Klíčové otázky a odpovědi v léčbě Crohnovy nemoci

Závěry mezinárodního projektu IBD-AHEAD

Souhrn

IBD-AHEAD je celosvětový projekt firmy Abbott, který byl vytvořen s cílem získat jednotné stanovisko k některým důležitým otázkám, jež se objevují u specialistů sledujících a léčících pacienty s Crohnovou chorobou. Mezinárodní konsorcium expertů určilo celkem deset otázek, na které členové české IBD pracovní skupiny vypracovali odpovědi na základě národních doporučení, literárních a osobních zkušeností s léčbou Crohnovy nemoci. V září 2010 proběhlo mezinárodní sympozium v Bruselu, na kterém byl získán konsensus na tyto klíčové otázky.

Klíčová slova:
Crohnova nemoc – IBD-AHEAD – biologická léčba

Členové české IBD pracovní skupiny měli možnost se aktivně podílet na velmi zajímavém a důmyslně připraveném projektu, který byl nazván ­IBD-AHEAD. Tento dlouhodobý projekt byl vytvořen předními světovými experty na střevní záněty a byl podpořen firmou Abbott. Cílem bylo nalézt konsenzuální odpovědi na nejčastěji se vyskytující otázky, které každodenně řeší lékaři, jež léčí pacienty s Crohnovou chorobou (CN). V první fázi, která probíhala na národní a mezinárodní úrovni, byla pozornost zaměřena na nejdůležitější a nejčastěji se vyskytující otázky. Konsorcium mezinárodních expertů pak z celkového počtu vybralo celkem 10 otázek. Ve druhé části, která probíhala rovněž na mezinárodní úrovni, byly připraveny odpovědi na každou položenou otázku. Ve třetí části, která se uskutečnila v každém státě, který se do projektu zapojil, byly odpovědi na otázky modifikovány podle národních doporučení, zvyklostí a zkušeností. V ČR došlo k jednání členů PS ve dnech 27. a 28. května 2010. Jednotlivé otázky byly předtím rozděleny po dvou, celkem do pěti skupin. Každou skupinu tvořili dva členové pracovní skupiny, kteří provedli revizi odpovědí a předpřipravili modifikované odpovědi. V rámci národního konsensu byla každá otázka diskutována a jestliže byla minimálně 70% shoda všech zúčastněných, bylo stanovisko přijato jako konsenzuální. Nakonec byl vytvořen oficiální dokument, který byl odeslán mezinárodnímu konsorciu projektu IBD-AHEAD. Stanoviska České pracovní skupiny k jednotlivým otázkám byla publikována v časopise Biologická léčba 3/2010. V poslední čtvrté fázi, jež se uskutečnila ve dnech 24. a 25. září 2010 v Bruselu, byl získán definitivní mezinárodní konsenzus. Jednání se účastnilo celkem 180 expertů ze 32 zemí. Za ČR se jednání účastnil doc. MUDr. Pavel Kohout, Ph.D., MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. a prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

V následujícím textu jsou uvedeny odpovědi na klíčovém otázky, které byly vytvořeny v Bruselu na podkladě mezinárodního konsenzu a jsou výsledkem celého projektu.

1. Kdy by měla být u pacienta s CN zahájena terapie systémovými kortiko­steroidy a na jak dlouho?

1. Léčba systémovými kortikosteroidy by měla být zahájena u střední a vysoké aktivity CN bez ohledu na lokalizaci onemocnění. V případě perianálních píštělí není jejich podávání vhodné.
2. Budesonid je preferován před systémovými kortikosteroidy u mírné až středně aktivní CN s lokalizací v ileocékální oblasti a v pravé části tračníku. V některých zemích není budesonid na trhu dostupný, proto je v těchto případech doporučeno terapii systémovými kortikoidy doplnit časně o léčbu imunosupresivy (IM) nebo anti-TNF preparáty, a využít tak jejich kortikoid-šetřící vliv.
3. Délka útočné (iniciální) léčby systémovými kortikosteroidy může být různá v závislosti na reakci a odpovědi pacienta. Neexistuje jasný důkaz proto, že delší podávání útočných dávek (40–60 mg prednisonu nebo ekvivalentního preparátu) než je doporučováno (1–3 týdny), má pozitivní vliv na počet dosažených remisí. Pacienti, u kterých nedošlo k odpovědi během 2–4 týdnů, by měli být znovu přešetřeni a měla by být zvážena jiná léčba.

2. Jaká je nejlepší strategie pro léčbu kortikosteroidy u pacientů s CN s ohledem na:

A. počáteční a maximální dávky

B. dobu trvání léčby

C. zvyšování/snižování dávek

D. lékové formy

E. vyloučení vedlejších účinků

Po jak dlouhé léčbě kortikosteroidy se objevují vedlejších účinky této ­terapie ?

• A. Optimální iniciální dávka orálně aplikovaných systémových kortikosteroidů se pohybuje v rozmezí od 40–60 mg/den do dávky 1 ­mg/kg/den. Optimální startovací dávka intravenózně aplikovaného hydrokortizonu je 300–400 mg/den.
• B. Optimální iniciální dávka budesonidu je 9 mg/den.
• C1. Postupné snižování kortikosteroidů se většinou provádí již během prvního týdne po zahájení léčby a ne déle než po 3–4 týdnech. Studie, které by hodnotily různé režimy vysazování systémově působících kortikosteroidů, nebyly provedeny, a tak jsou k dispozici pouze „standardní“ režimy podle zkušenosti jednotlivých center. Rozumným přístupem je snižovat dávku prednisonu o 5 mg/týden a během osmi týdnů ho vysadit (z iniciální dávky 40 mg/den). Celková léčba by neměla přesáhnout 12 týdnů kromě výjimečných okolností. Je na místě časná aplikace imunosupresiv nebo anti-TNF léčiv.
• C2. Údaje, které by umožnily vyhodnotit eventuální výhody záměrného zvyšování dávek steroidů, nejsou k dispozici. Systémové steroidy ani bu­desonid nejsou při udržovací léčbě účinné. Důrazně se doporučuje postupně snížit dávky a pak vysadit všechny typy kortikosteroidů a převést vhodné pacienty na léčbu imunosupresivy nebo anti-TNF preparáty.
• D. Bylo prokázáno, že kortikosteroidy zvyšují riziko závažných oportunních infekcí a také riziko mortality, a to jak samy o sobě, tak v kombinaci s IM a anti-TNF preparáty. Nejlepším řešením, jak předejít vedlejším účinkům kortikosteroidů, je vyhnout se dlouhotrvajícímu nebo opakovanému užívání těchto léčiv a příslušným pa­cientům naordinovat léčbu imunosupresivy a/nebo anti-TNF léčbu. Chirurgická léčba je vhodná u některých pacientů, u kterých se projevuje závislost na kortikosteroidech. Aby se zabránilo řídnutí kostí způsobenému užíváním kortikosteroidů, mělo by pacientům být podáváno kalcium a vitamin D. Lékaři, kteří podávají kortikosteroidy, by se měli seznámit s místně platnými směrnicemi týkajícími se metabolického onemocnění kostí.
• E. Ne všechny vedlejší účinky způsobené užíváním kortikosteroidů se objevují v závislosti na velikosti dávky nebo délce podávání.

3. Kdy by měla být zahájena léčba imunosupresivy a v jakém režimu?

1. Nasazení imunosupresiv a nebo anti-TNF léčby v časné fázi onemocnění (často během jednoho nebo dvou týdnů od stanovení diagnózy) by se mělo zvážit u pacientů s těžkou formou onemocnění, u dětských pacientů a u nemocných, u kterých hrozí vysoké riziko progrese choroby se vznikem těžkých strukturálních změn na gastro­intestinálním traktu.
2. Je vhodné začít léčbu thiopuriny nebo methotrexatem u tzv. IM-naivních pacientů, u kterých došlo k recidivě CN, u nemocných, kteří jsou závislí na kortikosteroidech, nebo u pacientů, u kterých je nutná opakovaná léčba kortikosteroidy. Do této skupiny mohou patřit i osoby, které během 12 měsíců potřebují dva nebo více léčebných cyklů kortikosteroidy, nebo ti, kteří při snížení dávky kortikosteroidů (Prednison pod 15 mg) mají známky recidivy onemocnění nebo mají recidivu CN během tří měsíců od ukončení užívání kortikosteroidů. Tyto limity jsou libovolné, ale slouží jako vodítko v klinické praxi. Cílem je zcela zastavit užívání kortikosteroidů.
3. Thiopuriny jsou v současné době také indikovány v profylaktické léčbě bezprostředně po chirurgické resekci při ileokolické formě onemocnění. Toto platí u pacientů s vysokým rizikem opětovného výskytu onemocnění; u ostatních pacientů by thiopuriny měly být nasazeny, pokud jsou důkazy o opětovném výskytu onemocnění v 6–12 měsících po resekci střeva.

4. Jaké je optimální dávkování imunosupresiv při léčbě CN s ohledem na:

A. počáteční a maximální dávku

B. délku trvání léčby

C. zvyšování/snižování léčebných dávek

D. které imunosupresivum nasadit jako první

• A. Nejúčinnější dávkou je 2,0–3,0 ­mg//kg/den azathioprinu a 1,0–1,5 mg/kg//den merkaptopurinu. V běžné praxi se začíná dávkou 50 mg azathioprinu, nebo 25 mg merkaptopurinu, nebo se může začít plnou dávkou u osob s předchozím určením fenotypu, nebo genotypu enzymu thiopurin-methyl-transferázy.
• B. U methotrexátu jsou důkazy pro efektivitu léku v dávce 25 mg s.c., nebo i.m. 1× za týden po dobu 8–12 týdnů a 15 mg p.o. 1× za týden při dlouhodobé udržovací léčbě.
• C. Azathioprin je obecně využíván jako imunosupresivum první volby.
• D. Léčba azathioprinem/merkaptopurinem by u pacientů s CN měla probíhat několik let, a to pro vysoké riziko recidivy v případě předčasného vysazení léku.

5. Jakým způsobem by mělo probíhat klinické a biologické monitorování účinnosti léčby? Jaká je definice selhání léčby? Kdy by mělo být provedeno vyhodnocení účinků léčby?

(První část)

1. Remisi a úspěšnost léčby je nutné posoudit na základě klinických příznaků a znaků společně s biologickými parametry (CRP, fekální kalprotektin). Endoskopie a zobrazovací techniky jsou přínosné k objektivnímu stanovení aktivity zánětu, nebo v případech, kdy je odpověď na léčbu nejasná. Indexy aktivity, jako je CDAI (Bestův index) a HBI (Harvay-Bradshow index), mohou být využity k měření klinické účinnosti, i když názory na relativní užitek těchto nástrojů v každodenní praxi se různí.
2. Stanovení hladiny metabolitů azathioprinu může být využito pro zhodnocení efektivní dávky léčiva a při identifikaci adherence pacientů k zavedené léčbě a vyšetření nemocných, kteří neodpověděli na doporučenou léčbu.
3. Stanovení plazmatické hladiny anti-TNF preparátů („trough-level“) může být využita při identifikaci příčiny ztráty odpovědi na biologickou léčbu.
4. Selhání léčby může být po určité době terapie definováno jako
   
   • nedostatek symptomatické odpovědi
   • nedostatečné zlepšení hodnot biologických markerů
   • nedosažení remise bez kortikosteroidů
   • přetrvávání závažného endoskopického nálezu, jako jsou vředy, event. přetrvávání těžkého nálezu při zobrazovacím vyšetření (MR, CT)
5. Klinická odpověď/selhání léčby by měly být vyhodnocovány následovně:
   
   • u thiopurinů nebo methotrexátu ne dříve než po třech měsících a ne později než po šesti měsících léčby
   • při anti-TNF léčbě nejpozději po 14 týdnech (6–14 týdnů) od zahájení léčby
   • pokud je monitorováno zhojení sliznice, mělo by být provedeno vyhodnocení v rozmezí 6–12 měsíců od zavedené terapie

5. Mělo by být sledováno slizniční hojení?

(Druhá část)

Jestliže není zřetelná klinická indikace v konkrétním případě, neexistuje dostatečné množství důkazů pro doporučení rutinního vyhodnocování zhojení sliznice v klinické praxi u každého pacienta. Monitorování zhojení sliznice může hrát důležitou roli při rozhodování o optimalizaci léčby.

6. Pokud je azathioprin kombinovaný s anti-TNF preparátem, mělo by být dlouhodobé podávání jednoho z těchto léčiv ukončeno? Jaké léčivo by nemělo být podáváno, aby došlo k nejmenšímu možnému poklesu účinnosti terapie? Kdy by mělo být zastaveno podávání tohoto léku?

Při užívání azathioprinu společně anti-TNF léčivy musí být podávání imunosupresiva individualizováno podle stavu onemocnění u konkrétního pacienta. Výhody dlouhodobé kombinované léčby musí být zváženy oproti potenciálním rizikům, které hrozí každému pacientovi:

• pokud pacient trpí středně aktivní formou CN a je IM naivní, může kombinace IM a infliximabu zlepšit procento remisí bez kortikosteroidů trvající až jeden rok
• u pacienta, u kterého došlo k opětovnému vzplanutí onemocnění navzdory užívání IM, nemusí udržovací léčba IM v kombinaci s anti-TNF terapií po uplynutí šesti měsíců přinést žádný klinický efekt; toto tvrzení je však sporné
• při dlouhodobé léčbě imunosupresivy a anti-TNF léčbě existuje zvýšené riziko oportunních infekcí a při léčbě thiopurinem zvýšené riziko lymfoproliferace
• u mladých pacientů zejména mužského pohlaví, kteří jsou léčeni kombinací azathioprinu a infliximabu nebo adalimumabu, existuje nízké potenciální riziko výskytu HSTCL (hepato-splenic T cells lymphoma)

7. Pokud léčba imunosupresivem není účinná, jaký by měl být další postup?

A. zvýšit dávku

B. přidat kortikosteroidy

C. změnit druh IM

D. přejít na anti-TNF léčbu

• A. U jakéhokoli pacienta s opětovným vzplanutím nebo příznaky onemocnění je zásadní vyloučit oportunní infekce a komplikace CN.
• B. U pacienta, který užívá standardní dávky thiopurinů, neexistuje důkaz proto, že zvýšení dávky thiopurinu přináší vyšší klinický efekt.
• C. Anti-TNF léčba by měla být první možností léčby u pacientů, kteří prošli optimální léčbou IM, a došlo u nich ke ztrátě odpovědi.
• D. Pokud pacient netoleruje léčbu ­thiopuriny, nebo se u něho projevily vedlejší účinky, měla by být zvážena léčba jiným druhem IM (methotrexátem) nebo léčba anti-TNF preparáty.

8. Pokud dojde u pacienta užívajícího imunosupresiva nebo anti--TNF preparáty k opětovnému vzplanutí onemocnění, měly se přidat kortikosteroidy?

Pokud u pacienta dojde ke ztrátě odpovědi na anti-TNF léčbu, měla by být před nasazením kortikosteroidů provedena optimalizace biologické léčby.

• před procesem optimalizace biologické léčby je nezbytné provést zhodnocení aktivity nemoci a potvrdit přítomnost zánětlivé aktivity
• pokud u pacienta dojde ke ztrátě odpovědi na léčbu IM, měla by být před nasazením kortikosteroidů zvážena možnost optimalizace léčby a ověřit adherenci pacienta k podávané léčbě. Vhodné je vyhnout se při selhání léčby imunomodulátory dlouhodobému podávání kortikosteroidů

Přechod na anti-TNF léčbu obvy­kle nevyžaduje „přemosťující” léčbu kortikosteroidy.

Pokud je užívání kortikosteroidů nezbytné (např. při přechodu z léčby jedním typem IM na jiný), měla by být jejich dávka postupně snižována, a to během několika týdnů, aby bylo minimalizováno riziko vzniku vážných vedlejších účinků kortikoterapie.

9. Jak velké je riziko vzniku nádorů (všech druhů) a infekcí v souvislosti s krátkodobým, střednědobým a dlouhodobým užíváním imunosupresiv a kortikosteroidů?

1. Kombinované užívání thiopurinů a anti-TNF preparátů zvyšuje riziko lymfoproliferativních onemocnění, ačkoli absolutní riziko je velmi nízké.
2. Riziko ostatních nádorových onemocnění, které by byly spojeny s léčbou thiopuriny, anebo s kombinací thiopurinů a anti-TNF léčiv, nebylo prokázáno. Existuje však zvýšené riziko výskytu nemelanomových nádorů kůže, a proto je vhodné jednou za rok provést vyšetření dermatologem.
3. Ve většině případů zůstává absolutní riziko nádorového onemocnění nízké, avšak v úvahu by měl být brán také vliv dalších rizikových faktorů, jakými jsou věk, status EBV infekce, podvýživa a anamnéza předchozích nádorových onemocnění.
4. Léčba imunosupresivy a/nebo kortikosteroidy a anti-TNF preparáty je spojena se zvýšeným rizikem infek­čních onemocnění. Dlouhodobě užívané kortikosteroidy bez dalších IM zvyšují riziko perioperačních infek­čních komplikací. Riziko infekčních onemocnění je také zvýšené u starších pacientů a pacientů s komorbiditami a/nebo podvýživou.
5. Riziko infekčních onemocnění u pacientů s IBD se zvyšuje s počtem IM preparátů a při užívání kortikosteroidů.
6. Dlouhodobá kombinovaná léčba thiopurinovým imunosupresivem a ­anti-TNF preparátem by měla být pečlivě zvážena. U adolescentů a mladých pacientů (zejména mužského pohlaví) by kombinovaná léčba thiopurinem a anti-TNF preparátem měla být indikována s velkou opatrností kvůli nízkému, ale možnému riziku hepato-splenického T-lymfomu.

10. Jaké je optimální monitorování pacientů (klinické, laboratorní, radiologické) užívajících imunosupresiva nebo kortikosteroidy? Jak časté má být?

1. U všech pacientů užívajících thiopurinová IM se může vyskytnout těžká myelosuprese.
   
   • vyšetření mutace genu TPMT (thiopurin methyltransferáza) může identifikovat pacienty s nízkou aktivitou TPMT, kteří jsou nejvíce ohroženi závažnými hematologickými komplikacemi
   • postupné zvyšování dávky z počáteční dávky 1 mg/kg azathioprinu (1,5 mg/kg merkaptopurinu) s pravidelnými (1–2týdenními) kontrolami krevního obrazu až do ­okamžiku dosažení předem stanovené cílové dávky je vhodným postupem u těch pacientů, u kterých není fenotyp nebo genotyp TPM znám
   • pacienti by měli být informováni o možných rizicích (včetně rizika pankreatitidy) a podle potřeby by měly být řádně provedeny jednotlivé diagnostické kroky
2. Kromě klinického monitorování je nutné u pacientů užívajících thiopuriny nebo methotrexát provádět pravidelné monitorování krevního obrazu a jaterních testů před zahájením léčby, v průběhu prvního měsíce terapie po 1–2 týdnech; v průběhu dalších třech měsíců 1× měsíčně, a později 1× za 3 měsíce.
   
   • u pacientů, kteří jsou léčeni methotrexátem a mají trvale zvýšené hodnoty jaterních testů, by měla být terapie methotrexátem ukončena a měla by být provedena jaterní biopsie
3. U pacientů začínajících nebo užívajících IM jsou vhodná následující opatření:
   
   • postupovat podle směrnice o prevenci oportunních infekcí při IBD (ECCO konsenzus 2009)
   • očkování
   • monitorování cytologie ze stěrů z děložního čípku
   • ochrana před expozicí slunečním zářením u pacientů užívajících thiopuriny, včetně pravidelných dermatologických vyšetření při dlouhodobém užívání thiopurinu
   • při klinických příznacích horečky a závažných infekcí, nebo nevysvětlených příznaků včetně neurologických, je nutná urychlená konzultace ošetřujícím lékařem
4. Pacienti, kteří užívají vysoké dávky kortikosteroidů, by rovněž měli projít klinickým vyšetřením, přičemž zvláštní pozornost by měla být věnována riziku oportunních infekcí, intra-abdominálních abscesů, perforací, hypertenze, diabetu (nebo zhoršujícímu se diabetu) a oftalmologických komplikací (glaukom).
   
   • neexistují důkazy, které by podporovaly využití některé konkrétní monitorovací metody
   • mělo by být zváženo podávání kalcia a vitaminu D

Členové pracovní skupiny, kteří se aktivně podíleli na projektu IBD AHEAD:

• Otázky 1 a 2: doc. MUDr. Vladimír Zbořil, CSc., a MUDr. Lucie Prokopová
• Otázky 3 a 4: MUDr. Dana Ďuricová a MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.
• Otázky 5 a 6: MUDr. Jana Koželuhová a MUDr. Pavel Drastich, Ph.D.
• Otázky 7 a 8: MUDr. Luděk Hrdlička a doc. MUDr. Pavel Kohout, Ph.D.
• Otázky 9 a 10: MUDr. Karel Mareš a prim. MUDr. Jiří Stehlík
• Koordinátor ­projektu: prof. MUDr. Mi­lan Lukáš, CSc.

Doručeno do redakce: 1. 11. 2010

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK v Praze
Jankovcova 1569/2C
170 00 Praha 7
milan.lukas@email.cz