Individualizovaný přístup k léčbě roztroušené sklerózy

Souhrn

Přehledný článek se zabývá individualizovanou léčbou relaps remitující roztroušené sklerózy. Pro predikci další prognózy onemocnění a zvolení optimální léčby je důležitý monitoring pomocí průběžného hodnocení klinického průběhu a magnetické rezonance. Farmakogenetika využívá stanovení biomarkerů, které nejen mohou včas odhalit nonrespondéry, ale mohou též upozornit na možnost nežádoucích účinků. Dodržování zásad farmakovigilance je nezbytnou podmínkou správné léčebné praxe. Personalizovaný přístup k léčbě může stanovit nejvýhodnější léčebné postupy se zlepšením kvality života a s dopadem na farmakoekonomické ukazatele.

Klíčová slova:
roztroušená skleróza – personalizovaná medicína – farmakogenetika

Úvod

Pojem „personalizovaná medicína“ (PM), jejíž komponety jsou stratifikovaná, precizní medicína a medicína 4P – Predictive, Preventive, Personalized, Participatory – byl poprvé použit v roce 1971. W. M. Gibson popisuje své zkušenosti před druhou světovou válkou, kdy sice medicína zdaleka neposkytovala nemocným tak velké možnosti jako dnes, nicméně tento nedostatek vyvažovala tím, co nám dnes připadá čím dál tím důležitější – orientací na jednotlivce. Svůj článek nazval: „Má personalizovaná medicína šanci přežít?“ [1]. Podle České společnosti pro personalizovanou medicínu a lékařské algoritmy [2] je PM multidisciplinární vědní obor, který se, na různých úrovních, zabývá optimalizací léčebných a diagnostických postupů u konkrétního pacienta s využitím moderních informatických metod. Jde o tzv. léčbu šitou na míru, což je správná léčba pro konkrétního pacienta, navíc aplikovaná ve správný čas. Každý člověk je jedinečný z pohledu genetické predispozice, a proto se také tolik liší jeho reakce na daný léčebný postup [3].

Evidence-Based Medicine (EBM) vychází z velkých, obvykle dvojitě zaslepených, studií splňujících i ty nejnáročnější statistické požadavky založených na analýze klinických dat u probandů a následně zpracovaných metaanalýzami. Zdánlivý rozpor mezi EBM a PM vzniká tím, že novější medicínské pokroky umožňují daleko přesněji identifikovat zdravotní stav jedince, a to dokonce s možností predikce jak jeho zdravotních rizik, tak odhadu rozvoje případné choroby a jeho individuální reakci na potřebnou léčbu a její výběr. Tyto poznatky přinesla především genomika, farmakogenomika, proteomika, metabolomika a další, které podrobněji objasňují procesy v organizmu daného jedince. Právě rozvoj těchto technik vedl k rozvoji PM a její širší aplikaci [4]. PM může:

• posunout důraz na prevenci;
• výběrem optimální léčby se vyhnout chybné preskripci omezením nežádoucích účinků, zvýšením lékové adherence a zlepšením kvality života;
• odhalit další využití léčiv s levnějším využitím lékařské péče.

Webové stránky Food and Drugs Administration (FDA) uvádějí více než 100 přípravků, u nichž je upozornění na zvýšené riziko nežádoucích účinků ve spojitosti s genetickými mutacemi enzymů podílejících se na metabolizmu léčiv [5]. V praxi se však uplatňují i další aspekty, které je třeba brát v úvahu při zhodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby, např. klinická kritéria a zejména magnetická rezonance (MR). Narůstá počet publikací zabývajících se PM, zejména v onkologii, revmatologii a dalších oborech.

Farmakogenetika a farmakogenomika

Farmakogenetika/farmakogenomika bývá definována jako obor studující dědičné faktory ve vztahu k inter- a intraindividuální variabilitě lékové odpovědi. Jde tedy o specifický podobor spadající do oblasti PM. Farmakogenomika hledá souvislosti mezi variabilitou lékové odpovědi v širším kontextu celého genomu, resp. přepisu informace kódované v genech, zatímco farmakogenetika sleduje jen omezené množství genetických biomarkerů na úrovni DNA. Do praxe však prozatím pronikly jen některé farmakogenetické postupy, kdežto farmakogenomika je v současnosti spíše záležitostí intenzivního klinického výzkumu [6]. Příkladem využití farmakogenetiky je v neurologii vyšetření enzymu thiometyltransferázy před zahájením léčby azathioprinem. Zhruba 10 % pacientů je nositelem jedné nebo více mutací v genu TPMT, které snižují nebo úplně potlačují enzymovou aktivitu. V důsledku akumulace toxických tipurinových metabolitů pak může dojít k život ohrožující myelosupresi. Klinické projevy deficitu TPMT mohou být závažné pro pacienty, kteří jsou homozygoty nebo heterozygoty pro funkčně variantní  alely.

Farmakogenetika přináší zatím jen omezené informace s využitím v klinické praxi. Její perspektivy však směřují k vyhledávání jedinců s predikcí farmakologické odpovědi či manifestací závažných nežádoucích účinků.

Současné možnosti využití personalizované medicíny v léčbě roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza (RS) je heterogenní zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému s nepředvídatelnou prognózou a individuální odpovědí na léčbu. Obrovský rozvoj poznání imunopatogeneze RS přinesl v posledních letech na trh celou řadu nových léků indikovaných u relaps remitující RS (RR RS), které se liší v účinnosti, ale i bezpečnosti. Kromě interferonu-β (IFNβ) a glatirameracetátu (GA) jsou k dispozici perorální léky (teriflunomid, fingolimod, dimetyl fumarát) a monoklonální protilátky (natalizumab a alemtuzumab). Nezpochybnitelným faktem je, že včasné zahájení léčby zásadním způsobem ovlivní prognózu onemocnění. Existuje celá řada klinických studií, které poskytují velké množství dat použitelných v klinické praxi. Tyto studie sledují účinnost a bezpečnost jednotlivých preparátů buď vůči placebu, či jinému léčivu v určité populaci. Jaká je však prognóza konkrétního pacienta? Jakou léčbu zvolit? Jak neztrácet čas léčbou „nonrespondérů“? Jak se vyhnout závažným nežádoucím účinkům? Na řadu z těchto otázek může odpovědět PM, která řeší optimální terapeutické algoritmy, bezpečnost léčby a některé farmakoekonomické aspekty [7].

Farmakovigilance

Z požadavku primum nocere plyne, že léčba musí být nejen efektivní, ale i bezpečná. Při volbě léčebného preparátu je nutné zvážit riziko nežádoucích účinků u konkrétního jedince, např. některé komorbidity (třeba přidružená autoimunitní onemocnění, malignity), toleranci injekčních preparátů apod. Samostatnou kapitolou je strategie léčby při plánovaném těhotenství, riziko poškození plodu při léčbě během gravidity a opětovné nasazení terapie po porodu.

Prognostické markery

Mnohem sofistikovanější je práce, která analyzovala riziko rozvoje klinicky definitivní RS (CD RS) u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (Clinically Isolated Syndrome; CIS) [9]. Do studie bylo zahrnuto 1 058 pacientů. Bylo hodnoceno riziko rozvoje CD RS a akumulace disability dle Expanded Disability Status Scale (EDSS) na základě monovariantního (poměr rizika s 95% intervalem spolehlivosti) a multivariantního (upravený poměr rizika s 95% intervalem spolehlivosti) Cox regresního modelu. Mladší věk byl spojen s větším rizikem konverze do CD RS. Pacienti s retrobulbární neuritidou měli nižší riziko přechodu do CD RS (poměr rizika 0,6 (0,5–0,8)) a progresi disability (poměr rizika 0,5 (0,3–0,8)). Přítomnost oligoklonálních pásů v likvoru zvyšovala riziko rozvoje CD RS (upravený poměr rizika 11,3 (6,7–19,3)) a disability (upravený poměr rizika 2,9 (1,4–6,0)). Přítomnost více než 10 lézí na MR zvyšovala riziko CD RS (modifikovaný poměr rizika 11,3 (6,7–19,3)) a disability (modifikovaný poměr rizika 2,9 (1,4–6,0)). Léčba modifikující onemocnění (Drugs Modifying Disease; DMD) před druhou atakou redukovala upravený poměr rizika RS dle McDonaldových kritérií (modifikovaný poměr rizika 0,6 (0,4–0,9)) a akumulaci disability (modifikovaný poměr rizika 0,5 (0,3–0,9)). Největší prognostický význam má počet lézí na MR [10]. V roce 2015 byl prezentován program MAGNIMS (Magnetic Resonance Imaging In MS), který má za cíl sjednotit doporučení pro využití MR v diagnostice, ale zejména monitoraci léčby RS [11].
Narůstající počet prací pokoušejících se o stanovení prognostických markerů přináší řadu metodologických problémů stran validizace sledovaných parametrů, se kterými bude třeba se vypořádat. Názorným příkladem uplatnění PM v praxi je strategie léčby IFNβ a natalizumabem.

Interferon-β

IFNβ je první účinná léčba u RR RS. Zároveň je při této léčbě nejvíce využíváno poznatků PM. Jedná se o imunogenní molekulu, která může během léčby vyvolat tvorbu neutralizačních protilátek (NAbs). Jejich výskyt může predikovat sníženou účinnost IFNβ. Dle doporučení Evropské federace neurologických společností (EFNS) z let 2005 a 2010 je touto metodou vhodné vyšetřovat všechny pacienty léčené IFNβ v průběhu prvních dvou let léčby pravidelně v šestiměsíčních intervalech [12]. Pro testování přetrvávající biologické účinnosti IFNβ při pozitivních NAbs je nutné vyšetřit Myxovirus resistence protein A (MxA), jehož syntéza je indukována výlučně IFNβ. Někteří autoři dokonce doporučují vyšetření MxA před nasazením léčby jako predikující faktor terapeutického efektu [13]. MxA protein byl označen jako nejspolehlivější marker, který nejlépe reflektuje skutečnou biologickou aktivitu IFNβ. Jeho hodnota stoupá za 4 hod po aplikaci IFNβ, po 12 hod začne klesat a za 24 hod od aplikace klesne pod cut-off hodnotu. Nedostatečná produkce MxA v návaznosti na podání IFNβ indikuje snížení jeho biologické aktivity. Při opakovaně vysokých titrech NAbs a/nebo opakovaně nízké hladině MxA je účinnost léčby IFNβ rovna účinnosti placeba [14]. Pokud je prokázána pozitivita NAbs a současně i nízká hodnota MxA, je vhodné, zejména u klinicky a MR stabilizovaného pacienta, doplnit ještě MxA indukční test. Během tohoto vyšetření srovnáváme hodnoty MxA před aplikací IFNβ a za 4 hod po ní. Pokud hodnota za 4 hod po aplikaci dosáhne alespoň trojnásobku hodnoty výchozí, biologická účinnost IFNβ je dostatečná. V opačném případě je doporučeno léčbu IFNβ ukončit [15].

MR se ukázalo jako t.č. nejpřínosnější vyšetření ke stanovení účinnosti IFNβ. Jedna z mnohých studií prokázala, že nonrespondéři se v 2.–6. roce léčby rekrutují z pacientů, kteří mají více než jednu novou T2 lézi na MR a roční počet relapsů (Annualized Relaps Rate; ARR) vyšší než dva (odds ratio ≥ 5,7), nebo z pacientů s více než třemi novými T2 lézemi bez ohledu na počet relapsů [16]. Uher et al prokázali, že větší objem T2 lézí, přítomnost enhancujících lézí, snížení objemu corpus callosum a zvýšení objemu postranních komor během šesti měsíců po první atace RS zvyšují pravděpodobnost další ataky a progresi disability při léčbě intramuskulárním IFNβ-1a [17].

Rio skóre je založeno na vyhodnocení klinických a MR parametrů k posouzení suboptimální léčebné odpovědi po nasazení IFNβ během prvního roku léčby [18]. Modifikované Rio skóre (MRS) je zjednodušená verze, která zohledňuje i EDSS a upřesňuje položky relapsů a MR aktivity s cílem identifikovat pacienty, u kterých bude i nadále přetrvávat aktivita onemocnění a kteří se v následujících letech stávají suboptimálními respondenty (tab. 2) [19]. Ze schéma 1 je patrný monitorovací algoritmus pro vyhodnocení terapeutické odpovědi na IFNβ [20]. V tab. 3 jsou uvedena kritéria pro predikci léčebné odpovědi IFNβ na základě konsenzu skupiny MAGNIMS [11].

Které biologické markery jsou perspektivní pro monitoraci léčby IFNβ? Výchozí hladina IL-17A v séru je užitečným biomarkerem dobré léčebné odpovědi na IFNβ [21]. U tzv. respondérů byla prokázána signifikantně zvýšená exprese NLRP3 inflammazomu a IL-1B oproti nonrespondérům po jednom roce léčby [22]. Exprese microRNA může predikovat individuální aktivitu onemocnění a její progresi během léčby [23]. Ve studii IMPROVE se ukázalo, že vyšetření tripletu CASP2/IRF4/IRF6 vykazuje poměrně výraznou prediktivní přesnost (0,68) a specificitu (0,88), ale nízkou senzitivitu (0,22) pro průkaz léčebné odpovědi [24]. Celogenomový asociační skríning odhalil vysoké zastoupení specifických genů, které modifikují terapeutickou odpověď na IFNβ. Např. glypican 5 byl nedávno replikován v souvislosti s odpovídavostí na IFNβ. RNA transkriptomické studie prokázaly již předem determinovanou sníženou expresi genů indukovaných IFN [25]. Farmakogenomické ukazatele jsou v naprosté většině na úrovni experimentálních dat a nejsou zatím použitelné v klinické praxi.

Léčba IFNβ kromě lokálních a celkových příznaků (flu-like syndrom) nepřináší závažnější komplikace, i když byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie. Ta se projevuje jako trombotická trombocytopenická purpura nebo hemolyticko-uremický syndrom [26].

Natalizumab

Natalizumab je první monoklonální protilátka v indikaci RR RS. Je léčbou 2. volby nebo je využíván při vysoce aktivní formě onemocnění. NAbs se nacházejí u 4,5–14,1 % léčených pacientů a jejich perzistence souvisí s manifestací nežádoucích účinků, zejména alergických reakcí [27]. Perzistence vyšších hladin NAbs je užitečná pro predikci snížené účinnosti léčby [27].

Nejzávažnější komplikací léčby je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Riziko PML narůstá s délkou léčby, přítomností protilátek proti JC viru (JCV) a event. předchozí imunosupresivní léčbou. U léčených pacientů může dojít k sérokonverzi původně JCV negativních pacientů. Proto je doporučeno vyšetření protilátek opakovat vždy po půl roce. Riziko PML dle délky léčby a protilátkového indexu je patrné z tab. 4 [28]. U nemocných léčených více než dva roky je bezpodmínečně nutné provádět kontroly MR mozku ve zkráceném observačním protokolu po třech měsících [29]. Mezinárodní expertní skupina jednoznačně stanovila, jakým způsobem stratifikovat riziko PML [30].

Ukázalo se, že snížená hladina L-selectinu exprimovaného CD4 T buňkami může predikovat vyšší riziko PML u séropozitivních pacientů [31]. Hladina L-selektinu (CD^D2^L) v jiné studii úzce korelovala s JCV sérostatusem stejně jako protilátkový JCV index. Nízká hladina CD62L zvyšovala relativní riziko PML 55násobně (p < 0,0001). Validizace ukázala 86% senzitivitu a 91% specificitu pro CD62L a 100% senzitivitu a 59% specificitu pro JCV index jako prediktory PML [32]. Kombinace vyšetření NAbs a průkazu některých membránových buněčných znaků (např. CD49d, CD11a, and CD62L) může zvýšit predikci rizika PML [33].

Typizace HLA antigenů může být užitečná pro odlišení pacientů s manifestací alergických reakcí. HLA-DRB1*13 a HLA-DRB1*14 alely byly signifikantně zvýšeny u pacientů s rozvojem anafylaktické reakce po aplikaci natalizumabu [34].

Závěr

Individualizovaný způsob léčby klade velké nároky na terapeutické zkušenosti ošetřujícího lékaře, vč. znalostí farmakovigilance, lékových interakcí, ale i perfektní spolupráci s pacientem. Zásadním a osudovým rozhodnutím je volba preparátu v iniciálním stadiu onemocnění. Je třeba zdůraznit, že v odůvodněných případech je nutné nasadit razantnější léčbu jako první volbu. Jedná se o případy, kdy se manifestují více než dvě středně těžké či těžké ataky za rok a současně lze detekovat jednu nebo více gadoliniem zvýrazněné léze na MR mozku nebo významné zvýšení počtu a objemu T2 lézí ve srovnání s předchozí MR před 3–6 měsíci. Může se ovšem stát, že se nepříznivé prediktivní ukazatele objeví již po první klinické epizodě (např. trvající aktivita na MR, nález v likvoru, těžký reziduální nález po prodělaném relapsu a další), což bude důvod pro zahájení co neúčinnější léčby již v této fázi choroby.

Při setrvání na původní terapii je nutné se ujistit, že zvolená léčba je efektivní, bezpečná a splňuje zásady NEDA (No Evidence of Disease Activity) nebo se jim maximálně blíží. I při klinické stabilizaci je nutné monitorovat průběh onemocnění pomocí MR, a to nejlépe s aplikací kontrastní látky.

Pokud je patrná klinická aktivita, aktivita na MR, event. i nárůst progrese onemocnění, je nutné léčbu co nejdříve eskalovat a volit preparát s optimálním poměrem účinnosti a bezpečnosti. Samotná aktivita na MR není pro plátce zdravotní péče důvod k léčebné eskalaci, i když klinické důkazy mluví i v tomto případě ve prospěch změny léčebné strategie [35].

Perspektivy PM jsou v dalším rozvoji farmakogenetických prediktivních ukazatelů a jejich provázání s dalšími markery onemocnění tak, aby byla zvolena optimální léčba pro konkrétního pacienta s cílem zlepšení kvality života, s dopadem i na farmakoekonomické ukazatele.

MUDr. Jiří Piťha, Ph.D.

MS Centrum

Neurologické oddělení

Krajská zdravotní, a.s. – Nemocnice Teplice o.z.

Duchcovská 53

415 29 Teplice

e-mail: pithaj@seznam.cz

Přijato k recenzi: 24. 11. 2015

Přijato do tisku: 21. 3. 2016