nemoci míšní mohou vyústit v postižení zrakových nervů a slepotu (kompletní nebo inkompletní). Nepodařilo se zjistit, zda byl nebo nebyl ovlivněn Sichelem [19].

V druhé polovině 19. století ustoupil původní význam „spinal amaurosis“ do pozadí. Převažovaly případy a publikace týkající se možné asociace amaurózy a postižení míšního (tabes dorsalis) u neurosyfilis a někdy se termín „spinal amaurosis“ používal právě v souvislosti s tímto infekčním onemocněním. Někteří autoři zdůrazňovali různé typy míšních amauróz. Christian Georg Theodor Ruete ve své knize „Lehrbuch der Ophthalmologie für Aerzte und Studierende“ upozorňoval, že neurosyfilis je jen jedna z možných příčin míšních amauróz [20]. Zdůrazňoval při tom práci Antonia Portala (1742–1832) z roku 1804, který popsal pravděpodobně prvního pacienta s možnou diagnózou NMO v západní literatuře. Byl jím Marquise de Causan, který akutně ztratil vizus a hybnost z důvodu zánětu optických nervů a míchy, aniž by bylo přítomné postižení mozku. U tohoto pacienta nebyla přítomna tabická porucha hybnosti [21].

Koincidence amaurózy a míšního postižení nebyla opomenuta ani anglicky píšícími autory, kde jsou významné zejména práce jednoho z průkopníků užití oftalmoskopu, Thomase Clifforda Allbutta (1836–1925), např. „On the ophthalmoscopic signs of spinal disease“ [22].

V 80. a 90. letech 19. století byla publikována řada případů pacientů, které odpovídaly klinickému obrazu klasické NMO. Zásadní význam pak měla již zmiňovaná přednáška Eugena Devica na kongresu v Lyonu v roce 1894, kde ukotvil termín neuromyelitis optica [11]. Sám pojem neuromyelitis se objevil v medicíně již v předchozích dekádách, ale v jiném významu, např. jako zánět obratlů nebo jako „ascending neuromyelitis“ ve smyslu Landryho vzestupné obrny [3].

Devicovo označení NMO v následujících dekádách zůstává, ale vyvíjí se jeho pojetí, rozšiřuje se koncept, diagnostická kritéria a přístup k terapii.

Neuromyelitis optica ve 20. a 21. století

Pro 20. století je ve vztahu k NMO charakteristická otázka vztahu této nemoci a RS. Ta zaměstnávala neurology po více než jedno století. Jedním ze zastánců teorie jednoho onemocnění byl i Russell Brain, který se ve své práci o RS a NMO z roku 1930 domníval, že jejich klinické a patologické rozdíly jsou jen v intenzitě a tíži, což není odůvodněním pro jejich oddělení [23]. Velmi špatná prognóza se zlepšila až terapeutickým užitím kortikosteroidů, antibiotik (v případě infekčních komplikací), plazmaferéz a chronické imunosupresivní léčby ve 20. století. Zlepšilo se přežití pacientů a bylo evidentní, že průběh nemoci je nejčastěji relaps-remitentní. Další poznání přišlo s pokrokem v zobrazovacích technikách (zejména MR) a v laboratorních metodách. Definitivní odlišení NMO a RS umožnil až objev NMO-IgG/AQP4-IgG v séru pacientů [4], kteří naplnili Wingerchukova diagnostická kritéria z roku 1999. Tato kritéria se snažila o maximální odlišení pacientů s NMO od RS na základě klinického obrazu a nálezu při zobrazovacích vyšetřeních, popřípadě při analýze likvoru (tab. 1). Wingerchuk et al revidovali případy pacientů s diagnózou NMO z let 1950–1993 léčených na Mayo Clinic. Tito pacienti naplňovali původní Devicův koncept pro NMO. Je zde patrné, že kromě absolutních kritérií optické neuritidy a myelitidy je zde také podmínka absence lézí mimo tyto dvě lokality CNS. Vedlejší kritéria se opírala o zobrazení pomocí MR nebo vyšetření mozkomíšního moku. Přičemž bylo potřeba naplnit aspoň jedno hlavní podpůrné a dvě vedlejší podpůrná kritéria [24].

První stanovení autoprotilátek u NMO probíhala na tkáňových řezech mozečku primáta, kde byl u části pacientů poměrně typický vzorec barvení (perivaskulárně, subpiálně atd.). Nebyl znám cílový antigen těchto protilátek, a proto byly pojmenovány NMO-IgG (neuromyelitis optica imunoglobulin G) [4]. Až o rok později byl definován cílový antigen těchto protilátek, akvaporin-4, což pak vedlo k označení AQP4-IgG (akvaporin-4 imunoglobulin G) [5]. V souvislosti s pokrokem zobrazovacích technik (zejména MR) se u NMO také objevuje termín longitudinálně extenzivní (transverzální) myelitida (longitudinally extensive transverse myelitis; LETM), tedy myelitida, která dosahuje nebo přesahuje 3 obratlové segmenty při zobrazení páteře pomocí MR [25]. Tento pojem nesouvisí s klinickým pojmem transverzální myelitidy v naší terminologii. Někteří kritici také namítají, že by se měl používat termín myelopatie, nikoliv myelitida, protože o etiologii těchto dlouhých lézí nelze pouze z nálezů na MR usuzovat. Podání kontrastní látky a případný charakter sycení těchto ložisek může v určení zánětlivé etiologie napomoci. LETM je typická, avšak nikoliv specifická pro pacienty s NMO.

Případný nález LETM a pozitivita NMO-IgG/AQP4-IgG byla zakomponována do revidovaných kritérií pro NMO dle Wingerchuka z roku 2006 (tab. 2) [25]. Dále se také zjistilo, že poměrně velké procento pacientů má již v počátku nemoci změny na MR mozku (typicky asymptomatické), což vedlo ke změně podmínek v diagnostických kritériích. Stále byla zachována podmínka diseminace nemoci v prostoru. Pacient tedy musel naplnit obě hlavní kritéria – tedy rozvinout optickou neuritidu a akutní myelitidu. Dále musela být také splněna dvě ze tří vedlejších kritérií (nález LETM nebo pozitivita AQP4-IgG v séru nebo nález na MR mozku nenaplňující kritéria pro RS).

Vyvstala však otázka, jak postupovat u pacientů, kteří např. trpí jen recidivující optickou neuritidou (ON) a mají pozitivitu AQP4-IgG, tudíž u nich nebyla naplněna obě hlavní kritéria? Pacienti s pozitivitou těchto autoprotilátek mají velmi vysoké riziko další ataky a s tím spojeného neurologického deficitu. Objevily se proto různé termíny, jak označit tuto skupinu, např. „high risk“ pro NMO, limitované formy NMO apod. V roce 2007 Wingerchuk et al uvedli termín „spektrum neuromyelitis optica“ (NMOSD) [1]. Zde je nutné zdůraznit, že tato kritéria vedla často k jinému chápání vymezení této skupiny (tab. 3). Někteří autoři sem např. řadili pouze pacienty s pozitivitou AQP4-IgG.

Situace se výrazně zlepšila publikací posledních kritérií pro NMOSD v roce 2015, která dnes používáme v běžné klinické praxi. Jedná se o konsenzus mezinárodního panelu odborníků. Tato kritéria přikládají vysokou váhu pozitivitě AQP4-IgG v séru pacienta. Jejich výhodou je zejména možnost stanovení diagnózy již po první atace v případě pozitivity AQP4-IgG v séru pacienta. Dále se zde akceptuje mnohem širší skupina příznaků, které mohou být nově akceptovány jako projev této nemoci. Není zde podmínka diseminace procesu v prostoru, která byla zakomponována v diagnostických kritériích pro NMO z roku 1999 a 2006, pokud je přítomna pozitivita AQP4-IgG. Naopak podmínka diseminace v prostoru je zachována v případě pacientů s negativitou AQP4-IgG (minimálně 2 různé jádrové klinické charakteristiky, z toho aspoň jedna je myelitida, ON nebo syndrom area postrema). Akceptovaly se i další kmenové syndromy jako možná ataka NMOSD. U příznaků jako narkolepsie či akutní cerebrální nebo diencefalický syndrom je potřeba vždy naplnit požadavky při zobrazení MR, které jsou také vyžadovány v případě negativity AQP4-IgG a jednotlivých syndromů (tab. 4) [2].

Dalším významným momentem bylo využití cell-based assay (CBA) ke stanovení protilátek proti MOG-IgG, které byly popsány asi u 10–15 % pacientů s AQP4-IgG^negNMOSD. Tyto protilátky byly v minulosti popisovány až u 40 % pacientů s klinicky izolovaným syndromem, ale zde byly protilátky měřeny pomocí ELISA kitů, což se později ukázalo jako nevhodné a zatížené falešnou pozitivitou danou použitím nenativního proteinu [27]. MOG-IgG jsou dále asociovány i s dalšími onemocněními, jako je akutní diseminovaná encefalitida, encefalitida s epilepsií atd. V roce 2018 se pokusili formulovat první diagnostická kritéria Jarius et al (tab. 5) [28]. Tato kritéria zatím nejsou validována a musíme být velmi obezřetní v rámci procesu vyloučení jiné diagnózy. Pozitivita MOG-IgG v séru je podmínkou diagnózy MOG encefalomyelitidy. Ke stanovení těchto protilátek musíme použít metodu CBA. Tyto assaye mohou být komerčně dostupné nebo jsou prováděny ve specializovaných laboratořích. Velmi dobrá shoda jednotlivých CBA je u vysokých titrů protilátek a u jasně negativních vzorků, u hraničních nálezů se jednotlivé laboratoře liší [29]. Výsledky je potřeba interpretovat v kontextu klinických a zobrazovacích metod, popř. výsledků vyšetření likvoru (výrazná pleiocytóza, typicky absence oligoklonálních pásů). Také není zcela vyjasněna možnost pozitivity těchto protilátek u RS, ale v této skupině je pozitivita vzácná [30].

V československé neurologii 20. století se pojem neuromyelitis optica příliš neobjevoval. Dlouho se tradoval pohled na NMO jakožto těžkou variantu RS, která je v Evropě zcela raritní. Jedna kazuistika publikovaná na toto téma byla práce Doudlíka et al „Neuromyelitis optica jako parainfekční komplikace planých neštovic“ z roku 1975. Jednalo se o případ 15leté dívky, která po 8 dnech od výsevu eflorescencí varicely vyvinula transverzální míšní lézi. Za necelý týden se stav komplikoval bilaterální optickou neuritidou s těžkou poruchou vizu s výrazně obleněnou přímou fotoreakcí zornic a nálezem peripapilárního edému. Terapeutický postup spočíval v podání prednisonu, vitaminů B a penicilinu. Stav se začal zlepšovat po 3 týdnech. K výrazné, skoro plné úpravě neurologického nálezu dívka dospěla za 9 měsíců [31]. Lze jen spekulovat o případné pozitivitě protilátek. Nicméně klinický obraz spíše odpovídá NMO u pacientů s pozitivitou MOG-IgG, u kterého bývá těžká bilaterální ON s peripapilárním edémem a také velmi dobrá odpověď na kortikosteroidy s prakticky úplnou úpravou stavu. Tyto protilátky také nacházíme častěji u dětí. Zde vídáme průběh monofázický nebo může být delší latence mezi atakami v porovnání s AQP4-IgG^pozNMOSD [8,32].

Současný pohled na historii a vývoj diagnostických kritérií

Tento článek přináší poohlédnutí za historií NMO v 19. století od prvních pozorování koincidencí akutního rozvoje amauróz a míšní symptomatiky definované Sichelem („amaurose spinale“) přes formulaci a ukotvení termínu neuromyelitis optica Devicem a Gaultem až po vývoj diagnostických kritérií pro NMO (v roce 1999 a 2006), respektive NMOSD (v roce 2007 a 2015).

Velký zlom v pohledu na tento syndrom nastal s objevem NMO-IgG (AQP4-IgG). Ukončil dlouhá desetiletí diskuzí, zda se jedná o variantu RS nebo samostatné/samostatná onemocnění. Je zajímavé, že Devic prezentoval NMO jako syndrom, nikoliv jako nemoc, což se zdá v tuto chvíli vhodnější, protože víme, že přibližně 3/4 pacientů mají v séru pozitivní AQP4-IgG a jedná se o primární astrocytopatii, u které demyelinizace nastupuje sekundárně. Na druhou stranu další čtvrtina pacientů netvoří homogenní skupinu. Proto je lépe se na NMO dívat jako na klinický syndrom. Dále je potřeba akceptovat i mnohem širší klinický obraz u AQP4-IgG nebo MOG-IgG pozitivních pacientů, než který viděl Devic a Gault, proto se zavedl termín NMOSD.

V diagnostických kritériích z roku 1999 je postižení mimo zrakové nervy a míchu vylučujícím kritériem pro NMO. To se změnilo po objevu AQP4-IgG a následně u revizí těchto kritérií v roce 2006. Stále zde však byla podmínka diseminace procesu v prostoru. Tato podmínka byla zrušena až v kritériích pro NMOSD (2015), pokud prokážeme pozitivitu protilátek proti AQP4 v séru. Pacienti pak mohou být léčeni již s první atakou. V případě jasného klinického obrazu, ale s negativitou AQP4-IgG, mohou výrazně napomoci nálezy na MR pro příslušnou postiženou lokalitu, které jsou začleněny i do diagnostických kritérií pro NMOSD z roku 2015.

Objev MOG-IgG u pacientů s typickým klinickým obrazem pro NMO přinesl další otázky. Měli by být tito pacienti klasifikování dle kritérií pro NMOSD? I vzhledem k částečně odlišnému průběhu choroby a odpovědi na terapii byla publikována kritéria pro MOG encefalomyelitidu. Pro tyto pacienty musí být navrženy vlastní klinické studie sledující efekt léčby.

Co můžeme očekávat v následujících letech v rámci diagnostických kritérií? Je možné, že další revizí kritérií pro NMOSD bude snaha o vyčlenění pacientů s pozitivitou MOG-IgG. Může dojít také k další úpravě kritérií pro MOG encefalomyelitidu, která zatím nejsou validována.

Závěr

Za pojmy míšní slepota, NMO nebo NMOSD je ukryta více než 200letá historie klinického pozorování a vědeckého bádání, které umožnily poodkrýt tajemství tohoto syndromu. Těžko by se k základním poznatkům došlo bez pokroku zobrazovacích a laboratorních metod. Bez prvotních klinických pozorování, kritického myšlení a úvah neurologů či oftalmologů o možné společné etiologii by NMO stále byla považována za variantu RS s těžkým průběhem.

Grantová podpora

Podpořeno projektem Progres Q27/LF1.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Petra Nytrová, Ph.D.

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd

1. LF UK a VFN v Praze

Kateřinská 30

128 08, Praha 2

e-mail: petra.nytrova@lf1.cuni.cz