Refrakterní myastenia gravis – klinická charakteristika a možnosti bio­logické léčby

Souhrn

Refrakterní myastenia gravis představuje i v éře výrazného pokroku v dia­gnostice a terapii této autoimunitní choroby závažný medicínský i socioekonomický problém. Článek se věnuje imunopatogenezi myastenia gravis, charakteristice onemocnění, klinickým souvislostem z hlediska rizikových skupin pacientů, kvantifikaci neurologického deficitu a léčebným možnostem zaměřeným na bio­logickou léčbu.

Klíčová slova:

myastenia gravis – MuSK – refrakterní forma – klinická charakteristika

Úvod

Myastenia gravis (MG) – myastenie je chronické heterogenní autoimunitní onemocnění zprostředkované protilátkami, které blokují nervosvalový přenos. Protilátky jsou namířeny proti receptorům a proteinům v oblasti postsynaptické membrány nervosvalové ploténky [1–3]. Zásadní roli má v imunopatogenezi MG porucha T a B lymfocytů s dysfunkcí T regulujících buněk [4]. MG lze klasifikovat na základě průkazu patologických protilátek. U 80–85 % nemocných lze prokázat protilátky proti acetylcholinovému receptoru (AChR). Vazba těchto protilátek k faktorům komplementu indukuje tvorbu membrány atakujícího komplexu, který destruuje postsynaptickou membránu a snižuje počet funkčních AChR [5–7]. U cca 5 % pacientů se nalézají protilátky proti svalově specifické tyrozinkináze (muscle-specific tyrosine kinase; MuSK), která je nezbytná pro shlukování AChR, což je podmínkou normálního nervosvalového přenosu [8]. Ve 2–3 % případů lze prokázat protilátky proti nízkodenzitnímu lipoproteinovému receptoru 4 (low-density lipoprotein receptor related protein 4; LRP4), který je receptorem pro agrin a tvoří komplex s MuSK [9]. Protilátky proti titinu jsou často přítomny u MG asociované s tymomem nebo u pacientů vyššího věku. Byly referovány i ně­kte­ré další protilátky (proti agrinu, kolagenu Q, cortactinu, Kv1.4) a další, u nichž nelze s jistotou soudit na jejich imunopatogenetický efekt [10]. U cca 15 % pacientů nelze prokázat žádné protilátky (seronegativní MG). Dle histologických nálezů tymu lze u MG pozorovat folikulární hyperplazii, atrofii nebo tymom [11]. Forma juvenilní (prepubertální, pubertální nebo postpubertální) nebo adultní (s časným vznikem do 50 let nebo s pozdní manifestací) je rozlišována v závislosti na věku manifestace. Dle rozsahu postižení lze diferencovat oční nebo generalizovanou MG [6].

Onemocnění je charakterizované kolísající svalovou slabostí a unavitelností. Příznaky MG se mohou projevovat poruchou řeči, obtížným polykáním nebo žvýkáním, dušností, ptózou a/ nebo diplopií a slabostí končetin, což má značný vliv na kvalitu života [12,13]. V posledních 50 letech došlo ke zlepšení přesné a rychlé dia­gnostiky onemocnění, ale i k zavedení moderních a efektivních léčebných postupů. Léčbou první volby jsou inhibitory cholinesterázy, nejčastěji pyridostigmin. V případě progrese onemocnění nebo manifestace slabosti orofaryngeálních nebo respiračních svalů je doporučeno nasazení kortikosteroidů, většinou v kombinaci s imunosupresivy (IS), nejčastěji s azatioprinem, cyklosporinem nebo mykofenolát mofetylem. Tymektomie se provádí u MG s časnou manifestací nebo u MG asociované s tymomem spolu s jeho exstirpací. „Záchrannou léčbou“, indikovanou u myastenické krize nebo rizika jejího rozvoje, je léčba pomocí intravenózního imunoglobulinu (IVIG) případně výměnné plazmaferézy (VPF) či imunoadsorbce (IA) [14]. Grob et al studovali v letech 1940–2000 epidemiologické údaje 1 976 pacientů s MG. Úmrtnost se v období mezi 30. lety minulého století do roku 1955 snížila ze 70 na 30 %. V recentní analýze 677 pacientů se úmrtnost na komplikace související s MG pohybovala kolem 2 %. Během stejného období se odhadovaná prevalence MG zvýšila 10×, z 1/ 200 000 na 1/ 17 000 [15]. Incidence se pohybuje dle dat z let 1950–2007 mezi 1,7–21,3 případů na milion [16].

Přes zdokonalení léčebných strategií a zlepšení prognózy onemocnění se u části pacientů nedaří navodit dlouhodobou klinickou remisi [17,18]. Zhruba 10–20 % pacientů je refrakterních na standardní léčbu v rámci heterogenního klinického průběhu, protilátkového profilu, přítomnosti komorbidit apod. Zároveň se nabízejí nové terapeutické možnosti, které mohou tyto refrakterní formy onemocnění příznivě ovlivnit, zejména v souvislosti s rozvojem bio­logické léčby [19–21].

Definice refrakterní myastenie

V současné době není k dispozici jednotná definice refrakterní MG (rMG), liší se dle různých literárních zdrojů [18,22–24]. O sjednocení různých charakteristik se pokusili Mantegazza s Antozzim, jak je patrné z tab. 1 [25].

Klinické faktory u refrakterní myastenie

Longitudinální studie se ukázaly jako nejvhodnější pro identifikaci faktorů, které jsou výrazně asociovány s rMG. Sush et al analyzovali během 8 let data u 128 pacientů. Celkem 19 z nich (14,8 %) bylo klasifikovaných jako refrakterní. Tito nemocní byli v období iniciálních příznaků výrazně mladší (medián 36 let) proti nerefrakterním (medián 60 let). Bylo zřejmé vyšší zastoupení žen (74 vs. 47 %) přičemž byl zohledněn fakt bimodálního věkového rozložení u MG. Protilátkový profil byl k dispozici u 115 nemocných, z čehož 47 % pacientů s rMG bylo MuSK pozitivních Bylo též zjištěno, že nemocní s rMG měli vyšší pravděpodobnost výskytu tymomu (45 proti 14 % bez tymomu) [23].

Několik studií ukázalo, že myastenické krize a časté exacerbace jsou častější u pacientů s rMG než u těch, jejichž onemocnění je pod kontrolou [26,27]. Retrospektivní multicentrická studie ukázala, že 13 pacientů s rMG absolvovalo celkem 10 pobytů na jednotce intenzivní péče během jednoho roku oproti sedmi pacientům, u nich bylo onemocnění pod kontrolou [26]. V další retrospektivní analýze bylo zjištěno, že 13 pacientů s rMG uvedlo 44 závažných exacerbací, které významně ovlivňovaly jejich denní aktivity [28]. Potenciál ekonomického dopadu nákladů vynaložených na léčbu pacientů v kritických stavech je zřejmý.

Výskyt obstrukční spánkové apnoe je vyšší u pacientů s MG než u běžné populace. Bylo prokázáno, že poruchy spánku korelují s obtížným dosažením klinické remise a vyšší prevalencí u pacientů s rMG [29,30]. Probíhající onemocnění může zasahovat do pracovní schopnosti, protože po krátkém časovém limitu dochází v řadě případů k akcentaci svalové slabosti a unavitelnosti, což omezuje nezávislost a flexibilitu nemocného. Japonská studie z roku 2005 prokázala významnou pozitivní korelaci mezi rMG a ztrátou zaměstnání s následným finančním dopadem na pacienta a jeho rodinu [31].

Klasifikace a škály myastenie

Klasifikace a škály MG byly vyvíjeny zejména pro účely klinických studií (vstupní kritéria, vyhodnocení léčby), ně­kte­ré z nich lze využít i v běžné klinické praxi [32].

MGFA klinická klasifikace

MGFA klinická klasifikace (Myasthenia Gravis Foundation of America; MGFA) kategorizuje MG retrospektivně (dle nejhoršího pozorovaného stavu) do 5 tříd dle stupně svalové slabosti [33]. I. třída odpovídá postižení extraokulárních svalů, V. třída intubaci pro myastenickou krizi. II.–IV. třída hodnotí lehkou, střední až těžkou slabost buď převážně pletencového svalstva (podtřída „a“) nebo orofaryngeálního svalstva (podtřída „b“). Pacienti s rMG mívají klasifikaci MGFA III–V [34].

Kvantitativní skóre MG

Kvantitativní skóre MG (Quantitative MG score; QMG) se používá k hodnocení závažnosti onemocnění. Obsahuje 13 položek, které kvantitativně vyjadřují objektivní slabost nebo unavitelnost různých svalových skupin. Skóre se pohybuje mezi 0–39 body [35].

MG škála denních aktivit

MG škála denních aktivit (MG Activities of Daily Living; MG-ADL) je subjektivní dotazník, hodnotící 8 otázkami běžné denní činnosti od 0 do 3 stupňů. Celkové skóre je v rozmezí 0–24) [36].

Manuální svalový test

Manuální svalový test (Manual Muscle Test; MG-MMT) kvantifikuje sílu 12 svalových skupin dle stupně odporu pacienta, který vyvine proti vyšetřujícímu. Celkové skóre se pohybuje od 0 do 120 [37].

Kompozitní škála

Kompozitní škála (Myasthenia Gravis Composite; MGC) je 10bodový nástroj obsahující složky skóre QMG, MG-ADL a MMT, které pokrývají nejčastěji postižené svalové skupiny MG [38]. Jedná se o vážené skórování jednotlivých položek, z nich ně­kte­ré spočívají v subjektivním, jiné v objektivním vyhodnocení. Hodnoty skóre mohou být v rozmezí 0–50. MGC byla validována do češtiny [39].

Dotazník kvality života

Dotazník kvality života (Myasthenia Gravis Quality of Life 15; MG-QOL15) hodnotí fyzický, psychický a sociální vliv MG na život pacienta [40]. Je publikována česká validovaná verze [41].

MGFA postintervenční stav

MGFA postintervenční stav (MGFA Post-intervention Status; MGFA-PIS) se používá k vyhodnocení efektu terapie v klinických studiích. Je uveden v tab. 2 [33].

Léčebné možnosti

Terapeutické možnosti rMG byly donedávna omezené. Léčebný potenciál má chronické podávání IVIG, opakované cykly VPF nebo IA, výjimečně i vysokodávkovaná aplikace cyklofosfamidu nebo nemyeloablativní transplantace hematopoetických kmenových buněk [42,43]. Biologická terapie byla do léčebného arzenálu zařazena teprve v roce 2018, kdy byl registrován první lék v indikaci generalizované rMG. Další léky se používají buď off label, u jiných budou v dohledné době zahájeny studie fáze III, u ně­kte­rých probíhá fáze II nebo jsou v preklinickém ověřování bezpečnosti a účinnosti [44].

Rituximab

Rituximab (RTX) je chimérická (myší-lidská) monoklonální protilátka proti antigenu CD20, což je neglykolyzovaný fosfoprotein. Mezi mechanizmy účinku patří cytotoxická reakce vyvolaná aktivací komplementu protilátkami zprostředkovaná buněčná cytotoxicita, tedy aktivace na protilátce dependentních cytotoxických buněk (aktivace receptoru Fc na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk). Přímá vazba RTX na antigen CD20, který kontroluje vápníkový kanál v průběhu buněčného cyklu, vyvolává apoptózu, jejímž konečným výsledkem je smrt B lymfocytů [45]. Mezi schválené léčebné indikace patří nehodgkinské lymfomy, chronická lymfocytární leukemie, granulomatóza s polyangiitidou a revmatoidní artritida.

U MG bylo prvně referováno podání RTX u 9letého dítěte v roce 2003 [46]. Kromě kazuistik byly publikovány 2 systematické přehledy a několik malých nekontrolovaných studií. První sumarizovaný přehled v rámci metaanalýzy 15 observačních studií byl pub­likován v roce 2005. Ve skupině 168 nemocných byla referována příznivá léčebná odpověď na RTX u 83,9 % pacientů, z nichž většina měla rMG. Nežádoucí účinky byly pozorovány u 4,2 % nemocných (4 pacienti měli infekční komplikace, 2 měli protrahovanou depleci B buněk a jeden srdeční selhání po 3. infuzi RTX) [47]. Další přehled, analyzující 47 prací obsahujících 169 pacientů uvádí, že po léčbě RTX dosáhlo dle PIS 44 % pacientů stavu minimální manifestace (MM) a 27 % dospělo do kompletní stabilní remise (complete stable remission; CSR) nebo farmakologické remise (pharmacological remission; PR) ve srovnání s placebem. Statisticky významně větší podíl nemocných dosáhl těchto výsledků ve skupině subjektů s protilátkami proti MuSK (p < 0,001). Prediktory příznivé léčebné odpovědi byly přítomnost protilátek proti MuSK a mladší věk. U pacientů s dostupnými údaji o bezpečnosti byly nežádoucí účinky hlášeny u 14 % pacientů. Šlo o agranulocytózu a pneumonii, bronchitidu, dušnost, infarkt myokardu, zimnici, cukrovku, arte­riální hypertenzi, exantém, svědění, reaktivaci perorálního herpes zoster a spondylodiscitidu [48]. Jedna z nejobsáhlejších je recentní retrospektivní rakouská studie, která analyzovala 56 pacientů. Celkem 69,6 % z nich mělo protilátky proti AChR, 25 % proti MuSK. Tři měsíce po léčbě RTX byla u 26,4 % pacientů navozena klinická remise. Při posledním sledování (medián 20 měsíců) byla remise přítomna u 42,9 % pacientů a dalších 25 % mělo minimální projevy. Remise byla častější u pacientů s protilátkami proti MuSK oproti pacientům s protilátkami proti AChR (71,4 vs. 35,9 %; p = 0,022). Léčba RTX byla bezpečná. Přítomnost protilátek proti MuSK nezávisle předpovídala remisi po RTX [49].

V off label indikaci rMG existuje „hematologické“ či „revmatologické“ léčebné schéma. V prvním případě se podává 375 mg/ m² plochy tělesného povrchu ve 4týdenních cyklech a tato dávka se opakuje po 26 týdnech. Je možné i podání 1 000 mg RTX s opakováním po 14 dnech. Efekt léčby se pak vyhodnocuje po 26 týdnech s případným opakováním léčebné aplikace. Ze studie, která ověřovala nejoptimálnější způsob dávkování RTX, vyplývalo, že nejefektivnější léčbou je podávání v dávce 375 mg/ m² /  4 týdny a pak 2× po měsíci (protokol 4 + 2) [50]. Na otázku trvání léčebného podání RTX se snažila odpovědět menší retrospektivní studie. U 16 pacientů bylo klinické zlepšení pozorováno souběžně s úplným vysazením nebo snížením jiných imunoterapií, přičemž všichni pacienti dosáhli CSR, PR nebo MM. Devět pacientů (56 %) mělo recidivu během průměrného sledování 36 (rozmezí 24–47) měsíců. Sedm pacientů (44 %) zůstalo bez relapsu s průměrným sledováním 47 (rozmezí 18–81) měsíců od poslední léčby RTX (47 vs. 30 %; p = 0,02). [51]. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie fáze II (BeatMG), prezentovaná na kongresu AAN v roce 2018, nenaplnila hlavní cíl sledování – pokles dávky prednizonu po léčbě RTX, který nebyl statisticky významný (60 vs. 56 %) [52]. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (RINOMAX) probíhá ve Švédsku za účasti 60 subjektů, aby zhodnotila bezpečnost a účinnost RTX u pacientů s nově dia­gnostikovanou generalizovanou MG. Studie porovnávala změnu QMG a denní dávky prednizonu mezi skupinami léčenými RTX a placebem po 16 týdnech [53]. Dle mezinárodního konsenzu pro léčbu MG případové studie a menší případové studie naznačují, že pacienti s MG, zejména s protilátkami proti MuSK, vykazují po léčbě přesvědčivé zlepšení [14]. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla referována výjimečně v jiných indikacích než MG [54,55].

Eculizumab

Eculizumab (EKU) je inhibitor terminálního komplementu, který se specificky a s vysokou afinitou váže na protein komplementu C5, čímž brání jeho štěpení na C5a a C5b a tvorbě terminálního komplexu komplementu C5b-9 [56]. Již řadu let je indikován k léčbě paroxyzmální noční hemoglobinurie a atypického hemolyticko-uremického syndromu. K hodnocení účinnosti EKU v léčbě pacientů s refrakterní generalizovanou MG byly použity údaje 139 pacientů zařazených do randomizované, multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie fáze III – REGAIN (ECU-MG-301). Celkem 118 ze 125 (94 %) pacientů dokončilo 26týdenní léčebné období a 117 (94 %) pacientů bylo následně zařazeno do studie ECU-MG-302, otevřené, multicentrické, dlouhodobé, prodloužené studie zkoumající bezpečnost a účinnost léčby, ve které byli všichni pacienti léčeni EKU. Do studie ECU-MG-301 byli zařazeni pacienti s generalizovanou MG s pozitivními protilátkami proti AChR, třídou klinické klasifikace MGFA II–IV a celkovým skóre MG-ADL ≥ 6. Nemocní byli randomizováni do skupiny EKU (n = 62) nebo placebo (n = 63). Všichni pacienti zařazení do této studie byli pacienty s generalizovanou rMG a splňovali následující předem stanovená kritéria: 1. selhala léčba 2 nebo více IS (buď v kombinaci, nebo v monoterapii) trvající nejméně 1 rok, tj. pacient měl stále zhoršené MG-ADL navzdory léčbě IS; nebo 2. selhala alespoň jedna léčba IS a ke kontrole příznaků byla nutná chronická VPF nebo IVIG nejméně každé 3 měsíce po dobu předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli minimálně 2 týdny před zahájením léčby očkováni polyvalentní meningokokovou vakcínou vzhledem ke zvýšené náchylnosti k meningokokové infekci. Primárním cílovým parametrem ve studii ECU-MG-301 byla změna v celkovém skóre MG-ADL ve 26. týdnu oproti výchozí hodnotě. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre QMG ve 26. týdnu oproti výchozí hodnotě. Cílové parametry účinnosti (změna proti výchozí hodnotě) byly u MG-ADL –4,2 u EKU, proti placebu –2,3 (p = 0,0058), u QMG –4,6 u EKU proti placebu –1,6 (p = 0,006), u MGC –8,1 u EKU –8,1 proti placebu –4,8 a u MG-QoL-15 u EKU –12,6 proti placebu –5,4 (p = 0,0010). Ve studii ECU-MG-301 byl klinický respondér v celkovém skóre MG-ADL definován jako pacient, u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 3 body. Podíl klinických respondérů bez záchranné terapie ve 26. týdnu byl 59,7 % ve skupině léčené EKU v porovnání s 39,7 % ve skupině s placebem (p = 0,0229). Klinický respondér v celkovém skóre byl QMG definován jako pacient, u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 5 bodů. Podíl klinických respondérů bez záchranné terapie ve 26. týdnu byl 45,2 % ve skupině EKU v porovnání s 19 % ve skupině s placebem (p = 0,0018) [57,58].

Pokračující studie ECU-302 ukázala, že léčebný účinek EKU je udržován v průběhu nejméně 52 týdnů pokračování léčby pacientů, kteří byli původně v aktivní větvi. U pacientů, kteří přešli z placeba na EKU, došlo k významnému zlepšení oproti základní hodnotě v MG-ADL, které bylo pozorováno již v prvním týdnu léčby (–1,6; p < 0,0001). Většina léčebných účinků u těchto pacientů byla patrná do 8. týdne (–2,6; p < 0,0001) a dále nejméně 52 týdnů (–2,7; p < 0,0001). Podobně statisticky významné bylo zlepšení QMG, MGC a MG-QOL15. Nežádoucí účinky léčby nebyly závažné (častější infekce, zejména horních cest dýchacích, bolesti hlavy, nauzea apod.), nebyl hlášen výskyt PML [59]. Recentní práce analyzující data studie REGAIN po 3 letech (1 rok před zahájením a 2 roky po dobu trvání studie) zjistila, že míra exacerbace MG byla snížena o 75 % od počátku léčby (p < 0,0001). Zlepšení MG-ADL, svalové síly, funkčních schopností a kvality života bylo udržováno po dobu 3 let; 56 % pacientů dosáhlo MM nebo PR. Pacienti, kteří dostávali placebo během léčby EKU, zaznamenali rychlé a trvalé zlepšení během otevřené fáze studie (p < 0,0001) [60]. EKU byl v roce 2018 schválen v USA, Japonsku a zemích EU v indikaci rMG.

Efgartigimod/ ARGX-113 

Efgartigimod/ ARGX-113 je antagonista neonatálního Fc receptoru. Neonatální Fc receptor je lokalizován na Fc fragmentu imunoglobulinu G (IgG). Jde o recyklační receptor pro IgG, který brání jeho destrukci. Je odpovědný za udržování vysoké koncentrace IgG vč. autoprotilátek v krevním oběhu. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze II bylo zařazeno 24 pacientů s generalizovanou MG. Pacienti byli randomizováni tak, aby dostávali čtyři týdenní dávky 10 mg/ kg ARGX-113, nebo placebo. Primárním cílem studie byla bezpečnost a snášenlivost. Sekundární koncové ukazatele zahrnovaly účinnost měřenou změnou z výchozí hodnoty MG-ADL, QMG, MGC, MG-QoL15 a hodnocení farmakokinetických a farmakodynamických markerů. Primární analýza koncového bodu ukázala, že ARGX-113 je dobře snášen u všech pacientů, přičemž většina nežádoucích příhod (adverse event; AE) byla charakterizována jako mírná a považovaná za nesouvisející se studovaným léčivem. Nebyly hlášeny žádné závažné AE. Celkem 75 % pacientů léčených ARGX-113 mělo klinicky významné a statisticky významné zlepšení skóre MG-ADL (alespoň 2bodové snížení proti výchozím hodnotám) po dobu nejméně 6 po sobě následujících týdnů oproti 25 % pacientů léčených placebem (p = 0,0391). Klinický přínos byl ve skupině léčené ARGX-113 maximalizován od 1 týdne po podání poslední dávky, čímž se dosáhlo statistické významnosti proti placebové skupině (p = 0,0356) ve skóre MG-ADL. Pacienti v léčebném rameni vykazovali rychlé zlepšení onemocnění s jasným oddělením od placeba 1 týden po první infuzi. Všichni pacienti v léčebném rameni vykazovali rychlé a výrazné snížení celkových hladin IgG. Bylo zjištěno, že snížená aktivita onemocnění koreluje se snížením hladin patogenních IgG. ARGX-113 prokázal výrazné klinické zlepšení oproti placebu jak v MG-ADL, ale i QMG, MGC a MG-QoL15 [61]. V současné době byla zahájena studie fáze III (ADAPT).

Další možnosti léčby

Dalším lékem cíleným na depleci protilátek je humanizovaná monoklonální protilátka proti neonatálnímu Fc receptoru – rozanolixizumab (UCB7665), u nějž byla ukončena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II, která prokázala statisticky významný pokles QMG, MGC a MG-ADL, ale i IgG a protilátek proti AChR. Nebyly pozorovány závažnější nežádoucí účinky [62]. V letošním roce bude zahájena studie fáze III. Jinými potenciálními léky s možností ovlivnění rMG jsou abatacept (inhibitor T lymfocytů) [63], bortezomib (proteázový inhibitor) [64], RA101495 (subkutánní peptidový inhibitor složky 5 komplementu) [65] a CFZ533 (anti-CD40 monoklonální protilátka) [66].

Na stejnou cílovou molekulu jako EKU (složka komplementu C5) cílí jiná humanizovaná monoklonální protilátka – ravulizumab, jejíž výhoda proti EKU je podávání v 8týdenních intervalech. Tento rok je nejspíše plánováno zahájení randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické studie fáze III u inhibitorů komplementu naivních dospělých pacientů s generalizovanou MG s pozitivními protilátkami proti AChR k ověření bezpečnosti a účinnosti tohoto léčiva [67].

Vývoj dalších léků cílících na molekuly, zavzaté do rozvoje a udržování autoimunitního zánětu, lze očekávat v dohledné době.

Závěr

Myastenia gravis je imunopatogeneticky i klinicky heterogenní onemocnění. Ačkoliv jsou vypracovány dia­gnostické a terapeutické standardy, lékař se setkává s konkrétním pacientem, u nějž musí volit individuální léčebné postupy. Tak např. u MG asociované s protilátkami proti MuSK se na rozvoji onemocnění neúčastní komplement. Proto terapie EKU nemůže být účinná. Léčba rMG je výzvou k dosažení klinické remise u co největšího množství nemocných. Ačkoliv lze částečně predikovat rozvoj rMG, optimální by bylo nalezení bio­markerů, které by mohly pomoci při nasazení bio­logické léčby u vhodných pacientů ve správnou dobu. Centralizovaná péče o pacienty s MG je v ČR předpokladem pro správné vedení léčby.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Jiří Piťha

Neurologická klinika 1. LF UK

a VFN Praha

Kateřinská 468/30

120 00 Praha

e-mail: pithaj@seznam.cz

Přijato k recenzi: 9. 5. 2019

Přijato do tisku: 13. 8. 2019