Myotonická dystrofie – jednota v různosti

Souhrn

Myotonická dystrofie je nejčastější svalová dystrofie dospělého věku. Jde o autozomálně dominantní onemocnění charakterizované klíčovou triádou příznaků: svalová slabost, myotonie a katarakta. Podstatou je expanze trinukleotidových sekvencí CTG v genu DMPK u myotonické dystrofie 1. typu (MD1) a expanze tetranukleotidových sekvencí v genu CNBP/ ZNF9 u myotonické dystrofie 2. typu (MD2). Akumulace RNA potom vede k ovlivnění celé řady dalších genů, což je podkladem rozsáhlého postižení mnoha systémů. MD1 se manifestuje od narození do dospělosti a tíže a začátek koreluje s počtem opakování. MD2 se rozvíjí vždy pouze v dospělosti. Důležitý je také rozdíl v distribuci svalové slabosti. V případě MD1 jde především o mimické svalstvo, šíjové svalstvo a distální svaly horních a dolních končetin. U MD2 se jedná dominantně o kořenové svaly, především DK. Tato lokalizace také dala chorobě dříve používané synonymum: proximální myotonická myopatie. Na rozdíl od MD1, která má celosvětový výskyt, se MD2 dominantně vyskytuje ve střední Evropě a Skandinávii. U obou forem je postižen i převodní systém srdeční, kognitivní a exekutivní funkce, zažívací trakt a řada dalších orgánů. Onemocnění je u MD1 zpravidla závažnější než u MD2. Vzhledem k postižení řady systému, nejen svalů, je v péči o nemocné důležitý multidisciplinární přístup.

Klíčová slova:
myotonická dystrofie typ 1 – myotonická dystrofie typ 2 – proximální myotonická myopatie

Úvod

Myotonická dystrofie (MD) je nejčastější svalová dystrofie dospělých. Je charakterizována známou triádou příznaků: svalová slabost, myotonie, katarakta. Dále je přítomna celá řada systémových příznaků a autozomální dědičnost. První popisy pocházejí od Curschmanna, Battena a Steinerta [1– 3]. Původ choroby byl objeven v roce 1992, kdy byla popsána nestabilní expanze trinukleotidů (CTG)_n na dlouhém raménku 19. chromozomu [4]. Gen později dostal jméno DMPK (Dystrophic Myotonia Protein Kinase). Dva roky nato publikovali američtí autoři Thornton et al [5] a Ricker et al [6] popis pacientů s projevy MD, u kterých tuto nestabilní expanzi na 19q13.3 nenalezli. Také klinický obraz byl poněkud odlišný od dosud známého fenotypu. Hlavním rozdílem byla akcentace svalové slabosti v oblasti kořenového svalstva dolních končetin. Nazvali tedy tuto MD proximální myotonickou myopatií (PROMM). Později se začal používat termín myotonická dystrofie 2. typu (MD2) (jako kontrast k původní myotonické dystrofii 1. typu; MD1). Ranum et al [7] a Ricker et al [8] nalezli kauzální vztah nemoci k dlouhému raménku 3. chromozomu a Liquori et al [9] zjistili, že podkladem je nestabilní expanze tetranukleotidů v intronu 1 genu ZNF9 (Zinc Finger Protein 9). Tato oblast obsahuje motiv (TG)_n(TCTG)_n(CCTG)_n, který v případě standardní DNA má velikost 104– 196 pb. Expanze spojená s MD2 se týká tetranukleotidové repetice (CCTG)_n, kdy v případě onemocnění její počet vzroste na 75– 11 000. V současné době se místo ZNF9 používá název CNBP (Cellular Nucleic acid-binding Protein) nebo kombinace ZNF9/ CNBP. Jde tedy o dvě různé nemoci, které sdílejí řadu znaků a patogenetických mechanizmů, s podobnými diagnostickými přístupy a terapeutickými konsekvencemi.

Epidemiologie

Kombinovaná prevalence byla pro MD (diagnostikované klinicky) udávána 12,5/ 100 tis. obyvatel [10]. MD1 se vyskytuje celosvětově, v některých regionech je však výskyt zřetelně vyšší (Quebec, Baskicko), MD2 je naproti tomu vázána na středoevropský region a severní Evropu (Finsko) [11]. Ve Finsku byla provedena populační anonymní studie u dárců krve a prevalence pro MD2 byla 1/ 1 830 a pro MD1 1/ 2 760 [11]. Vzhledem k tomu, že se předpokládá 100% penetrance, lze kalkulovat souhrnnou prevalenci na 20 případů na 100 tis. obyvatel. V Německu je výskyt MD2 stejný jako MD1 [12], v České republice je prevalence MD2 podle údajů z registru vyšší než MD1 [13,14]. Můžeme se důvodně domnívat, že nejen v uvedených regionech je skutečný výskyt MD2 podstatně vyšší, než je udáván [10]. Jde často o lehčí postižení v pozdějším věku, což vede v řadě případů k chybné diagnóze nebo se potíže skrývají mezi jinými chorobami.

Molekulárně biologický podklad

Podkladem MD1 je mutace v genu DMPK. Gen je lokalizován na dlouhém raménku 19. chromozomu, má 14 exonů a 13 kb genomické DNA. U zdravých osob je počet opakování CTG na jedné alele v 3’nepřekládané oblasti genu DMPK mezi 5 a 37 (obr. 1). Počet 38– 50 je považován za premutaci, kdežto 51– 100 za tzv. protomutaci. Obě jsou nestabilní a mají tendenci ke zvyšování počtu opakování. Nosiči těchto pre- a protomutací jsou často asymptomatičtí nebo oligosymp­tomatičtí (např. pouze katarakta). Pacienti s klasickým adultním fenotypem MD1 mají zpravidla více než 100 opakování, nemocní s kongenitální formou více než 1 000 opakování. U MD1 je počet opakování úměrný tíži postižení a věku manifestace. Některé další korelace mezi genotypem a fenotypickými aspekty jsou nejasné: patrně pro nekonzistentní klinická data a různý stupeň nestability mutovaných alel v různých tkáních [15– 18]. V rodinách existuje zřetelná anticipace, tedy zhoršování klinického obrazu v dalších generacích. Příčinou je nestabilita tripletů v zárodečných buňkách. Ta je podstatně větší v mateřských alelách (děti s kongenitální formou MD1 se téměř výlučně rodí postiženým matkám), naopak nestabilita v mužských alelách může vést kromě expanze až v 6 % ke zkrácení expandovaného segmentu, dokonce až do normálních hodnot [17,19,20].

U MD2 je opakování (CCTG)_n částí komplexního motivu (TG)_n(TCTG)_n(CCTG)_n(NCTG)_n(CCTG)_n [9,21–23] v intronu 1 genu CNBP (dříve Zinc Finger Protein 9). Alely zdravých osob obsahují méně než 30 kopií tetrapletu (CCTG)_n. Nejmenší zaznamenaná alela, která se u nositele manifestovala klinickým obrazem MD2, měla 55– 75 opakování (není ale jisté, zda v některých tkáních nebyl podstatně větší stupeň opakování díky mozaicizmu), obvykle se však nachází kolem 5 000 opakování a byla nalezena alela s 11 000 opakováními [9,21– 24]. Tak jako u MD1 můžeme najít pre- a protomutační rozsah opakování: počty mezi 23– 33 vykazují v evropské populaci významnou nestabilitu [11,23].

Trvalá somatická nestabilita je charakteristická pro oba typy MD a vytváří mezitkáňovou a mezibuněčnou variabilitu počtu opakování, tedy somatickou mozaiku. Počet opakování v leukocytech (obvyklý zdroj DNA pro diagnostické účely) a počet opakování v tkáních je rozdílný, což platí pro oba typy, u MD1 je však v postižených tkáních (svaly, mozek) výraznější [25,26]. Mezigenerační přenos je však mezi oběma typy odlišný. Zatímco u MD1 je jasná tendence k mezigenerační anticipaci, u MD2 nacházíme v mezigeneračním srovnání nejen expanze, ale i kontrakce [21,27]. Není tedy zřetelná korelace mezi rozsahem expanze a klinickým postižením či věkem začátku. Stejně tak není přítomna anticipace či kongenitální formy.

Obě MD jsou monoalelické dominantní choroby –  stačí tedy k plnému rozvoji jedna mutovaná alela. Obecně platí, že homozygotní stav u expanzivních autozomálně dominantních genových mutací nemění fenotyp nemoci ve srovnání s heterozygotním stavem. U MD je velmi vzácný a byl doposud popsán jen u malého počtu pa­cientů [28– 30]. Byl popsán jak u pacientů s MD1, tak MD2. Klinický charakter a průběh se nelišil od nositelů heterozygotních monoalelických mutací [29,30].

Patogeneze

Předchozí kapitola nabízí otázku, proč mají tyto choroby navzdory různé lokalizaci genového defektu natolik podobné rysy: kromě svalové slabost jde o myotonii, kataraktu, systémové projevy a dominantní dědičnost. Klíčem pro pochopení původu řady klinických projevů je akumulace expandované transkribované ribonukleové kyseliny (RNA), která poškozuje buněčné procesy (schéma 1) [10,31,32]. Je v zásadě jedno, zda se jedná o triplety (CTG)_n nebo tetraplety (CCTG)_n, [9,10,27,33,34]. Mutované transkripty RNA (CUG, resp. CCUG) vytvářejí shluky a prostřednictvím proteinu CELF1 (CUGBP/ Elav-like family member 1) inhibují vazebné jaderné regulační proteiny MBLN1-3 (muscleblind-like protein 1-3) [35– 40]. Ty potom dalekosáhle ovlivňují sestřih RNA dalších genů. Hovoří se o „sestřihopatiích“ (spliceopathy) [41] a RNA toxicitě [10]. Bylo identifikováno více než 30 genů, jejichž sestřih je ovlivněn CELF1 a MBLN1 [10]. Dále se na patogenezi podílí poruchy v regulaci transkripce některých genů, dysregulace mikroRNA a RNA interference [10]. Exprese je změněna až u 2 000 genů, v řadě případů asi jde i o kompenzatorní mechanizmy [14]. U obou typů se tyto patogenetické vlivy v detailech liší, což vede k různé manifestaci.

Myopatie

V patogenezi svalové slabosti hraje roli patologický sestřih exonu 11 amfifyzinového genu (BIN1) [42], je více prokazatelný ve svalech nemocných MD1 než u nemocných MD2. Dále byl popsán abnormální sestřih řady sarkomerických protenů jako např. LDB3, MYOM1 a MYH14 [36,43– 45]. Na patogenezi svalové slabosti se také podílí alternativní sestřih (ztráta exonu 29) podjednotky vápníkového kanálu CAV1.1 (CACNA1S) [46].

Myotonie

Myotonie vzniká při poruchách iontových kanálu na sarkolemě, dominantně napětím řízeného chloridového kanálu. Je popsáno více než 60 mutací v genu ClCN1/ ClC1, které jsou příčinou kongenitální myotonie [47,48]. Tyto mutace vedou k redukci konduktance sarkolemy, elektrické hyperexcitabilitě a repetitivní aktivitě svalových vláken. U MD naproti tomu nejde o primární mutaci v genu ClCN1, ale o alternativní sestřih [49]. Dochází k retenci exonu 2, který obsahuje předčasný stop kodon, nebo přidání dvou nových exonů mezi exony 6 a 7 [50] a řadě dalších možností jako přeskakování exonů apod. [49].

Inzulinová rezistence

U pacientů s MD je zvýšená hladina inzulinu jako reakce beta buněk na tkáňovou inzulinovou rezistenci. Příčinou je alternativní sestřih v genu inzulinového receptoru (INSR), který kóduje tetramerický protein složený ze dvou alfa a dvou beta podjednotek. V případě MD1 i MD2 dochází k abnormální inzerci exonu 11. Tato verze se potom exprimuje ve svalové a tukové tkáni a v játrech s vlivem na metabolizmus glukózy [51].

Katarakta

Expanze tripletů CTG u MD1 redukuje transkripci sousedního genu SIX5 [52]. Jestliže je katarakta u MD1 způsobena haploinsuficiencí SIX5, u MD2 je příčinou „vzdálená“ toxicita CCTG transkriptů [53,54].

Klinické obrazy

MD1 se manifestuje čtyřmi formami: kongenitální forma, dětská forma, adultní forma a pozdní adultní/ oligosymp­tomatická forma. Formu a věk manifestace určuje počet opakování (tab. 1) [31]. Naproti tomu má MD2 pouze adultní formu s různým věkem začátku. Vrozená manifestace nebo rozvoj v dětství dosud nebyl popsán. Rozdíl mezi oběma adultními formami zobrazuje tab. 2 [10].

Adultní forma MD1

Pacienti zpravidla přicházejí s některým ze základní trojice příznaků: myotonie, svalová slabost nebo katarakta. Myotonii, kterou definujeme jako poruchu relaxace kosterního svalstva po volní kontrakci, často udávají jako tuhost nebo ztuhlost. Je přítomna už od školního věku a bývá zřetelná jak klinicky, tak elektrofyziologicky. Zjevně se zmírňuje opakovanými pohyby (warm-up fenomén). Často dlouho předchází svalovou slabost a svalová síla může být v časné dospělosti zcela normální. Katarakta, zvláště pokud se objeví až v pozdějším věku a svalové příznaky jsou malé, tak často nevyvolá podezření na MD. Svalová slabost a atrofie postihují především mimické, šíjové svalstvo a distální svaly končetin. Kombinace atrofie temporálních svalů, katarakty a frontální plešatosti vytváří charakteristický obraz (obr. 2). V pozdějších stadiích dochází k rozvoji imobility, respirační insuficienci (slabost bránice), dysartrii a dysfagii [55]. Postižení myokardu se manifestuje kardiálními kondukčními defekty vedoucími k tachyarytmiím, synkopám a riziku náhle srdeční smrti [56]. Podkladem je fibróza kondukčního systému a sinoatriálního uzlu. Dilatační kardiomyopatie není obvyklá, byť nálezy subklinických změn jsou časté [57]. Zadní subkapsulární katarakta je téměř patognomická a její výskyt před 50. rokem věku by měl lékaře vždy vést k úvaze o MD [58]. Výskyt stoupá s délkou trvání nemoci a celoživotní prevalence se blíží 100 %. Dále můžeme z oftalmologického hlediska najít retinální degeneraci a nízký intraokulární tlak [59]. Postižení CNS má strukturální i funkční charakter. Typickými projevy jsou vedle lehkého kognitivního deficitu (20– 80 % podle různých studií, korelují s počtem opakování [60]) i vyhýbavé osobní rysy (avoidance personality) [60], excesivní denní spavost a apatie. Excesivní denní spavost, která postihuje 70– 80 % pacientů [61– 63], není obvykle spojena se známkami obstrukční spánkové apnoe [64,65] či respirační insuficiencí. Obě zmíněné situace vedou k fragmentaci spánku a musíme je vždy vyloučit polysomnografickým a spirometrickým vyšetřením. Příčinou je ztráta serotoninových 5-HT neuronů v oblasti dorzální raphe a kmenových jader. Tyto změny vedou k řadě socioekonomických problémů a snižují zřetelně kvalitu života pacientů [66]. MR vyšetření prokazuje difuzní změny bílé hmoty, které jsou zřetelnější než atrofie [67]. Mezi časté potíže patří také postižení gastrointestinálního traktu [68– 70]. Dysfagie (faryngální nebo ezofageální) vede kromě váhového úbytku k riziku aspirační pneumonie, pacienty také sužuje obstipace nebo naopak průjmy. Příčinou je postižení hladkých svalů i Meissnerova a Auerbachova plexu. Různá míra inkontinence stolice postihuje až 56 % nemocných [71]. Časté jsou potíže s močením: určitá forma inkontinence postihuje až 42 % nemocných [71]. Mezi endokrin­ními dysfunkcemi je nejčastější inzulinová rezistence (manifestní diabetes ale není častý), hypotyreóza, která může zhoršovat příznaky MD, a poruchy reprodukčních funkcí: mužská infertilita a zvýšená frekvence spontánních potratů. Frontální plešatost, která byla již uvedena, jako prominentní příznak, není jedinou kožní změnou. Nacházíme častý výskyt papilomatrikomů, často i mnohočetných [72,73] (pozn.: papilomatrikom = kalcifikovaný epiteliom = nádor z vlasového folikulu). Je zvýšené riziko dalších nádorových onemocnění, především seminomu [74– 76], endometriálního karcinomu, nádorů mozku a non-hodgkinského lymfomu.

Kongenitální forma MD1

Tato nejzávažnější forma se projevuje již prenatálně sníženou pohyblivostí plodu, vzniká polyhydramnion a řada deformit detekovatelných ultrazvukovým vyšetřením [77]. Při narození jsou děti hypotonické s tendencí k respirační insuficienci a potížemi s přijímáním potravy. Jde o vývojovou centrální poruchu, ne o nervosvalové postižení. Je zřetelná mentální retardace a děti se opožďují v dosahování vývojových milníků. Myotonie se vyvíjí později a v 2. dekádě se objevuje svalová slabost.

MD1 se začátkem v dětství

Dlouho opomíjená forma, protože není přítomna svalová slabost, atrofie ani myotonie. Většinou se vyskytují školní problémy a děti jsou vyšetřovány pro podezření na mentální retardaci. Svalové příznaky se vyvíjejí až v dospělosti a klíčem ke správné dia­gnóze v dětství je diagnóza MD jednoho z rodičů (zpravidla matky) [78– 80].

Pozdní oligosymptomatická forma MD1

Nemocní mají pouze kataraktu a lehké svalové obtíže v pozdní dospělosti. Jde o osoby, u jejichž potomků se zpravidla ve třetí generaci objevuje díky anticipaci klasická forma MD1 [10].

MD2

Nejčastější manifestací je slabost pánevního pletence, která se rozvíjí od 4. dekády (nebo později) [66,81]. Dala této variantě i původní název (proximální myotonická myopatie). Pacienti přicházejí k lékaři s potížemi při chůzi do schodů, při nastupování do dopravních prostředků nebo při zvedání se z nízké židle či toalety. Slabost je často mírného stupně. Vzhledem k rozvoji v dospělosti je mnohdy zvažována některá ze získaných myopatií. Ve fázi rozvoje svalové slabosti nemusí být klinicky přítomna myotonie (ani elektrofyziologicky) a většinou nenalezneme ani kataraktu. Na druhou stranu je poměrně častá situace, kdy je pacient diagnostikován na základě náhodného nálezu při EMG vyšetření z jiné indikace a teprve při cíleném dotazování zjistíme kořenovou slabost. Myotonie většinou nebývá v popředí a je méně výrazná než u typu 1. Je-li výrazná a dominující, může jít i o koincidenci s primární mutací v chloridovém kanálu (kongenitální myotonie), jak bylo opakovaně popsáno [82], vč. tuzemského písemnictví [83].

Uvádí se, že choroba má lehčí průběh než MD1, délka života prakticky není zkrácena a vliv na kvalitu života je podstatně menší. Také je menší procento závažných kardiálních postižení a nemocní nemají ani v pozdních fázích respirační či polykací potíže [14]. Na rozdíl od typu 1 bývají přítomny hypertrofie lýtek [14]. Pacienti si stěžují na chronickou únavu, mají poruchy spánku a bdění, které jsou nejčastěji přičítány zhoršenému usínání při bolestech, ale není charakteristická excesivní denní spavost [14]. Uvádí se, že kognitivní poruchy jsou mírnější než u MD1, není přítomna mentální retardace. Vliv na kvalitu života je však významný a v jedné nizozemské studii (porovnání srovnatelných kohort dospělých pacientů, MD1 vs. MD2 a věk, trvání nemoci atd.) byl vliv kognitivní poruchy na kvalitu života prakticky srovnatelný [84]. Při podrobnějším vyšetření nalézáme zhoršení pozornosti a exekutivních funkcí [85], pokles vizuospaciálních a konstrukčních schopností, vyhýbavou osobnost [60], únavu a depresivní syndrom. To také vede často k horšímu společenskému a pracovnímu uplatnění, než bychom očekávali podle stupně pohybového deficitu. Častým příznakem je nadměrné pocení –  hyperhidróza (u nemocných s MD1 se vyskytuje v podstatně menší míře) [86].

Bolest

U MD, zvláště u MD2, je bolest velmi dobře známým příznakem. Výskyt se udává od 50 do 75 % a je četnější než jakákoli chronická bolest v populaci a vyskytuje se pravděpodobně častěji než bolest u jiných nezánětlivých svalových chorob [87– 90].

Traduje se, že bolest je častější problém u nemocných s MD2 než MD1. Proto je více studií zaměřeno na zkoumání bolesti u pacientů s MD2. Při cílené exploraci a porovnání se však ukázalo, že se frekvence, intenzita a charakter bolesti u obou forem MD v zásadě neliší [91]. Fakt, že je bolest častěji popisována u pacientů s MD2, se někdy vysvětluje rozdílným vnímáním nemoci u obou skupin. U pacientů trpících MD1 jsou bolesti zastíněny závažnějším svalovým deficitem a celkově těžším průběhem. Bolest může být také iniciálním a dlouho jediným symptomem projevů MD [92,93].

Bolest má dlouhodobý charakter [89] a často kolísavý průběh [88]. Nepříliš hojně také udávají nemocní stabilní bolesti. Lokalizována bývá do oblastí, které jsou při svalových chorobách nejvíce postiženy. Nejčastěji jde o dolní oblast zad, stehna, lýtka, paže, ramena, krk [89,94]. Běžný je výskyt bolestí na více místech [95]. Nemocní popisují bolesti jako trhavé, bodavé, tíživé, křečovité, vyčerpávající či pobolívání, popř. má bolest charakter nepříjemných pocitů ve svalech, jako jsou napětí, pocit tíhy, citlivost, pálení či brnění [88]. Častá je zkušenost s více typy bolesti. Charakter bolestí by mohl poukazovat na neuropatický původ [91], ale přesvědčivé důkazy zatím chybí. Němečtí autoři [96] nedávno popsali potlačení nebo naopak zvýšenou expresi některých genů v myocytech u pacientů s MD2 a bolestmi ve srovnání s pa­cienty bez bolestí.

Postižení srdce

Kardiální patologie je významnou příčinou mortality u obou typů MD [97– 100]. Poruchy převodního systému (blokády, arytmie) jsou u MD1 běžné a vyžadují pravidelné sledování. Při vyšetření (EKG, Holterovo monitorování) je nacházíme až v 90 %, klinicky významné jsou asi v polovině případů [101,102] a až v 30 % jsou příčinou úmrtí [55]. Významná kardiomyopatie je vzácná [103], nepředstavuje více než 6 % případů. Meola et al však nalezli určitý stupeň hypertrofie levé komory u 24 % vyšetřovaných [102]. U MD2 je frekvence a tíže kardiálních abnormalit menší (asi 20 %). Vzhledem k vyššímu věku manifestace vzniká překryv s ischemickým postižením myokardu. O tom, zda rozsah CTG expanze koreluje se stupněm kardiálního postižení, panují kontroverzní názory. Velikost CTG fragmentu je podle některých starších studií nejsilnějším prediktorem kardiálního postižení [104– 106] a pozitivně koreluje s incidencí ventrikulárních tachyarytmií [104]. Některé novější práce ale tuto korelaci nepotvrzují [57]. V poslední době byla prokázána asociace obou typů MD a Brugada syndromu [100,107]. Podkladem je alternativní sestřih exonu 6 napětím řízeného natriového kanálu SCN5A [107,108].

Riziko rakoviny

Nemocní s oběma typy MD mají obecně zvýšené riziko nádorového onemocnění [109]. Kromě již zmíněného papilomatrikomu [110] jde podle americké studie zvláště o choroidální melanom a karcinom štítné žlázy, menší riziko je potom pro karcinom varlete a prostaty [111]. Jiné práce zdůrazňují u MD1, kromě výše uvedeného i zvýšený výskyt endometriálního karcinomu, nádorů mozku a non-hodgkinského lymfomu [74– 76].

Klinická diagnostika

Laboratorní vyšetření

Kreatinkináza (CK) je obvykle lehce zvýšena, maximum je 10násobek, asi u 1/ 5 může být i normální [112,113]. Často se také nalézá IgG, event. IgM hypogamaglobulinemie a u MD2 elevace jaterních testů (zvl. GGT) neznámé etiopatogeneze [112]. Nemocní MD2 mají zvýšenou řadu autoimunitních markerů a mají také častěji různá autoimunitní onemocnění [114]. U MD1 tato asociace chybí.

Elektromyografie

Kombinace myotonických výbojů a myopatické přestavby potenciálů motorických jednotek je pro tyto choroby charakteristická. Myotonické výboje jsou prakticky patognomické pro svalové kanálopatie a MD –  představují tedy velmi cenný diagnostický nástroj (obr. 3). Nicméně u mladších pacientů s MD1 nebo u nemocných s MD2 v časnější fázi nemusí být myopatický vzorec přítomen a u MD2 lze někdy zachytit myotonické výboje až při velmi extenzívním jehlovém vyšetření [14,112].

Histologické vyšetření

Histopatologický nález ve svalech pacientů s MD1 je více vyjádřen v distálních svalech než v proximálních. Dominuje atrofie vláken typu I a obecné myopatické změny. V případě MD2 se naopak jedná o charakteristickou atrofii subpopulace vláken 2A. Další myopatické znaky jako centrální jádra jsou také dominantně vyjádřeny ve vláknech II. typu [115]. Atrofická vlákna lze nalézt v proximálních svalech ještě před klinickou manifestací [116]. V tkáních pacientů s MD1 i MD2 se dá také u obou forem pozorovat pomocí metody FISH inkluze tvořené expandovanou RNA a MBNL proteiny [117]. V současné době již histologické vyšetření nepatří do základního diagnostického schématu MD. Prokáže pouze myopatii, ale etiologii ve smyslu MD1 či MD2 určit nedokáže.

Vyšetření DNA

Jde o klíčovou metodu k potvrzení choroby. U MD1 můžeme díky rodokmenu a poměrně charakteristickému fenotypu diagnostikovat chorobu s velkou pravděpodobností již z klinického obrazu. U MD2 však jde často o nespecifickou kořenovou slabost bez dalších rozlišovacích znaků. Vzhledem k relativně pozdnímu výskytu jsou často informace z rodokmenu zavádějící. Rodiče zemřeli ještě před manifestací choroby nebo byly potíže překryty jinými chorobami dospělého věku.

U MD je metodou volby triplet-repeat primed PCR (TP PCR), která spolehlivě prokáže heterozygotní expanzi. Metoda však není schopna prokázat exaktně rozsah počtu opakování nad určitý práh. K tomu se používá Southernova analýza [118]. TP PCR má asi 3– 5 % falešně negativních výsledků. K jejich odhalení lze použít modifikaci TP PCR s oboustranným (3a 5’) značením [119]. Pro diagnostiku MD2 se dominantně používá metoda repeat-primed PCR (RP PCR). Sallinen et al [24] ve své práci provedli srovnání s jinými diagnostickými přístupy a ve všech případech potvrdili shodu výsledků použitých technik jak v případě pacientů s MD2, tak v případě kontrolních vzorků. Senzitivita je 99 % [31].

Zobrazovací vyšetření

U obou typů nalézáme náhradu svalové tkáně tukem. V případě MD1 jsou výrazné změny v  m. triceps surae (především gastrocnemius medialis a soleus), méně je postižen přední kompartment (m. tibialis anterior) a zřetelně bývá ušetřen m. tibialis posterior. V oblasti stehna je postižen více čtyřhlavý sval (s ušetřením m. rectus femoris) než zadní skupina [120,121].

U MD2 dominují změny v m. quadriceps, často s relativně ušetřeným m. rectus femoris a m. gracilis, na rozdíl od MD1 bývá mnohdy nález v oblasti lýtek prakticky normální [120]. Dále nacházíme postižení m. semitendinosus a m. semimembranosus, trupových svalů (m. rectus a obliquus abdominis) a především svalů paravertebrálních a m. gluteus maximus [121].

U pacientů s MD nalézáme také významné změny při MR vyšetření mozku, kde dominuje především postižení bílé hmoty (obr. 4), ale pokročilými metodami lze nalézt i postižení šedé hmoty. Metoda VBM (Voxel-Based Morphometry) prokázala postižení některých kortikálních regionů, thalamu a hipokampu [121] a modalita DTI (Diffusion Tensor Imaging) zobrazila u některých pacientů atrofii corpus callosum [121]. Vyšetření pomocí PET MR prokázalo hypoperfuzi částí frontálních laloků a parietookcipitálních oblastí [60]. Změny v mozku u MD2 jsou podobné jako u MD1, jen méně vyjádřeny, zvláště v šedé hmotě.

Prognóza onemocnění

Před koncem druhého tisíciletí byla délka života nemocných s MD1 významně zkrácena, v současné době se situace zlepšuje, ale je stále signifikantně kratší než u zdravé populace, hlavní příčinou je arytmie, respirační insuficience a pneumonie [122]. Asi polovina nemocných je před smrtí upoutána na invalidní vozík. Délka života u MD2 není obecně zkrácena, v riziku je jen malá skupina nemocných se závažnou arytmií [120].

Klinický management a terapie

Pokles svalové síly nelze v současné době ovlivnit a pacienti jsou odkázáni na ortopedické pomůcky a doplňky do domácnosti k usnadnění života. Pravidelné cvičení je prospěšné [120]. Je nutné v pravidelných intervalech sledovat spirometrické funkce, pátrat po známkách noční respirační insuficience a případně indikovat použití přístrojové podpory (CPAP).

U nemocných s MD1 také sledujeme nutriční status (sledování hmotnosti, BMI, laboratorních markerů výživy), hodnotíme polykání a riziko aspirace.

Pro ovlivnění myotonie se používá nejčastěji mexiletin a procainamid, ale na rozdíl od vrozené myotonie zde musíme vždy zvažovat kardiální riziko.

Vzhledem k zvýšenému riziku nádorových onemocnění je na místě pravidelná onkologická prevence.

Kognitivní změny vyžadují v řadě případů psychologickou péči a sociální poradenství.

U nemocných trpících MD1 je třeba cíleného dotazování na denní spavost a indikovat vyšetření ve spánkové laboratoři. Léčebnou modalitou je podávání modafinilu.

Neexistuje jednoznačné doporučení pro léčbu bolestí a myalgií, řídíme se obecnými doporučeními.

Léčba katarakty je chirurgická a neliší se nijak od obvyklých postupů. Ptózu charakteristickou pro MD1 lze upravit plastickým zákrokem.

Pečlivá kardiologická anamnéza s dotazem na výskyt synkop, palpitací, presynkop či epizod dušnosti je nezbytnou součástí vyšetření. Za minimální frekvenci EKG kontrol lze považovat interval jedenkrát ročně [102]. 24hodinový Holterův EKG monitoring by měl být ordinován nejlépe u všech pacientů, rozhodně však vždy při výskytu EKG abnormit či kardiálních symp­tomů [123].

Použití statinů je kontroverzní. Vzhledem k častým svalovým bolestem a elevaci CK chybí obvyklé markery pro hodnocení nežádoucích účinků. Vždy musíme pečlivě zvážit riziko vs. prospěch v každém individuálním případě [120].

Patogeneticky orientovaná terapie: Jádrem celého řetězce je akumulace RNA a její toxicita. Experimentální postupy se zaměřují právě k tomuto cíli pomocí antisense oligonukleotidů či dalších látek [124] vč. vnášení do buněk pomocí virových vektorů [125].

Gravidita

Problémy se týkají podstatně častěji žen s MD1, protože rozvinutá MD2 postihuje většinou ženy v období po narození dětí. U žen s MD1 je zvýšené riziko potratů a předčasných porodů. Při významné slabosti je riziko prolongace porodu, není ale indikace k rutinnímu provádění císařských řezů. Během gravidity je indikován ultrazvukový skríning (placenta previa, polyhydramnion) [126,127]. Je možná preimplantační genetická diagnostika. U obou typů, pokud je to aktuální, je při plánování gravidity indikována genetická konzultace a spolupráce mezi porodníkem gynekologem a specialistou z neuromuskulárního centra.

Anestezie

Vždy jde o nemocné s arytmogenním potenciálem a rizikem rabdomyolýzy. Zásadně se tedy vyhýbáme depolarizujícím myorelaxanciím (sukcinylcholin) a volatilním plynům (halothan, isofluran, desfluran). Nedepolarizující myorelaxancia jsou bezpečná. Není riziko maligní hypertermie. Riziko arytmie také zvyšuje event. iontová dysbalance. Důležitá je rovněž prevence podchlazení (chlad zhoršuje myotonii a navozuje třes = zvýšení rizika rabdomyolýzy). Před zákrokem v celkové anestezii bychom měli znát aktuální respirační funkce a schopnost polykání a toalety dýchacích cest [128– 130].

Vzhledem k postižení řady systémů jde při péči o nemocné s MD o komplexní multidisciplinární přístup, na kterém se podílí řada odborníků a odborností. Pacienti by měli být vedeni na pracovištích, která jsou schopna tuto komplexní péči zajistit a mají s ní dostatek zkušeností (neuromuskulární centra). Pacienti by měli být dispenzarizováni a sledováni v ročních intervalech. Nezastupitelnou roli v kultivaci péče a informacích o zdravotním stavu hrají také registry. V případě České republiky jde o Národní registr myotonických poruch ReaDy (www.ready.registry.cz).

Seznam použitých zkratek

CK –  kreatinkináza

CNBP –  Cellular Nucleic acid-binding Protein

DMPK –  Dystrophic Myotonia Protein Kinase

DMWD –  Dystrophia myotonica WD repeat containing protein

FISH –  fluorescent in situ hybridisation

MD1 –  myotonická dystrofie typu 1

MD2 –  myotonická dystrofie typu 2

PCR –  polymerázová řetězová reakce

PROMM –  proximální myotonická myopatie

RNA –  ribonukleová kyselina

RP PCR –  repeat-primed PCR

SIX5 –  sine oculis homeobox protein

TP PCR –  triplet-repeat primed PCR

ZNF9 –  Zinc Finger Protein 9

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy 

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA

Neurologická klinika

LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: vohanka.stanislav@fnbrno.cz

Přijato k recenzi: 20. 2. 2017

Přijato do tisku: 10. 4. 2017

MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA

Doktor Voháňka promoval na Masarykově univerzitě v roce 1982. Neurologickou erudici zahájil na Klinice dětské neurologie tehdejší Fakultní dětské nemocnice v Brně. Od roku 1989 pracuje na Neurologické klinice LF MU a FN Brno, kde je od roku 1993 zástupcem přednosty pro LPP. Dlouhodobě se věnuje problematice nervosvalových onemocnění a chorobám bederní páteře. Vhled do vertebrogenní problematiky získal při pobytu na spinální jednotce Schulthessovy kliniky v Zurichu pod vedením prof. Dvořáka (1991–1992). V 90. letech minulého století se intenzivně věnoval elektrofyziologii a tyto zkušenosti využil při budování elektromyografi cké laboratoře a pracoviště evokovaných potenciálů v nově vzniklé Fakultní nemocnici Brno v Bohunicích. V roce 1993 obhájil kandidátskou dizertační práci, jejímž těžištěm byly elektrofyziologické nálezy u vybraných vertebrogenních onemocnění. Je zakládajícím členem Neuromuskulární sekce České neurologické společnosti a od roku 2005 jejím předsedou. Prezentoval více než 350 sdělení a je autorem nebo spoluautorem 250 publikací převážně z oblasti neuromuskulárních chorob. V roce 2016 se pod jeho vedením Neuromuskulární centrum FN Brno stalo součástí evropské sítě neuromuskulárních center (European Reference Network).