Metotrexát – znovuobjevený lék u Crohnovy nemoci

Souhrn

Metotrexát (MTX) je analog kyseliny listové, který byl zaveden do klinické praxe již před více než 60 lety, a stále se uplatňuje v terapii autoimunitně zprostředkovaných chorob a také u Crohnovy nemoci. Na rozdíl od revmatoidní artritidy se MTX v léčbě Crohnovy nemoci používá ve vyšších dávkách a preferovaným způsobem podání je subkutánní injekce. Indikací pro zahájení léčby MTX je mírně až středně závažná Crohnova nemoc po dosažení klinické remise kortikosteroidy (topickými nebo systémovými). Druhou významnou indikaci k zahájení léčby MTX představuje konkomitantní léčba při bio­logické terapii anti-TNF preparáty u pacientů, kteří mají kontraindikaci nebo nesnášenlivost thiopurinů. Souběžné podávání MTX s anti-TNF léčivy snižuje tvorbu neutralizačních antiinfliximabových protilátek a zvyšuje plazmatickou koncentraci infliximabu. V porovnání s imunosupresivy ze skupiny thiopurinů je podávání MTX spojeno s nižším počtem závažných nežádoucích účinků a na rozdíl od thiopurinů není předcházející anamnéza nádorového onemocnění kontraindikací k zahájení léčby tímto lékem.

Úvod

Metotrexát (MTX) je analog kyseliny listové, jenž zablokováním aktivity enzymu dihydro-folát-reduktázy inhibuje tvorbu tetrahydrofolátu, bio­logicky aktivní formu kyseliny listové. Následnou inhibicí enzymu thymidylát-syntázy se snižuje novotvorba thimidinu a důsledkem je snížení proliferace T-lymfocytů a také zvýšení apoptózy T-lymfocytů a pokles produkce prozánětlivých cytokinů. MTX byl do klinické praxe uveden již v roce 1954 a byl využíván jako základ léčby u hemoblastóz a také u ně­kte­rých solidních nádorů. Až mnohem později využili revmatologové, dermatologové a neurologové imunosupresivní efekt MTX. V posledních 20 letech se také více rozšiřuje v léčbě Crohnovy nemoci (CN), i když zdaleka ne v takové rozsahu, jako je tomu u jiných imunitně mediovaných onemocnění. Problém pro jeho větší rozšíření v léčbě CN představovala nejen ustálená klinická praxe využívající jako hlavní imunosupresivní léčivo azathioprin, ale také obtížná preskripce léčiva bez stanovené úhrady pro parenterální podání v této indikaci. Řadu obtíží s preskripcí parenterální formy MTX u CN se podařilo před několika lety definitivně odstranit. Regulační orgány v Česku (SÚKL – Státní ústav pro kontrolu léčiv a MZ – Ministerstvo zdravotnictví) stanovily úhradu pro preparát Metoject a Injexate s obsahem MTX 15 mg a 25 mg pro indikaci CN již v roce 2018 [1].

Klinické zkušenosti u ulcerózní kolitidy

Velmi příznivé výsledky léčby s MTX u nemocných s revmatoidní artritidou vedly již v druhé polovině 90. let minulého století ke snaze o využití tohoto léku v terapii idiopatických střevních zánětů (IBD). Několik menších studií bohužel ukázalo, že účinnost MTX u nemocných s IBD není tak vysoká, jako je tomu u pacientů s revmatoidní  artritidou. První studie demonstrovaly, že u ulcerózní kolitidy (UC) nemá MTX lepší efekt než placebo. Od dalších klinických zkoušek se proto v této indikaci na dlouhou dobu ustoupilo [1]. S odstupem 20 let byla provedena studie METEOR, která zjistila, že monoterapie MTX není lepší v dosažení slizničního zhojení v porovnání s placebem (35 vs. 28 %; p = 0,28 v týdnu 16), nicméně se potvrdilo, že pro dosažení klinické remise bez nutnosti podávání kortikosteroidů je léčba MTX v porovnání s placebem (42 vs. 24; p = 0,04) lepší, neboť signifikantně menší podíl nemocných na MTX vykazovalo známky aktivity UC v porovnání s pacienty léčenými placebem (22 vs. 47 %; p = 0,05). I když nebyl splněn primární studijní cíl, zůstávala určitá naděje, že by se lék mohl v terapii UC přece jen uplatnit. V roce 2018 byly zveřejněny výsledky studie MERIT-UC porovnávající efektivitu udržovací léčby MTX po dobu 32 týdnů, u nichž byla remise navozena terapií kortikosteroidy s postupným snižováním dávky po dobu 16 týdnů. Výsledky nepotvrdily klinickou účinnost udržovací léčby MTX v týdnu 48; počet remisí bez kortikoidů v aktivním rameni byl 27 % a v rameni na placebu 30 % (p = 0,80) [2]. Na základě těchto nepříznivých výsledků nedošlo v klinické praxi k širšímu využití MTX u nemocných s UC.

Klinické zkušenosti u Crohnovy nemoci

U pacientů s CN se využívají vyšší dávky MTX, obvykle 15 mg nebo 25 mg 1× týdně, zpravidla aplikované subkutánně. Důvodem pro preferenci parenterální aplikace léčiva je fakt, že dávky MTX vyšší než 10–12,5 mg podávané perorálně vykazují velmi nepravidelné vstřebávání z tenkého střeva. Studie Feaganova, která byla publikována již před 30 lety, ukázala, že dávka 25 mg MTX 1× týdně aplikovaná intramuskulárně po dobu 16 týdnů je u nemocných s aktivní CN spojena s významně vyšší pravděpodobností dosažení remise v porovnáním s podáváním placeba (39 vs. 19 %; p = 0,025) [3]. Metaanalýza celkem 35 studií zahrnujících data od více než 6 000 IBD pacientů potvrdila, že současné podávání imunosupresivních léčiv – thiopurinů nebo MTX s anti-TNF léky (infliximab, adalimumab, golimumab a certolizumab) – je spojeno se snížením rizika vzniku neutralizačních protilátek, a to až o 51 % v porovnání s nemocnými, kteří s bio­logickou léčbou konkomitantní imunosupresi nedostávali. U nemocných, jimž byl současně s bio­logickou léčbou podáván MTX, byly projevy imunogenity infliximabu potlačeny ještě silněji než u pacientů, kteří dostávali s infliximabem thiopuriny [4,5]. Před několika lety publikovaná studie COMMIT posuzovala účinnost podávání MTX s infliximabem u nemocných se středně až vysoce aktivní CN po dobu 50 týdnů. Po předchozím předléčení prednisonem v délce 6 týdnů byli pacienti splňující kritéria randomizováni buď do skupiny s infliximabem a placebem, nebo do skupiny s infliximabem a MTX. Výsledky se v obou skupinách na konci studie neodlišovaly, jinými slovy „kombo terapie“ nebyla efektivnější než monoterapie infliximabem. Vyjádřeno v termínech primárních a sekundárních cílů studie byla doba do selhání léčby (primární endpoint) v „kombo rameni“ 157 dnů a v kontrolním rameni 238 dnů, rozdíl však nebyl statisticky významný. Podíl nemocných, kteří dosáhli remisi bez kortikoidů v týdnu 50, nebyl v obou skupinách odlišný (76 vs. 78 %). Extrémně vysoký počet pacientů v klinické remisi po jednoročním podávání léčby lze vysvětlit vlivem intenzivní kortikoterapie, která byla před randomizací pacientů provedena. Nicméně zásadní a v době zveřejnění studie asi nedoceněnou informací byly výsledky ve farmakokinetických ukazatelích. Ve skupině dostávající MTX byl průměrná „trough“ hladina infliximabu 6,35 μg/ ml v porovnání s 3,75 μg/ ml u nemocných na monoterapii infliximabem (p = 0,08). Tvorba neutralizačních protilátek proti infliximabu v „kombo skupině“ byla 4 % v porovnání s 20 % pacientů při monoterapii infliximabem [6]. Studie EXPLORER monitorovala efektivitu léčby adalimumabem (anti-TNF inhibitor) v kombinaci s vedolizumabem (antiintegrinový inhibitor) s perorálně podávaným MTX v dávce 15 mg 1× týdně. Do studie byli zahrnuti nemocní se středně až vysoce aktivní CN, kteří měli negativní prognostické parametry v době stanovení dia­gnózy, avšak byli bio­logicky naivní. Cílem studie bylo zjistit podíl nemocných, kteří dosáhnou endoskopické remise nemoci v týdnu 26, definované hodnotou SES-CD ≤ 2 (Simple Endoscopic Score). Sekundárními endpointy studie byl podíl nemocných s klinickou remisí a klinickou odpovědí v týdnu 10 a 26 určenou hodnotou CDAI (Crohn’s Disease Activity Index ≤ 150). Do studie bylo zařazeno celkem 55 nemocných s nově dia­gnostikovanou CN, průměrná hodnota SES-CD při vstupu do studie byla 12,5 a průměrná hodnota CDAI byla 265,5. V týdnu 26 bylo celkem 19 pacientů (34,5 %) v endoskopické remisi, v týdnu 10 a 26 dosáhlo 30 pacientů (54,5 %) klinické remise choroby. U šesti nemocných byly zjištěny závažné nežádoucí účinky léčby, které vedly k předčasnému ukončení studie [7].

Na ECCO kongresu 2023 v Kodani byla prezentována korejská studie, která monitorovala efektivitu kombinované terapie MTX s bio­logickou léčbo u 185 nemocných s CN sledovaných ve třech terciárních centrech. Dvě třetiny nemocných překvapivě užívalo MTX perorálně, s průměrnou dávkou 15,5 mg 1× týdně. Podíl nemocných, kteří dosáhli klinické remise bez kortikoidů ve 24. měsíci po zavedení „kombo terapie“, dosahoval 32,7 %. Následná analýza ukázala, že předcházející selhání na terapii azathioprinem bylo negativním prognostickým faktorem pro dosažení remise, naopak vyšší dávkování MTX než 15 mg týdně bylo pozitivním nezávislým prediktorem spojeným s lepší terapeutickou odpovědí [8]. Izraelská studie porovnávala nemocné s CN na monoterapii thiopuriny, nebo MTX. Výsledky ukázaly, že v letech 2012–2015 se v Izraeli počet nemocných s CN využívajících monoterapii azathioprinem snížil z 20 na 12 %, naproti tomu podíl nemocných na léčbě MTX zůstal v těchto centrech stabilní (cca 4 %). Porovnání dvou kohort nemocných s CN na základě „propensity score“ potvrdilo, že léčba thiopuriny má sice delší perzistenci v následujících 5 letech od začátku terapie (40 vs. 18 %) v porovnání s MTX, nicméně celkový počet vedlejších účinků byl u nemocných exponovaných terapii azathioprinem vyšší (20 %) v porovnání s pacienty léčenými MTX (12 %). Dlouhodobé výsledky léčby s ohledem na dosažení klinického zlepšení a remise nebyly odlišné [9].

Metotrexát v současné klinické praxi u Crohnovy nemoci

Využití MTX v klinické praxi je u nemocných s CN menší, než je tomu v případě azathioprinu. K masivnímu rozšíření MTX v terapii CN zabránila shoda dvou okolností. V minulosti byla daleko snadnější preskripce azathioprinu, který se podával perorálně a o kterém ještě nebylo známo zdaleka tolik informací o možných vedlejších a nežádoucích účincích, jak je tomu nyní. Jedná se především o projevy intolerance, hepatotoxicity, myelotoxicity, rizika vzniku lymfoproliferativních chorob (zvláště u osob > 50 let), nemelanomových kožních nádorů a infekčních, především virových komplikací. Druhou pro MTX „nepříznivou“ okolností byl počátek „bio­logické éry“ na počátku tohoto století a její dramatické zlevnění po implementaci bio­similárních monoklonálních protilátek, jež násobně zvýšilo její dostupnost v klinické praxi. V současné době je léčba MTX indikována u nemocných s mírně až středně aktivní CN odpovídající na terapii kortikoidy jako dlouhodobá udržovací léčba. Doporučené dávkování je 15–25 mg subkutánně 1× týdně po dobu 3–4 měsíců, a je-li dosažen příznivý efekt, je možné pokračovat v zavedeném parenterálním podání nebo lze převést nemocného na terapii perorální, a to i přesto, že přesvědčivá data pro takovou formu aplikace u CN zatím chybí [10]. Subkutánní podávání je snadněji proveditelné samotným pacientem a především je méně bolestivé než aplikace intramuskulární, od které se již ustoupilo. Typickou indikací k zavedení terapie MTX u CN je nesnášenlivost azathioprinu, nebo vedlejší účinky, nebo koincidující choroby, zvláště nádorové onemocnění. MTX je také možné využít jako součást tzv. kombinované terapie s anti-TNF léčivy, u kterých potencuje jejich protizánětlivý efekt a snižuje imunogenitu těchto monoklonálních protilátek. Nástup protizánětlivého účinku MTX je podobně jako u azathioprinu poněkud opožděný a vyžaduje několikatýdenní aplikaci, než se klinicky projeví [11].

Lékové interakce a možné nežádoucí účinky

K farmakodynamickým interakcím MTX dochází zejména v kombinaci s kotrimoxazolem, sulfasalazinem a trimethoprimem (synergizmus), s kyselinou listovou a leukovorinem (antagonizmus). Antagonizmus s kyselinou listovou a leukovorinem se v praxi uplatnil jako substituční léčba v prevenci a terapii nežádoucích a toxických účinků MTX. Synergizmus v protizánětlivém účinku využívají revmatologové kombinací MTX s protizánětlivými farmaky (antimalariky, sulfasalazinem), s imunofarmaky (cyklosporinem A, etanerceptem, infliximabem) nebo s antimetabolity (leflunomidem). Léčba MTX je zpravidla dobře tolerována. K časným a relativně častým nežádoucím účinkům patří nauzea a event. zvracení, únava nebo mukozitida (stomatitida). Léčba kyselinou listovou (5 mg týdně) minimalizuje vznik mukozitidy, před aplikací je vhodné podat antiemetika nebo prokinetika. K přerušení léčby z důvodu intolerance nebo vedlejších účinků dochází cca u 10 % pacientů, což je v porovnání s azathioprinem významně méně (cca 30 %). Mezi vzácné, avšak závažné nežádoucí účinky patří intersticiální pneumonie (pneumonitida) a poškození jater (jaterní fibróza). Potenciální riziko hepatotoxicity by mělo být monitorováno u všech pacientů s jakoukoli formou podávání MTX s prováděním kontrolních jaterních testů 1× za 2 měsíce. Doporučuje se také provedení elastografie jater (FibroScan), zvláště u nemocných, kteří jsou ve větším riziku poškození jater, s obezitou, s diabetes mellitus 2. typu nebo s metabolickým syndromem, a u všech osob konzumujících větší množství alkoholu. Nebylo potvrzeno, že kumulativní dávka MTX je asociována s rizikem jaterního postižení [12].

V současné době se ustoupilo od stanovování celkové (kumulativní) dávky MTX, protože podávání malých dávek není spojeno s rizikem kumulace dávky a vyvolání jaterní fibrózy. Léčba MTX v graviditě a v laktaci je kontraindikována. U párů, které plánují početí dítěte, je doporučeno minimálně na 3 měsíce před plánovaným těhotenstvím MTX přerušit.

Podle ně­kte­rých prací poslední doby se zdá, že měření koncentrace metabolitu MTX v erytrocytech bude perspektivním nástrojem k terapeutickému monitorování. Bylo potvrzeno, že nemocní s CN, kteří měli vyšší koncentraci metotrexát-polyglutamátu-3 (> 51 nmol/ l) ve 3. měsíci od začátku terapie, vykazovali vyšší perzistenci na léčbě za 1 rok po zahájení terapie, v porovnání s pacienty, kteří měli nižší hladinu tohoto metabolitu [13].