Riziko kombinace klopidogrelu s inhibitory protonové pumpy – význam a možnosti řešení

Souhrn

Inhibitory protonové pumpy (IPP) i klopidogrel jsou velmi často užívaná léčiva, bohužel jejich současné podávání může vést k selhání protidestičkového účinku a k akutní aterotrombotické příhodě. Podstatou této lékové interakce je nedostatečná bioaktivace proléčiva – klopidogrelu – inhibicí klíčového isoenzymu CYP2C19 navozenou některými IPP.

Studie sledující destičkové funkce, zejména agregabilitu, dokládají výrazné dlouhodobé snížení účinku klopidogrelu na inhibici aktivace i agregace trombocytů při komedikaci s omeprazolem a lanzoprazolem, méně již při podávání pantoprazolu či esomeprazolu. V oblasti laboratorního testování primární hemostázy a dopadu inhibice bioaktivace klopidogrelu IPP jsou výsledky konzistentní. Jinak je tomu však u studií sledujících prognostické ukazatele. Zde výsledky studií observačních, často analyzující velmi rizikovou populaci, dokládají výrazný nárůst koronárních příhod, metaanalýza téměř 60 tisíc nemocných dokládá vzestup o více než 50 %. Analýzy randomizovaných studií, bohužel typu post hoc, nacházejí riziko výrazně nižší, výskyt akutních koronárních příhod stoupl při komedikaci nevýznamně, jen o 15 %. Nicméně souhrnné analýzy všech studií u více než 90 tisíc nemocných nacházejí zvýšení rizika koronárních příhod o 43 % a všech závažných kardiovaskulárních příhod o 25 %. Při rozboru tohoto schizmatu se ukazuje, že randomizované studie byly prováděny na významně méně rizikové populaci (s ročním rizikem příhody pod 10 %). Byl-li sledován dopad komedikace klopidogrelu s IPP na nízko- a vysokorizikovou populaci kardiaků, pak se ukazuje, že zvýšení rizika výskytu závažné kardiovaskulární příhody (úmrtí, IM či iktus) se objevuje pouze u nemocných s rizikem příhody vyšším než 10 % ročně.

V praxi je možné se této lékové interakci vyhnout buď volbou jiného léčebného postupu než podáváním IPP, či možná podáváním pantoprazolu, esomeprazolu či optimálně rabeprazolu, volbou jiného blokátoru destičkových ADP receptorů, zejména prasugrelu, či zvýšením dávky klopidogrelu.

Klíčová slova:
klopidogrel – inhibitory protonové pumpy – lékové interakce – CYP2C19

Lékové interakce a genetické rozdíly v metabolizmu léků stojí velmi často v pozadí za nežádoucími účinky léků, nežádoucí účinky přitom patří mezi desítku nejčastějších příčin úmrtí. Běžně je akceptována představa, že lékové interakce se objevují na podkladě vzájemného ovlivnění farmakodynamických vlastností, tedy např. zvýšené riziko krvácení do zažívacího traktu při kombinaci nesteroidních antirevmatik (NSA) s antitrombotiky či selhání účinku antihypertenziv při kombinaci s NSA. Vedle těchto interkací na podkladě farmakodynamiky se setkáváme s lékovými interakcemi vycházejícími ze změn farmakokinetických vlastností při biotransformaci léčiv na úrovni ovlivnění bioinaktivace, bioeliminace či bioaktivace. Tento typ vzájemného ovlivnění, který je v praxi nejčastější, je velmi záludný a zpravidla si jej většina kliniků neuvědomuje. Takovým typem je též léková interkace inhibitorů protonové pumpy (IPP) s blokátorem destičkových receptorů pro adenosin-difosfát – klopidogrelem.

O tom, že tato léková interakce existuje, není pochyb. Laboratorně – při vyšetření agregometrií či stanovení ukazatele aktivity trombocytu – proteinu VASP/VASP-P – byla opakovaně doložena insuficience blokády destičkových funkcí při léčbě IPP [1–4]. Výsledky těchto studií provedených in vitro i in vivo rovněž ukazují, že pantoprazol a esomeprazol inhibují bioaktivaci klopidogrelu podstatně méně než omeprazol a inhibice funkce trombocytů zůstává zachována.

I když závěr studií sledujících ovlivnění aktivace, adheze či agregace trombocytů vyznívá zcela jednoznačně, klinický význam interakce není beze zbytku doložen. Jednou z příčin je absence kontrolovaných prospektivních studií. Naprostá většina dokladů vychází z post-hoc analýz randomizovaných či retrospektivních studií. Proto je tato důležitá otázka v posledním roce neustále diskutována a není uzavřena. Bohužel, jako všude tam, kde se jedná o „velké peníze“, není vždy diskuze zcela seriózní a často se objevuje v tisku nadšené volání typu „Inhibitory protonové pumpy nesnižují efekt klopidogrelu!“ či „Metaanalýza 13 studií neukázala u nemocných léčených klopidogrelem významný vztah mezi užíváním IPP a celkovou úmrtností“, nicméně skutečnost, že výskyt akutních koronárních příhod významně stoupl o 43 %, již uvedena není.

Byť jsou závěry o klinickém dopadu někdy zpochybňovány, regulační orgány, jako je EMEA, FDA i SÚKL, vydaly varování o riziku zvýšeného nebezpečí aterotrombotických příhod při kombinaci klopidogrelu s IPP, zejména s omeprazolem. Například poslední stanovisko EMEA doslova nařizuje ukončení současného podávání IPP a klopidogrelu s možností pokračovat v komedikaci pouze v situacích s absolutní indikací, bohužel tato „absolutní indikace“ není definována [5].

Problematika této lékové interakce jistě zajímá především kardiologa, nicméně gastroenterolog, pro něhož je užívání IPP denní praxí, by měl jistě být orientován i v této oblasti, neboť současné podávání IPP s klopidogrelem je relativně časté. Jak ukazují recentní data zjištěná v ČR, bylo kombinací klopidogrel a omeprazol (či lansoprazol) léčeno – v indikaci prevence krvácení do trávicího traktu – přibližně 20 % populace na duální protidestičkové léčbě.

Mechanizmus lékové interakce IPP a klopidogrelu

Klopidogrel patří do skupiny thienopyridinových blokátorů adenosin-difosfátových (ADP) receptorů typu P2Y12. Ireverzibilní blokáda funkce tohoto receptoru dlouhodobě inhibuje jak chemotaxi a autoaktivaci destiček na podnět vyvolaný uvolněním ADP, tak inhibicí exprese vazných glykoproteinových receptorů IIb/IIIa, tlumí agregaci. V profylaxi trombotických uzávěrů tepenného řečiště je místo této lékové skupiny nezastupitelné. V kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), neboli při duální protidestičkové léčbě, snižuje klopidogrel úmrtnost a výskyt koronárních a mozkových příhod asi o 40 % proti placebu a o 20 % proti samotné kyselině acetylsalicylové.

Všechna protidestičková léčiva na bázi thienopyridinů, tedy i klopido­grel, jsou proléčivy a k vlastnímu farmakodynamickému účinku je nezbytná jejich bioaktivace na účinný metabolit. K biokonverzi klopidogrelu na aktivní metabolit je potřeba řady metabolických kroků, na kterých se účastní několik isoenzymů CYP (graf 1). Vzhledem k tomu, že 80–90 % proléčiva je primárně hydrolyzováno esterázami na inaktivní metabolity, je konverze na klíčový meziprodukt 2-oxo klopidogrel dosaženo jen u malé frakce, tj. 10–20 % proléčiva. Díky rychlé biodegradaci klopidogrelu esterázami v enterocytech či v játrech je výsledná nabídka aktivního metabolitu závislá na rychlosti konverze isoenzymem cytochromového systému – CYP2C19 – v prvních krocích biotransformace. Inhibice bioaktivace v dalších fázích řetězce, tj. isoenzymu 3A4, 1A4 a dalších, již není kritická, děj se pouze zpomalí, ale nedojde k inaktivaci vlastního meziproduktu. Některé IPP, konkrétně omeprazol a lanzoprazol jsou silnými, pantoprazol a esomeprazol pak slabšími inhibitory CYP2C19, rabeprazol, který není metabolizován touto oxidázou, CYP2C19 neinhibuje [6]. Výsledný pokles nabídky aktivního metabolitu klopidogrelu pod 15 % vede k nedostatečné inhibici ADP receptorů a k selhání protidestičkového efektu.

Vedle inhibice CYP2C19 se v praxi setkáváme s polymorfizmem tohoto iso­enzymu. Nositelé alel CYP2C19*2 či CYP2C19*3 nemají tuto oxidázu aktivní a u této části (asi 30 %) populace se setkáváme s oslabením až selháním účinku klopidogrelu. Klinickým korelátem je vzestup výskytu kardiovaskulárních příhod o 30 % [7]. Obdobně výskyt rezistence k účinku klopido­grelu ovlivňuje jeho dostupnost. Transportní protein – glykoprotein P (P-gp) – kontroluje resorpci xenobiotik na úrovni enterocytu. Asi čtvrtina populace s afunkční alelou a s výrazně lepší dostupností klopidogrelu má naopak mortalitně/morbiditní ukazatele lepší [8]. Rozdíly v odpovědi k působení klopidogrelu vyplývající z farmakogenetiky, tj. z genotypu pacienta, spolu s lékovými interakcemi výsledně ovlivňují terapeutickou odpověď.

Doklady o významu interakce na základě sledování trombocytárních funkcí

V posledních letech plejáda laboratorních studií dokumentovala, že inhibitory protonové pumpy, zejména omeprazol, mohou snižovat bioaktivaci thioenopyridinových blokátorů trombocytárních ADP receptorů [4]. Experimentální práce i analýza destičkových funkcí u nemocných dokumentovaly, že nejsilnějším inhibitorem byl omeprazol, naopak léčba pantoprazolem či esomeprazolem inhibovala konverzi významně méně, resp. při vyšetření agregometrií či stanovením hladiny VASP, proteinu zprostředkujícímu vlastní agregační efekt, nebyl inhibiční účinek těchto dvou léků ani v jedné z uvedených studií pozorován [1–3].

Je-li inhibována biokonverze klopidogrelu na aktivní metabolit, lze předpokládat, že zvýšení dávky povede k obnovení efektu, tedy k dostatečné blokádě aktivace trombocytů. Nejvýznamnější je práce sledující efekt dvou IPP na destičkové funkce, jedním se silným inhibičním potenciálem na CYP2C19 – s omeprazolem, druhým se slabým potenciálem – s pantoprazolem [9]. V této randomizované studii byl po měsíci léčby dvojitou dávkou klopidogrelu (150 mg denně) v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou stanoven index reaktivity trombocytů (zjištěním stupně fosforylace VASP) a agregometrie po stimulaci ADP. Počet pacientů označených na základě výsledků jako non-respondeři byl při kombinaci s omeprazolem téměř dvojnásobný (44 %) proti skupině léčené pantoprazolem (23 %). Kombinace dvojnásobné dávky klopidogrelu s pantoprazolem tedy vede k nižšímu výskytu laboratorně zjištěné rezistence trombocytů k efektu klopidogrelu nežli při podávání omeprazolu.

Inhibicí agregace trombocytů se zabývala i studie PRINCIPLE-TIMI 44 u nemocných léčených dvěma thienopyridinovými inhibitory ADP receptorů – klopidogrelem (v dvojnásobné dávce 600 mg nasycovací a 150 mg udržovací) či prasugrelem [10]. Prasugrel je též proléčivo a k jeho konverzi na aktivní metabolit je také potřeba isoenzym CYP2C19, naštěstí však jeho inhibice nevede k inaktivaci prekurzoru karboxylesterázami, jak je tomu u klopidogrelu. Vlastní ­bioaktivace se inhibicí pouze zpomalí. V souhlase s farmakokinetickými vlastnostmi obou léků vedlo podávání prasugrelu s IPP pouze k opožděnému nástupu inhibice trombocytů, po dvou hodinách však již nebyl rozdíl patrný. Naopak kombinace IPP s klopidogrelem významně snižovala antiagregační účinek klopidogrelu po dobu sledování. Po šesti hodinách všichni léčení prasugrelem (jak v kombinaci s IPP, tak bez IPP) odpovídali na léčbu – tj. pozorováno 100 %  responderů; při léčbě klopidogrelem však v tomto období neodpovídalo na léčbu plných 50 % – tj. polovina léčených byli non-respondeři (při podávání IPP), resp. 18,2 % ve skupině neléčených současně IPP. Nedostatečná inhibice destičkových funkcí přetrvávala u plné poloviny léčených klopidogrelem a IPP po celou dobu 15 dnů studie (graf 2).

Po shrnutí pak studie destičkových funkcí dávají koncisní výsledky svědčící pro významnou inhibici antiagregačního efektu klopidogrelu inhibitory protonové pumpy. Dále se práce shodují na výraznějším účinku omeprazolu a menším efektu pantoprazolu či esomeprazolu na laboratorní ukazatele protidestičkového působení. Zvýšení dávky klopidogrelu snižuje výskyt rezistence.

Výsledky analýz sledujících klinický význam interakce klopidogrelu s IPP

Během posledních dvou let se objevilo několik studií sledujících klinický dopad interakce. Převažují retrospektivní práce sledující výskyt kardiovaskulárních příhod v různých registrech, ojedinělé jsou post hoc analýzy randomizovaných klinických hodnocení (tab. 1).

Podívejme se nejprve na výsledky největších studií, vesměs observačních. Jedna z prvních byla rozsáhlá retrospektivní analýza registru National Medco Integrated Database [11]. U více než 14 tisíc probandů po implantaci koronárního stentu byla sledována incidence významných kardiovaskulárních příhod. Komedikace IPP s klopidogrelem byla spojena s nárůstem příhod o 79 % (RR 1,79, CI 1,62–1,97) v prvním roce léčby.

Obdobná retrospektivní analýza u více než 8 tisíc nemocných s akutními koronárními syndromy dokumentuje o 86 % vyšší riziko recidivy hospitalizace pro akutní koronární příhodu (RR 1,86, CI 1,57–2,20; p < 0,001) [12]. Stejně referuje EJ Stanek na kongresu SCAI o retrospektivní studii u více než 17 tisíc nemocných po koronární angioplastice. I zde kombinace IPP s klopidogrelem vedla k vzestupu rizika závažné kardiovaskulární příhody o polovinu (RR 1,51, CI 1,39–1,64; p < 0,0001). Metaanalýza observačních studií dokumentuje nárůst výskytu akutních koronárních příhod o více než polovinu (RR 1,54, CI 1,23–1,92) [13]. Obdobně vzrostl výskyt všech závažných kardiovaskulárních příhod o 44 %, celková mortalita v této metaanalýze významně ovlivněna nebyla.

S nálezem observačních studií kontrastují výsledky studií založených na post-hoc, tedy předem nepředpokládané analýze randomizovaných studií. Tak například retrospektivní analýza studie TRITON předložila zcela jiná data: v době randomizace studie bylo více než 2 tisíce nemocných léčeno v klopidogrelové větvi současně IPP [14]. Kaplan-Mayerova analýza ukazuje, že komedikace klopidogrelu překvapivě neměla dopad na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (RR 0,94, CI 0,8–1,11). Souhrnná analýza řady post-hoc analýz randomizovaných studií ukazuje vzestup výskytu závažných příhod pouze o 7 % (RR 1,07, CI 0,90–1,28, p–0,10) či koronárních příhod o 15 % (RR 1,15, CI 0,89–1,48) [15]. Přehled výsledků základních observačních i randomizovaných studií ukazuje graf 3. Výsledná metaanalýza vzestupu kardiovaskulárních příhod o 43 % při komedikaci klopidogrelu s IPP vychází z dat získaných u 93 tisíc nemocných.

Jak vysvětlit toto schizma? Řada autorů poukazovala na rozdílnou rizikovost nemocných v observačních a randomizovaných studiích. V randomizovaných byli nemocní s podstatně nižším rizikem a lepší prognózou. Hulot et al rozebírali výsledky z různých hledisek [15]. V této souhrnné analýze 13 observačních a randomizovaných (avšak post hoc analyzovaných) studií našli zvýšení výskytu závažných kardio­vaskulárních příhod o 41 % (RR 1,41, CI 1,34–1,48, p < 0,001) a vzestup celkové mortality významně o pětinu. Nejpřínosnější jsou výsledky analýzy podskupin jednotlivých studií podle rizikovosti zařazených nemocných. Ve studiích s nízkým rizikem (nejen studiích randomizovaných) se nepodařilo prokázat zvýšené riziko kombinace klopidogrelu s IPP (HR 1,01, CI ­0,88–­1,16), naopak ve studiích s vysokým rizikem příhod zvýšila kombinace klopidogrelu s IPP výskyt závažných příhod o polovinu (RR 1,49, CI 1,41–1,57, p < 0,001). Za hranici mezi vyšším a nižším rizikem byl vzat medián, tedy studie s převahou nemocných s rizikem příhody nad 10 % ročně byly zařazeny do jedné skupiny a naopak. Analýza podle jiných parametrů, například podle kvality studií, neukázala závislost (tab. 2).

Zcela jistě by bylo zajímavé se podívat na výsledky z pohledu užitého IPP. Bohužel až na výjimky nejsou dostupné podskupinové analýzy z pohledu jednotlivých IPP. Tam, kde data máme k dispozici, jsou bohužel čísla velmi malá a nelze činit realistické závěry.

Shrneme-li předloženou problematiku, pak současné podání IPP, zejména však omeprazolu či lanzoprazolu s klopidogrelem vede k méně intenzivní inhibici destičkových funkcí a k částečné či úplné rezistenci k účinku klopidogrelu. U nemocných s vyšším rizikem závažné kardiovaskulární příhody než 10 %, jak je tomu například v prvním roce po akutní koronární příhodě (po epizodě nestabilní anginy pectoris či po infarktu myokardu), je nutné předpokládat nepříznivý dopad této komedikace na prognózu nemocného.

Jak se vyvarovat nepříznivého dopadu kombinace IPP s klopidogrelem na prognózu nemocného?

První možností je přísné zvážení indikace IPP i indikace duální protidestičkové léčby. Duální protidestičková léčba může být v řadě případů nahrazena buď kombinací acetylsalicylové kyseliny samotné či její kombinací s warfarinem. O užití této možnosti rozhodne spíše kardiolog. Je-li duální protidestičková léčba skutečně jednoznačně indikována (např. v prvních měsících po infarktu myokardu typu non-STEMI nebo po implantaci koronárního stentu), pak je možno užít místo klopidogrelu prasugrel, který není citlivý k inhibici aktivního metabolitu. Další možností je zvýšení dávky klopido­grelu na dvojnásobek. I tento přístup sníží riziko vzniku rezistence k léčbě při současné komedikaci s IPP.

Klinik též může zvážit alternativní postupy prevence krvácení do zažívacího traktu v průběhu duální protidestičkové léčby. Někdy může být schůdné užití inhibitorů H2 receptorů, jindy eradikace Helicobacter pylori. Je-li však skutečně nutné užít IPP, pak pravděpodobně nižší riziko vzniku rezistence k léčbě bude mít pantoprazol či esomeprazol, event., až bude dostupný, pak rabeprazol.

V některých pracích je obhajováno tzv. asymetrické podávání omeprazolu (či jiného IPP) s klopidogrelem – konkrétně podání inhibitoru protonové pumpy dvě či více hodin před podáním klopidogrelu s představou, že při plazmatickém poločasu IPP v řádu desítek minut až hodiny se interakce neuplatní. Bohužel, skutečnost je jiná. Inhibice isoenzymu CYP2C19 inhibitorem protonové pumpy je dlouhodobější a neodezní během několika hodin, při opakovaném užití IPP se dá předpokládat trvalý inhibiční účinek po dobu léčby. Před touto praxí varují též FDA či EMEA.

Předložená fakta svědčí pro skutečnost, že u nemocných s vyšším kardio­vaskulárním rizikem je selhání protidestičkového efektu klopidogrelu při současném podání inhibitorů protonové pumpy reálné. Zdá se, že i nadále budeme muset přísně zvažovat, zda se vydat do jícnu Charybdy a užít IPP spolu s klopidogrelem s cílem zabránit krvácení do trávicího traktu, ale riskovat koronární trombózu, či neodolat vábení Scylly a v rámci prevence aterotrombotické komplikace vystavit nemocného riziku krvácení do traktu.

prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.
Ústav farmakologie 3. LF UK
Ruská 87, 10 100 Praha 10
jbult@lf1.cuni.cz