Ursodeoxycholová kyselina

Úvod

Ursodeoxycholová kyselina (UDCA – ursodeoxycholic acid) byla objevena před cca 90 lety jako hlavní složka sušené žluči čínského černého medvěda, která byla používána v tradiční čínské medicíně již v dynastii Tang (618–907) [1,2], na základě Evidence-based medicine (EBM) se UDCA používá asi 30 let. UDCA je hydrofilní žlučová kyselina (ŽK) fyziologicky přítomná v malém množství i v lidské žluči, tvoří asi její 4 % [3]. Hlavními ŽK jsou kyselina cholová (CA – cholic acid), chenodeoxycholová (CDCA – chenodeoxycholic acid), v mnohem menší míře jsou pak ve žluči zastoupeny kyseliny glykocholová, taurocholová, litocholová, deoxycholová (DCA – deoxycholic acid) a UDCA (obr. 1). ŽK a oxysteroly jsou endogenními ligandy jaderných receptorů a některých membránových receptorů a podílejí se na regulaci metabolizmu lipidů, sacharidů a homeostáze [4]. UDCA je 7-epimer CDCA, je hydrofilnější, a proto tolik nepoškozuje biomembrány. Další odlišnosti spočívají v rozdílné schopnosti regulovat apoptózu, zánět, transport a metabolizmus ŽK, na molekulární úrovni mechanizmů působení pak rozdílná schopnost vazby a ovlivnění jaderných i membránových receptorů.

Použití UDCA

Schválené indikace jejího použití v ČR jsou disoluce nekalcifikovaných žlučových kamenů, primární biliární cirhóza (PBC) I. a II. stadia, primární sklerotizující cholangoitida (PSC), hepatitida různé etiologie s cholestatickým syndromem, reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu a poruchy jater a žlučových cest u cystické fibrózy u dětí od 6 do 18 let [5].

UDCA je v současnosti jediným léčivem schváleným americkou FDA pro terapii PBC [3]. Včasná léčba poskytuje lepší prognózu a léčebný výsledek [6]. UDCA prodlužuje dobu progrese onemocnění do finálního stadia (jaterní transplantace), prodlužuje přežití a je dobře tolerována [6]. UDCA zlepšuje i sekundární endpointy ve většině studií, efekt je výraznější u pacientů v počátečních stadiích onemocnění – nižší bilirubin, γ-glutamyltransferáza (GGT), aspartátaminotransferáza (AST); terapie UDCA snižuje AST a ALT (alaninaminotransferáza), GGT, bilirubin, alkalickou fosfatázu [6].

Oproti PBC není pro prospěšnost UDCA v indikaci PSC tak silná evidence. Přesto se UDCA podává, protože zlepšuje biochemické parametry onemocnění a zmírňuje zánětlivou složku onemocnění. Celkové přežití, jaterní histologii ani čas do transplantace v dávce 10–15 mg/kg/den však nejspíše neovlivňuje [6,7]. Důvodem může být nízká dávka v dosud provedených studiích, avšak odborné společnosti jsou prozatím zdrženlivé v doporučení léčit pacienty s PSC vyššími dávkami.

Při disoluci nekalcifikovaných žlučových kamenů ≤ 20 mm (≤ 15 mm dle SPC) [5] se UDCA uplatňuje tam, kde je kontraindikován chirurgický přístup. Podmínkou úspěšnosti léčby je funkční žlučník a přítomnost čistých radiotransparentních cholesterolových kamenů. UDCA ve výsledku zvyšuje saturační index pro cholesterol [8–10]. Úspěšnost léčby v této indikaci je 40–90 %, v závislosti na typu kamenů, dávce UDCA, délce léčby a compliance pacienta [8]. Dávka se pohybuje od 10 do 14 mg/kg/den, terapie má být dlouhodobá, rychlost disoluce je cca 1 mm/měsíc.

Jednou z uvažovaných (prozatím off-label) indikací je jaterní poškození – ať už polékové, postalkoholické, cholestatické (po virové hepatitidě) nebo autoimunitní etiologie. Evidence účinku se pro jednotlivé stavy velmi liší. Při cholestáze při virové hepatitidě B a C snižuje UDCA prokazatelně sérové transaminázy, nemá vliv na detekovatelnost sérové RNA virů a je dobře tolerována [11]. Ojediněle jsou podobné výsledky zmiňovány i při cholestáze doprovázející hepatitidu A [12].

Někteří pacienti s polékovým jaterním poškozením (zejména při cholestatické hepatitidě s následným zvýšením transferáz), u kterých nedošlo k rychlému zlepšení biochemických známek po vysazení hepatotoxického léčiva, by mohli z UDCA profitovat [13,14]. Dokonce guidelines evropské EASL uvádějí studii, ve které u 2/3 pacientů došlo po UDCA v případě DILI (Drug-Induced Liver Injury) ke zlepšení [7]. UDCA zlepšuje biochemické parametry u pacientů s nealkoholovou steatohepatitidou (NASH), v širším kontextu i nealkoholovou steatózu jater, zvláště ve vyšších dávkách [15,16]. Některé studie neprokázaly vliv UDCA na histologii (fibrotické změny, steatóza) [17] a na základě dosud dostupných dat není dostatečná evidence pro rutinní použití UDCA při NASH [18], ani odborné společnosti tuto možnost nezmiňují. Obdobná je i situace u nespecifického hepatoprotektivního účinku – není dostatečná evidence, studií je málo a nejsou přesvědčivé.

V jiných zemích byla krom těchto indikací používána i jako profylaxe žlučových kamenů u obézních pacientů, kteří rychle snižují svoji hmotnost, při intrahepatální cholestáze u těhotných ve 2. a 3. trimestru, jaterních onemocnění při cystické fibróze a pediatrických onemocněních, jako je familiární intrahepatální cholestáza, Alagillův syndrom, biliární atrézie, dále při onemocněních jater při celkové parenterální výživě a také při graft vs. host disease [1].

Mechanizmy účinku

UDCA vykazuje celé spektrum účinků a nahlížení na její působení se za poslední desetiletí radikálně změnilo. Je tu patrný posun ve vnímání UDCA jako pouhé hydrofilní ŽK „ředící“ toxičtější ŽK směrem k využití jejích imunoregulačních účinků a účinků na apoptózu daných jejím specifickým působením na jaderné a membránové receptory.

Změna hydrofilního indexu žluči

Při podávání UDCA dochází k relativnímu zvýšení zastoupení z původních cca 4 % až na 19–64 % z celkového obsahu ŽK [19]. Dochází tak ke zvýšení hydrofility žluči vlivem „naředění“ primárních lipofilních a toxických ŽK (CDCA, CA, DCA). Tato změna přitom není provázena změnou v celkovém obsahu ŽK v séru.

Inhibice apoptózy a nekrózy

Cytotoxické primární ŽK indukují v závislosti na stupni cholestázy apoptózu a nekrózu. ŽK indukují apoptózu spouštěnou tzv. vnitřní mitochondriální cestou i zevní cestou [3]. UDCA inhibuje několika mechanizmy zevní i vnitřní cestu spouštění apoptózy a tvorbu BCL-2 i MPTP pórů v membráně mitochondrií (obr. 2).

Modulace exprese jaterních transportérů a enzymů zapojených do syntézy ŽK

Terapeutické účinky UDCA jsou mimo jiné založeny na snížení obsahu nebo toxicity ŽK cestou inhibice jejich syntézy nebo stimulace jejich exkrece (obr. 3):

• a) inhibice transportu ŽK do hepatocytů (OATP1 – organic anion transporting polypeptide 1) [3,20];
• b) up-regulace efluxních transportérů MRP3 a MRP4 na bazolaterální straně [21,22];
• c) up-regulace hepatocelulárních kanalikulárních transportérů BSEP (bile salt export pump) a MRP2 [3,20,23];
• d) změna exprese transportérů v ledvinách – UDCA zvyšuje expresi efluxních transportérů MRP2 a MRP4 a zároveň snižuje expresi ASBT (apical sodium dependent bile acid transporter) (obr. 3). Celkově tak dochází ke zvýšení sérových ŽK (zejména UDCA při terapii) a ke zvýšení renální exkrece ŽK [3,21];
• e) inhibice syntézy ŽK, podpora jejich hydroxylace na méně toxické ŽK – UDCA snižuje expresi CYP7A1, limitující krok v syntéze ŽK. Navíc UDCA zvyšuje expresi CYP3A11, CYP2B10 a CYP3A4 – enzymů katalyzujících hydroxylace primárních ŽK na hydrofilnější (méně toxické) ŽK [3,24].

Výše uvedené efekty a–e jsou zprostředkovány zejména interakcí UDCA s jadernými receptory pro glukokortikoidy (GR), vitamin D (VDR) a farnesoid X receptorem (FXR). Otázkou je, zda i prostřednictvím pregnanového X receptoru (PXR), jehož je jen velmi slabým ligandem.

„Bikarbonátový deštník“ a zlepšení transportu ŽK v cholangiocytech

UDCA stimuluje sekreci bikarbonátu jednak zvýšením exprese a současně i posttranskripční stimulací transportéru AE2 (anion exchanger 2). Bikarbonát, secernovaný do lumen žlučovodu, udržuje alkaličtější pH, což udržuje ŽK v deprotonované formě, neprostupující zpět z lumen do hepatocytu [25].

Protizánětlivé a imunoregulační účinky UDCA

Cholestatická onemocnění, PBC i PSC bývají označována za autoimunitní nebo přinejmenším s výraznou autoimunitní složkou, kdy dochází k tvorbě antimitochondriálních protilátek a autoprotilátek proti jaderným strukturám [6]. Obě onemocnění jsou také spojována s přítomností antigenů HLA-B8, HLA-DR3 a HLA-DR4, které jsou ovšem spojovány i s řadou jiných autoimunitních chorob [6]. Základem imunologických změn je ztráta tolerance k autoantigenům a zvýšená produkce antigenů třídy MHC-I i MHC-II [3]. UDCA má imunomodulační účinky jednak na úrovni exprese antigenů MHC („imunosupresivní účinek“) a adhezních molekul ICAM 1 (intracellular adhesion molecule 1) a LFA-1 (lymphocyte function associate antigen 1) a dále také snižuje produkci prozánětlivých cytokinů TGF-β1, TNF-α [26] a Fas-L [27], uvolňování cytokinů IL2, IL4, IFN-γ mononukleáry a také zánětlivého proteinu makrofágů [28].

Tyto prozánětlivé cytokiny se podílejí na apoptóze cholangiocytů i hepatocytů nejen u cholestatických onemocnění, ale i u polékového poškození jater, hepatitidy a alkoholické steatohepatitidy i NASH [3]. Protizánětlivé účinky UDCA mohou být také spouštěny aktivací receptoru pro vitamin D v cholangiocytech [28].

Protizánětlivé působení může částečně vysvětlit příznivé účinky na potlačení fibrotických změn u pacientů s PBC [3,29]. UDCA se jeví jako prospěšná i v případě profylaxe jiných autoimunitních jaterních chorob (venookluzivní choroba jater/graft vs. host disease po transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo u rejekce transplantátu jater) [30].

Farmakokinetické vlastnosti

Po p. o. podání je biologická dostupnost cca 90 % [31], při T_max mezi 30 a 50 min [1,32]. Poté podléhá efektu prvního průchodu játry (cca 50 %) [32]. Množství UDCA extrahované játry s mírou poškození jater klesá, a tak mají pacienti s cholestatickým onemocněním jater vyšší hladiny UDCA v séru a nižší koncentrace ve žluči [1,31]. Přesto při doporučeném dávkování tvoří UDCA cca 30–50 % obsahu žluči. Nekonjugovaná UDCA se váže asi ze 70 % na proteiny plazmy [31]. Eliminace probíhá převážně cestou konjugace s glycinem a taurinem a podléhá enterohepatální cirkulaci [1]. Střevními bakteriemi dochází k 7-dehydroxylaci na kyselinu litocholovou. UDCA je vylučována převážně stolicí, i zde dochází u pacientů ke snížené extrakci a vylučování játry a žlučí do stolice, a tak je u pacientů s cholestatickým poškozením jater více UDCA vylučováno močí [1,33]. Eliminační poločas je z důvodu účinné recirkulace poměrně dlouhý (4–6 dní) [31].

Nežádoucí účinky a toxicita

Bezpečnost UDCA se v terapeutickém dávkování (do 25 mg/kg/den) jeví jako velmi dobrá a v klinických studiích se neobjevují případy závažných nežádoucích účinků nebo jsou vzácné.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

UDCA je považována za hepatoprotektivní látku, na rozdíl od hepatotoxické CDCA, která byla v minulosti používána. Nejčastějším nežádoucím účinkem je řidší stolice, u pacientů se žlučovými kameny se vyskytovala s frekvencí 2–9 % [1,34]. Tento nežádoucí účinek mnohdy záhy spontánně ustupuje. Mezi další nežádoucí účinky patří nauzea, flatulence a bolest v pravém nadbřišku. Vzestup transamináz po UDCA je nevýznamný. Vzácně byly hlášeny případy kalcifikace žlučových kamenů, dekompenzace jaterní cirhózy, nicméně kauzalita není jasná [1].

Nádorová onemocnění

Přímé důkazy o mutagenním nebo kancerogenním účinku UDCA u lidí nejsou známy. V preklinickém pokusu však UDCA v dietě stimulovala proliferaci hepatocytů a růst nádorů u transgenních myší s genem viru hepatitidy B. U pacientů s PSC a současně ulcerózní kolitidou, kteří mají obecně vyšší riziko rozvoje karcinomu tlustého střeva, může naopak UDCA, zvláště v nižší dávce, snížit rizika neoplazie, dysplazie nebo nádoru [1,35].

Reprodukční toxicita, embryotoxicita, těhotenství a kojení

UDCA se off-label používá v terapii intrahepatální cholestázy u těhotných, nicméně pouze ve 2. a 3. trimestru gravidity po pečlivém zvážení rizika pro plod. Podání UDCA v této indikaci je při dodržení dávkování 10–20 mg/kg bezpečné [1,5,36]. Z pohledu embryotoxicity je klasifikována stupněm B. UDCA se nedoporučuje užívat během kojení, nicméně plazmatické koncentrace jsou poměrně nízké a v mateřském mléce nebyla UDCA detekována [1,37]. Data o reprodukční toxicitě nejsou známa.

Kontraindikace

Mezi kontraindikace UDCA patří hypersenzitivita, intolerance UDCA nebo obecně ŽK, akutní zánět žlučníku a žlučových cest, obstrukce vývodných žlučových cest (ductus choledochus, ductus cysticus), rentgenologicky nekontrastní žlučník, kalcifikované žlučové konkrementy, porušená kontraktilita žlučníku, časté biliární koliky, pokročilé stadium primární biliární cirhózy – vzhledem k možnosti nedostatečného terapeutického účinku, závažné poruchy ledvinných a jaterních funkcí [5,31].

Závěr

UDCA je minoritní ŽK používaná v klinické praxi již několik dekád. V poslední době dochází k posunu jejího vnímání. Tento posun je zčásti zapříčiněn novými objevy na poli jejích mechanizmů účinků na molekulární úrovni, a její chápání se tak posouvá od pouhé hydrofilní „ředící“ ŽK k zajímavé imunomodulační látce a vpravdě signální molekule ovlivňující mnohé jaderné receptory. Evidence její účinnosti u řady cholestatických onemocnění a u rozpouštění žlučových kamenů je vcelku přesvědčivá. Zajímavé jsou závěry studií zaměřených na možné protektivní působení UDCA u poškození jater (ať už polékového, při hepatitidě nebo jiného) a také závěry (pilotních) studií dokládající chemopreventivní působení i protektivní působení před veno- okluzivním poškozením po transplantaci krvetvorných buněk. Čas a dobře designované randomizované klinické studie ukáží, zda UDCA tato očekávání naplní.

doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.

Farmakologický ústav, LF MU

Kamenice 5

625 00 Brno

jurica@med.muni.cz