Extraezofageální reflux up-to-date

Souhrn

Mimojícnové projevy refluxní choroby jícnu (zadní laryngitida, granulomy hlasivek, globus pharyngeus, těžce ovlivnitelné astma bronchiale, záchvatovitý kašel a další) jsou více zkoumány od devadesátých let 20. století. Dlouho existovala představa, že mechanizmus působení extraezofageálních refluxních epizod na sliznice hypofaryngu a horních cest dýchacích je stejný jako u působení refluxátu na sliznici jícnu. V praxi se však tento předpoklad neprokázal (pH-metrií zjištěno jen málo kyselých extraezofageálních refluxních epizod, malá korelace mezi nálezy a symptomy, slabá odpověď na inhibitory protonové pumpy), což vedlo ke skepticizmu ohledně úlohy extraezofageálního refluxu v patogenezi výše zmíněných nemocí. Až výzkum poslední let objasnil mnohé nové skutečnosti a zcela změnil pohled na extraezofageální reflux. Samotná „kyselost“ již není považována za nejdůležitější patogenetický faktor působící v průběhu extraezofageálních refluxních epizod a podstatnou úlohu hraje pepsin, který si zachovává svou stabilitu a aktivitu i v průběhu slabě kyselých refluxů, jejichž význam tak stoupá. Kromě toho bylo zjištěno, že sliznice hypofaryngu, hrtanu a dalších částí dýchacích cest je mnohem citlivější na složky refluxátu v porovnání se sliznicí jícnu. Z těchto důvodů se léčba zaměřuje nejenom na potlačení kyselosti, ale také na snížení počtu refluxních epizod a snížení negativního působení pepsinu.

Klíčová slova:
extraezofageální reflux – impedance jícnu – mírně kyselý reflux – orofaryngeální měření pH – pepsin

Úvod

Extraezofageální reflux (EER) je stav, při kterém dochází k průniku (duodeno)gastrického refluxátu nad úroveň horního jícnového svěrače – do hltanu a horních cest dýchacích. Pokud EER nevyvolává žádné obtíže a/nebo slizniční změny, označuje se jako fyziologický, pokud způsobuje, označuje se jako patologický. V současnosti se patologický EER považuje za jeden z faktorů, který v menší či větší míře vyvolává, udržuje nebo zhoršuje zánětlivé procesy hltanu a horních cest dýchacích. Nejčastěji je dáván do souvislosti se zadní (syn. refluxní) laryngitidou, granulomy hlasivek (obr. 1), globus faryngeus, zahleněním, častým odkašláváním, těžko ovlivnitelným astma bronchiale a záchvatovitým kašlem [1].

Mimojícnové projevy refluxní choroby jícnu (RCHJ) způsobené patologickým EER se začaly dostávat do popředí klinického zájmu v devadesátých letech 20. století. V té době byla popsána možná úloha EER v patogenezi mnoha nemocí hltanu, horních cest dýchacích a plic. Počáteční nadšení z toho, že byla konečně objevena „příčina skoro všech do té doby nevysvětlitelných symptomů a nemocí horních cest dýchacích a hltanu“ později vystřídal skepticizmus. Bylo to způsobeno tím, že jak otorinolaryngologové, tak gastroenterologové a pneumologové měli představu, že mechanizmus působení refluxátu na sliznice hltanu, horních cest dýchacích a plic při extraezofageální refluxní epizodě je stejný jako působení refluxátu na sliznici distálního jícnu při RCHJ. A protože se tato představa v praxi neprokázala, od konceptu škodlivosti EER mnozí upustili a na jeho úlohu v patogenezi mimojícnových projevů RCHJ přestali zcela věřit. Důvodů bylo hned několik:

• Do oblasti proximálního jícnu a nad úroveň horního jícnového svěrače se dostává jenom nepatrné množství refluxů. A i když se do oblasti proximálního jícnu nebo hypofaryngu či hrtanu reflux dostane, má většinou pH vyšší než 4,0 (hranice po­užívaná pro definici kyselého refluxu v oblasti distálního jícnu). Proto není často pomocí pH-metrického vyšetření možné prokázat v proximálním jícnu, v oblasti horního jícnového svěrače a v hltanu kyselý reflux tak, jak je definovaný pro RCHJ.
• U patologického EER nejsou tak zřejmé slizniční změny, jako je erozivní ezofagitida u RCHJ. Změny v hrtanu jsou často nespecifické a jejich závažnost nekoreluje se závažností EER.
• Mezi extraezofageálními refluxními epizodami a symptomy není většinou přímá časová souvislost (nelze se v prokazování souvislosti opřít o symptomové skóre jako u RCHJ).
• Prospěch ze suprese žaludeční kyselosti pomocí inhibitorů protonové pumpy je u pacientů s patologickým EER menší než u pacientů s RCHJ. To bylo vykládáno tak, že reflux hraje malou nebo žádnou roli u pacientů s nemocemi hltanu, horních cest dýchacích a plic. Správná interpretace však zní: KYSELÝ reflux NEHRAJE v patogenezi zmíněných extraezofageálních nemocí HLAVNÍ roli!

Dalším faktorem, který diagnostiku a léčbu EER (stejně tak jako i RCHJ) komplikuje, je fakt, že sliznice horních cest dýchacích a polykacích je u různých pacientů rozdílně citlivá na složky refluxátu a vnímaní obtíží je u různých pacientů rozdílné (podobnost s rozdílným prahem bolesti). Z těchto důvodů se stává, že někdy minimální EER a malé změny na sliznici způsobují výrazné subjektivní obtíže a naopak někteří pacienti s výraznými změnami v hrtanu žádné problémy nemají.

Nové poznatky o extraezofageálním refluxu

Klíčovým patogenetickým faktorem jak u RCHJ, tak u patologického EER je délka a stupeň expozice jednotlivých orgánů (jícen, hrtan, hltan, trachea a další) refluxátu, což záleží na tom, do jaké míry agresivní faktory překonají obranné mechanizmy. Jak agresivní faktory, tak obranné mechanizmy jsou u RCHJ obecně známy a není cílem tohoto článku je diskutovat [2,3]. Je ale nutné připomenout, že z agresivních faktorů se v poslední době zdůrazňuje zejména negativní toxické působení kombinace kyseliny solné, pepsinu a žlučových kyselin – tzv. toxický synergizmus [2,3]. Z poruchy obranných mechanizmů je zejména důležitá hiátová hernie a spontánní relaxace dolního jícnového svěrače [2,3].

Patogeneze EER se od patogeneze RCHJ liší v mnoha ohledech, nejdůležitější nové poznatky o EER lze shrnout do několika oblastí (tab. 1):

1. Charakter refluxů: kyselost samotná nehraje hlavní roli v patogenezi nemocí způsobených EER. Jak kyselý reflux postupuje v jícnu proximálně, jeho kyselost se snižuje, což je způsobeno mechanizmy luminální očisty (hlen, bikarbonát, sliny). K EER epizodám tedy dochází, ale ve většině případů nemají pH nižší než 4, jsou jen slabě kyselé (pH 4,1–6,9), nebo i neutrální či dokonce zásadité [4].

2. Pepsin: je v současnosti považován za velmi důležitý patogenetický faktor působící poškození sliznic v průběhu EER epizody. Pepsin je hlavní proteolytický enzym gastrointestinálního traktu, je produkován v žaludečních mucinózních buňkách v neaktivní formě jako pepsinogen.

K aktivaci pepsinu dochází v kyselém prostředí – maximální enzymatická aktivita pepsinu je při pH 2,0 a je inaktivován při pH 6,5. Stabilní však zůstává až do pH 8,0 a v případě poklesu pH pod 6,5 může být opět reaktivován. Například při pH 7,0 a teplotě 37 °C zůstává pepsin stabilní po dobu 24 hod a po opětovné acidifikaci na pH 3,0 získává 79 % své původní aktivity [5,6]. Z výše uvedeného jasně vyplývá, že pepsin si ponechává část své aktivity i v slabě kyselém, nebo dokonce i mírně zásaditém prostředí.

Pepsin může poškodit buňky několika způsoby: zvyšuje tkáňovou permeabilitu, způsobuje buněčnou disrupci, snižuje hladinu karboanhydrázy III v buňkách (čímž omezuje produkci bikarbonátu, který zvyšuje pH) a snižuje produkci protektivních stresových proteinů Sep70 a Sep53 [7]. Kromě toho, že pepsin způsobuje poškození buněk svou proteolytickou aktivitou, bylo zjištěno, že do buněk se dostává také receptory zprostředkovanou endocytózou [4]. Z buněčných struktur pepsin nejvíce poškozuje mitochondrie a Golgiho systém [4]. Působení pepsinu na hypofaryngeální buňky vedlo i v neutrálním prostředí ke zvýšení exprese receptorů a cytokinů zánětlivé reakce (CCL20, CCL26, IL8, IL1F10 a další) [8].

3. Aerosolový reflux: pomocí nově vyvinutého vysoce citlivého zařízení Restech® byly detekovány v oblasti hltanu i tzv. „aerosolové refluxy“ [9,10]. Koncentrace škodlivin (zejména pepsinu) je v těchto aerosolových refluxech menší v porovnání s refluxem tekutého žaludečního obsahu, šíří se však jednodušeji a do mnohem vzdálenějších oblastí. Tímto konceptem „aerosolových refluxů“ lze vysvětlit přítomnost pepsinu a žlučových kyselin ve středouší, v paranazálních dutinách či ve vzorcích získaných z bronchoalveolární laváže. Koncepce aerosolových refluxů rovněž vysvětluje, proč bývá u pacientů s EER poškozená například přední komisura hlasivek a subglotická oblast, přičemž hlasivky samotné známky zánětu vykazovat nemusí (není přímý kontakt refluxátu a hlasivek) [9,10].

4. Porucha funkce horního jícnového svěrače: zatímco u pacientů s RCHJ je za nejdůležitější faktor jejího vzniku pokládána dysfunkce dolního jícnového svěrače, u pacientů s EER je to dysfunkce horního jícnového svěrače (HJS). Přesná příčina inkompetence HJS není zatím známa, zkoumají se hlavně následující faktory: relaxace HJS po podráždění sliznice proximálního jícnu refluxátem, trvalá hypotonie HJS, přechodné relaxace HJS (spontánní a vyvolané polykáním) a stres [11].

5. Zvýšená citlivost sliznic horních cest dýchacích: sliznice horních cest dýchacích je mnohem náchylnější k poškození složkami refluxátu v porovnání se sliznicí jícnu, který má poměrně sofistikované mechanizmy luminální očisty [1,12,13]. Je to podmíněno odlišným histologickým složením (dlaždicový epitel jícnu vs cylindrický řasinkový epitel hrtanu), molekulárně-biologickými vlastnostmi buněk (menší obsah a odlišná distribuce karboanhydrázy) a absencí některých obranných mechanizmů (slina, gravitace). V experimentu bylo prokázáno, že v hrtanu může i krátká doba expozice refluxátu (dokonce jenom 3 epizody za týden) způsobit její poškození [13].

6. Snížení prahu citlivosti – chronicita obtíží: poškození sliznice hypofaryngu a hrtanu vede ke snížení prahu citlivosti na škodlivé stimuly a trvá i několik týdnů až měsíců, než dojde k nastavení původního prahu citlivosti. V tomto období reaguje sliznice slabší obrannou reakcí. Tím lze vysvětlit, proč vymizení příznaků u pacientů s patologickým EER trvá i několik měsíců [14].

Nové metody v diagnostice extraezofageálního refluxu

Kombinace jícnové impedance a ­pH-metrie: v porovnání s pH-metrií je jejím přínosem diagnostika i slabě kyselých či zásaditých refluxů a také rozlišení charakteru refluxátu (tekutina, vzduch) [15,16].

Měření pH v oblasti orofaryngu – Restech® systém: Restech® systém je moderní zařízení k měření pH v oblasti hltanu. Senzor vysoce citlivé antimonové sondy je umístněný na špičce 1,5 mm tlustého katétru, který je zaveden do úrovně uvuly. Na ochranu proti vyschnutí mu postačuje kondenzace vydechovaného vzduchu. Vysoká citlivost zařízení umožňuje měřit pH nejen tekutiny, ale i drobných kapek aerosolu [9,10]. Data jsou přenášena bezdrátově do záznamového zařízení. Svítící konec katétru usnadňuje jeho přesné umístnění za uvulu. Protože katétr není zaveden do jícnu, vyšetření toleruje více pacientů v porovnání s tradiční pH-metrií jícnu. Byla již vypracována i normativní data u bezpříznakové skupiny a byly stanoveny patologické hodnoty, jejich korelaci s problémy pacientů bude nutné ověřit v dalších studiích [10].

Peptest (detekce pepsinu): pomocí Peptestu je možné detekovat pepsin v různých vzorcích (sliny, sputum, středoušní tekutina a jiné). Reakce pepsinu s vysoce specifickými monoklonálními protilátkami se projeví objevením „čárky“ na vyšetřovaném proužku podobně jako v těhotenském testu. Vyšetření je schopné detekovat 16 ng pepsinu v 1 ml a trvá asi 15–20 min. Autoři udávají 88% senzitivitu a 87% specificitu vyšetření [17].

Současná koncepce léčby extraezofageálního refluxu

Z výše uvedených zjištění lze vyvodit vhodné terapeutické kroky u pacientů s EER:

Režimová a dietní opatření: zůstávají podstatnou složkou léčby.

Snížení kyselosti pomocí inhibitorů protonové pumpy (IPP): z této léčby bude profitovat jenom část pacientů s převahou kyselých refluxních epizod. Léčba musí být pravidelná, dostatečně dlouhá (3–6 měsíců) a v dostatečné dávce (2× denně). Zásadní je správné užívaní IPP – nalačno, 30–60 min před jídlem.

Suspenze alginátu: bylo zjištěno, že alginát váže pepsin a žlučové kyseliny ze žaludečního sekretu, čímž se vysvětluje jeho pozitivní účinek u pacientů s EER [18]. Pilotní studie prokázaly signifikantní snížení symptomů EER u pacientů léčených alginátem v porovnání s placebem [19]. Přesný způsob podávání a vhodná dávka zatím nebyly stanoveny. Část autorů doporučuje přidat pacientům, kteří nemají po IPP dostatečnou úlevu, 10 ml suspenze alginátu před spaním. Jiní autoři doporučují (zejména u pacientů s mírnějšími příznaky) opačný postup, tj. začít léčbu suspenzí alginátu 3–4× denně a IPP přidat do kombinace při neúspěchu této léčby.

Prokinetika: jsou nejlogičtější léčbou RCHJ, protože zvyšují peristaltiku jícnu, zvyšují vyprazdňování žaludku a také zvyšují tonus dolního jícnového svěrače. Všemi těmito mechanizmy snižují počet a závažnost refluxů. Musejí však být podávána pravidelně a v dostatečné dávce.

Hlasová reedukace a kognitivně behaviorální léčba: jejichž cílem je snížit napětí a stres.

Protože nízká compliance je nejčastějším důvodem, proč je léčba EER „neúčinná“, je velmi důležité pacienta důkladně poučit o nutnosti pravidelného a správného užívání předepsané medikace! Nejčastější příčinou špatné compliance je to, že pacient nevěří, že jeho problémy jsou způsobeny EER (nepálí mě žáha, nemám reflux) a jsou v tom často utvrzováni i jinými lékaři, kteří mají o EER malé povědomí a směšují spolu navzájem RCHJ a EER. Vysvětlení rozdílů mezi EER a RCHJ je proto zcela zásadní. Při stanovení správné diagnózy, nasazení správné léčby v dostatečné dávce a dobré compliance lze EER úspěšně léčit kombinací diety, úpravy životosprávy a výše uvedených léků u 80 % pacientů. U pacientů s přetrvávajícími výraznými problémy lze zvážit fundoplikaci [20].

Budoucnost léčby extraezofageálního refluxu – ovlivnění pepsinu

Zjištění, že pepsin hraje v patogenezi EER podstatnou roli, vede výzkumná centra k hledání vhodného léku, který by jeho škodlivé působení snížil (stejně tak vedlo zjištění, že vředová choroba žaludku je způsobena negativním působením kyseliny solné k vývoji ­H2-blokátorů a později inhibitorů protonové pumpy). Bylo již zjištěno, že pepsin se do buněk dostává receptory zprostředkovanou endocytózou, v případě detekce tohoto receptoru by bylo možné vytvořit antagonistu tohoto receptoru, který by bránil vstupu pepsinu do buněk. Další možností by mohla být léčba pomocí inhibitorů pepsinu, jejichž vývoj také probíhá [4].

Závěr

Výzkum extraezofageálního refluxu v posledních letech objasnil mnohé nové skutečnosti a zjistil významné odlišnosti od refluxní choroby jícnu (tab. 2). Samotná „kyselost“ již není považována za nejdůležitější patogenetický faktor působící v průběhu extraezofageálních refluxních epizod a důležitá role je přisuzována pepsinu, který si zachovává svou stabilitu a aktivitu i v průběhu slabě kyselých refluxů.

Bylo zjištěno, že sliznice hypofaryngu, hrtanu a dalších částí dýchacích cest je mnohem citlivější na složky refluxátu v porovnání se sliznicí jícnu.

Nové diagnostické metody (kombinace měření nitrojícnové impedance a pH-metrie, detekce pepsinu pomocí Peptestu, měření orofaryngeálního pH pomocí Restech® systému) umožňují lepší diagnostiku pacientů s patologickým extraezofageálním refluxem.

Léčbu je třeba zaměřit nejen na snížení kyselosti, ale také na snížení počtu refluxních epizod a snížení negativního působení pepsinu.

I přesto, že mnohé věci zůstávají zatím ne zcela objasněny, je pokrok v této oblasti potěšitelný a zcela jistě přispěje ke zlepšení kvality života mnohých pacientů s mimojícnovými projevy refluxní choroby jícnu.

Příprava článku byla podpořena grantem IGA MZ ČR 10612-3.

Doručeno do redakce: 23. 5. 2010
Přijato po recenzi: 11. 6. 2010

MUDr. Karol Zeleník
ORL klinika Fakultní nemocnice Ostrava
17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava-Poruba
karol.zelenik@fno.cz