Analýza dat v neurologii
LV. Koncept atributivního rizika v analýze populačních studií – II. Vícenásobný vliv rizikových faktorů

Snad se nám čtenáře podařilo v předchozích dvou dílech seriálu přesvědčit, že atributivní riziko (AR) je interpretačně hodnotný doplněk výstupů asociačních analýz, který lze zajímavým způsobem publikačně využívat. Jeho význam je nejvíce patrný při studiu negativních jevů (nemocí, rizikových událostí) s více (různými) příčinnými rizikovými faktory. Pokud se tyto faktory liší svým výskytem v populaci (prevalencí) a pokud vykazují různé hodnoty relativního rizika vůči zkoumanému jevu, pak odhad AR zásadně přispěje ke kvantifikaci jejich populačního významu. Tomuto problému se budeme dále věnovat v tomto dílu seriálu, a to zejména po stránce interpretační. Výpočty s více rizikovými faktory totiž vedou k poměrně složitým vztahům, a nejsou proto probírány v běžných učebnicích. Smyslem našeho výkladu samozřejmě není zahltit čtenáře komplikovanými matematickými vztahy. Nicméně interpretace expozice rizikovým faktorem a jejího následku představuje výzvu ve všech medicínských disciplínách, zejména je-li naším cílem pochopit skutečnou kauzalitu sledovaných vztahů.

Připomeňme nejprve, že hodnotu populačního atributivního rizika (PAR, díly 53– 54 seriálu) interpretujeme jako počet rizikových událostí (jevů), které vznikly v důsledku působení daného rizikového faktoru. Z opačného úhlu pohledu jde o podíl incidence, který by nenastal, pokud by se podařilo daný rizikový faktor eliminovat (populační atributivní frakce; PAF). Již v samotné definici PAR je tedy kauzalita vztahu „rizikový faktor × následek“ zabudována, resp. předpokládána.

Výpočet PAR (PAF) pro kombinaci rizikových faktorů potom kvantifikuje podíl onemocnění (incidence), který může být způsoben kterýmkoli studovaným faktorem či jejich kombinací. Jde tedy o sumární (integrující) odhad, jehož základní podoba neumožňuje detailní identifikaci a separaci příčinného vlivu jednotlivých faktorů. Nejjednodušším používaným modelem pro tyto výpočty je model multiplikativní, neuvažující interakce mezi rizikovými faktory. Předpokládáme zde současný náhodný vliv rizikových faktorů na sledovaný jev (onemocnění), bez jejich vzájemného ovlivňování. Odhad kombinovaného ukazatele PAR podle tohoto modelu můžeme v podstatě kalkulovat ručně, známe-li dílčí odhady PAR_i pro jednotlivé rizikové faktory, i = 1, 2, …, n:

PAR_kombinovaný = 1 –  (1 –  PAR₁) × (1 –  PAR₂) × (1 –  PAR₃) × … × (1 –  PAR_n).

Daný model tak předpokládá absolutní vzájemnou nezávislost působení jednotlivých faktorů. Nicméně tyto situace, kdy se kombinovaný vliv příčinných faktorů pouze takto numericky skládá bez vzájemného ovlivňování a interakcí, bývají v reálné praxi vzácné. Mnohem častěji pozorujeme situace s významnými odchylkami od prosté multiplikativní kombinace vlivu jednotlivých faktorů, a to v důsledku jejich vzájemných interakcí (korelace). Uveďme například, že rizikové faktory se mohou ovlivňovat jednak ve svém výskytu (prevalenci) a jednak v samotném účinku. Může přitom jít o interakce vzájemně se potencující i inhibující.

Ačkoli nejde o jednoduchý problém, studium současného výskytu více rizikových faktorů rozhodně představuje velký potenciál pro poznání komplexních etiopatogenetických příčin nejrůznějších chorob. Takové poznání může být základem pro přípravu velmi účinných preventivních intervencí a programů. Jednou z velmi cenných možností moderní biostatistiky je simulační studium různých scénářů působení rizikových faktorů s cílem zjistit sílu jejich vlivu a seřadit je podle významu a nebezpečnosti. Takové řazení pak umožní i prioritizovat případná preventivní opatření. Zmíněné simulace jsou výpočetní postupy, které kompenzují objektivně existující nedostatky odhadu populačního atributivního rizika (PAR) či populační atributivní frakce (PAF) pro separátní rizikové faktory. Jednotlivé odhady PAR (PAF) totiž pracují s každým rizikovým faktorem jako s hlavním a nejdůležitějším, a postupně tak vlastně realizují vzájemně se vylučující scénáře. Realita je ovšem mnohem složitější a zahrnuje i vztahy mezi faktory, které většinou nepůsobí vzájemně se vylučujícími mechanizmy.

Kombinovaný odhad PAR (PAF) tak bývá nižší než prostá suma jednotlivých (dílčích) odhadů, protože nemoc může být příčinně přiřazena více než jednomu faktoru, a tudíž určité případy onemocnění jsou započítány dvakrát nebo vícekrát. Nastávají tak i situace, kdy dílčí odhady PAR (PAF) pak mohou v součtu nabývat hodnoty vyšší než 1, resp. vyšší než 100 %. Je to důsledek skutečnosti, že např. nemoc u jednoho člověka může být způsobena současně více faktory, a také jí tedy lze zabránit různými scénáři eliminace vlivu těchto faktorů, tj. lze jí zabránit více než jednou cestou. Dílčími a vzájemně nekombinovanými odhady PAR (PAF) pro jednotlivé faktory můžeme tedy dospět k nerealistickým a nadhodnoceným odhadům efektu chystaných preventivních opatření, např. skríningových programů. S rostoucím důrazem moderní medicíny na preventivní programy logicky narůstá i význam tohoto odvětví biostatistiky. Situaci, kdy součet dílčích odhadů PAR (PAF) pro více rizikových faktorů jedné nemoci vede k hodnotě vyšší než 100 %, přibližuje příklad 1.

Velmi zajímavý postup, který částečně výše uvedené nedostatky eliminuje, je odhad tzv. sekvenční atributivní frakce (Sequential Attributable Fraction; SAF). Jde o postup aplikovatelný u studií, kde máme data o vlivu více příčinných faktorů nějakého rizikového jevu, nemoci. Tyto faktory jsou hypoteticky (simulačně) jednorázově eliminovány v různých postupných sekvencích, a to tak, aby na konci každé sekvence byly eliminovány všechny takto předvídatelné (= známé svou příčinou) případy nemoci a zůstaly pouze případy způsobené vlivem neznámých faktorů, resp. faktorů nezahrnutých do studie. Bližší výpočet SAF dokumentuje příklad 2 inspirovaný prací Roweho et al (2004).

Zájemcům o další metodickou literaturu zaměřenou na odhad kombinovaného efektu více rizikových faktorů doporučujeme práci autorů Llorcy a Delgaga-Rodrígueze (2004), která shrnuje i řadu užitečných odkazů na metodické matematické práce. Fakt, že obě zde citované práce vyšly relativně nedávno, dokumentuje, že hodnocení vícenásobných rizikových expozicí je stále publikačně živé a metodicky rozvíjené téma současné vědy.

Závěrem zdůrazníme závažný fakt, jehož potvrzení bylo cílem zde vypracovaných numerických příkladů 1 a 2. Dílčí odhady PAF jednotlivých rizikových faktorů, získané při zkoumání současné vícenásobné expozice těmito faktory, v naprosté většině reálných situací nejsou aditivní. Nelze je shrnout prostým součtem; takový postup může vést k vážným zkreslením nebo i k nesmyslným závěrům (viz suma odhadů PAF > 100 % v příkladu 1). Zkoumáme-li riziko nádorů plic pod vlivem alkoholizmu (PAF = 35 %) a kouření (PAF = 45 %), pak jejich kombinovaný populační efekt není prostým součtem obou hodnot. Rovněž nemůžeme uzavřít, že na zbývající faktory zůstala hodnota PAF = 100 % –  80 % = 20 %. Mezi oběma faktory může být v účinku silná interakce vedoucí až k synergickému efektu, bez detailního rozboru tedy nelze parciální odhady PAF sčítat. Při vícenásobné expozici je nutné předpokládat nejen vzájemné interakce a překryv vlivu studovaných rizikových faktorů, ale také nezanedbatelný vliv dalších působících rizik, které ve studii nutně nemusíme mít podchyceny (příklad 2). Postup demonstrovaný v příkladu 2 je správná cesta, jak zkreslujícím závěrům předejít. Rozdělíme (stratifikujeme) zkoumanou populaci podle všech sledovaných expozičních faktorů, identifikujeme dopad kombinovaných expozic jako referenci vůči expozicím jednotlivými faktory samostatně a odhadujeme potenciální vliv jednotlivých faktorů se zřetelem na možný vliv faktorů ve studii nesledovaných.